固体制剂片剂生产中遇到的各类问题汇总

: A7 X6 b( B. F/ Y1-片剂的崩解及其影响因素


5 g4 t, q9 b1 u+ C% }; M9 t. K: L　内服片剂一般都要求在规定的介质及条件下崩解，即破碎成细小粒子，以便发挥疗效。各国药典都规定了崩解度的测定方法和标准，一般均将按规定方法，用规定仪器测得的崩解时间称为该片的崩解度。


1 @5 H9 I/ x5 P) K& }9 b1 Q0 ~　　（一）崩解度的测定方法
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: R: W9 g  A0 V- Y+ B- b' f5 _6 T3 D
% ]: S8 S1 U# o  y) }# [% b8 n　　各国的药典中都规定了崩解度的测定方法和仪器，一般均采用吊篮法，即将药片置于底部有适宜孔径的筛网的玻璃管中，将玻璃管（连同片剂）置于37℃的规定介质中并按规定的幅度和频率作上、下运动，测定片剂破碎且全部粒子都能通过筛网所需的时间，药典对可以选用的崩解介质等都作了规定。

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7 ]+ j, N& j" `6 Y- b　　（二）片剂崩解的机理
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. K! B9 I3 U' z7 H0 ^# [4 e　　片剂崩解的机理因制片所用的原料和辅料的理化性质不同而不同。整理用水溶性药物及辅料（例如氯化钠、乳糖等）制成的片剂主要是溶解过程；有的片剂含有可溶性成分，透入水后，可溶性成分溶解，形成很多溶蚀孔以及破坏了的固体桥等而使片剂崩解，有的片剂遇水可产生气体（例如二氧化碳）等等，其机理易于理解。多数片剂均需加入崩解剂促使崩解，其机理是很多学者关注的研究问题，有人作了综述和讨论，主要学说有以下几种。
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　　（1）崩解剂吸水膨胀而使片剂崩解崩解剂应有较强吸水性，吸水后体积膨胀而使片剂的结合力瓦解。目前生产中广泛应用的优质崩解剂如CMS-Na、L-HPC、CMC-Ca、交联CMC-Na、交联PyP的都有较强的吸水膨胀性，此一学说被很多人认同，迄今人们仍用吸水膨胀性来衡量辅料的崩解性能。但也有研究证明，淀粉吸水后体积增大不多，不足以使片剂崩解。


　　（2）崩解剂增强片剂的吸水性认为崩解剂的作用是增加片剂的吸水性，例如甲苯磺丁脲的塑性强，如不加入淀粉等，压出的药片的孔隙很小，而且有的空隙呈封闭状态，所以水的透入速度慢，片剂崩解也慢；当混入淀粉后，片剂的孔隙率增大，淀粉在孔隙中成链状排列，形成了亲水性通道，水易透入，所以崩解快，但水透入后为何使片崩解；为什么有的片剂能快速透入水，但崩解慢，这一学说也不能完全说清。
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　　（3）其它曾有人研究物料被水润湿而产生润湿热，使片剂空隙中的空气膨胀而使片剂崩解；微晶体纤维素等压片时，氢键结合起重要作用，遇极性溶剂，氢键断开等。
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+ S& G# X+ {, `8 f+ I1 o: u　　上述学说只说明片剂崩解是由多种因素造成的.


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2-片剂的硬度及其影响因素

4 e( `) u- X: a/ U0 ]/ I2 t; ~片剂应有足够的硬度，以免在包装、运输等过程中破碎或被磨损，以保证剂量准确，片剂的硬度有数种测定和表示方法。
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7 P9 L( r# O: H$ x　　片剂硬度的测定方法有以下两种。

　　（1）硬度（hardness） 按相关学科的定义，硬度是指表面硬度，一般用“压痕”（indentation）法测定，即用一坚硬的圆锥体，用一定的力在材料的表面“压痕”，由压痕的大小及深浅评定材料的表面硬度。本法也可用来测定片剂表面的硬度，反映片剂抗磨损的能力，并可测定压力分布情况等。还有人用钻孔法测定片剂内部的硬度。
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　　（2）破碎强度（crashing strength） 是指将药片立于两个压板之间，沿片剂直径方向加压，测定使其破碎所需之压力即为其破碎强度。但习惯上多将径向加压使碎所需之力称为硬度。

1 l1 T! k& m: t5 D: q　　常用的测试仪器有国产四用仪，其它如孟山都（Monsanto）型及Strong-Cobb型等强度计。孟山都型是通过一个螺旋对一弹簧加压，由弹簧推动压板并对片剂径向加压，由弹簧的长度变化而反映力的大小。Strong-cobb型是用油压机加压，用压力表显示压力，抗张强度用Strong-cobb单位表示。在生产中经常将药片平置于两指之间，用拇指加压使折断以估计片剂的强度。

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# G$ {% ], s0 p& Q8 R3-包衣过程中易出现的问题及其原因
（1）糖衣片的吸潮 包糖衣片有时防潮性不好。尤其是中药浸膏片包糖衣后，在空气相对湿度高时易吸潮、发霉等。实际上糖衣片的糖衣层和粉衣层的防潮性并不好，对片心起防潮作用的关键衣层是隔离层。过去曾用明胶和阿拉伯胶等包隔离层，其防潮性较差；一般认为玉米朊等水不溶材料包隔离层的效果较好，但用量等应适宜，否则影响崩解。
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　　糖衣层的隔绝作用，可由实验测定，最简单的方法是将糖衣片置于一定温度和相对湿度的环境中一定时间，测定片剂增重值而求得吸湿量等.
    现今已研究和开发了一些新辅料，如Ⅳ号丙烯酸树脂，用以在色糖衣外包一层透明衣层，否则只考虑隔离层，片剂的糖衣层如吸潮，也易发霉变质.
8 \* m; P. ?4 X$ E  r. N2）糖衣层龟裂 当包衣处方不当时，糖衣片常因气温变化等而出现糖衣层龟裂现象。其原因可能是衣层太脆而缺乏韧性，必要时应调节配方，例如加入塑性较强的材料或加入适宜增塑剂；糖衣层龟裂多发生在北方严寒地区，可能因片心和衣层的膨胀系数有较大差异，低温时衣层收缩程度大，衣层脆性强而致。

　　（3）着色 包衣片出现色斑，色斑是指片剂表面的色泽不均匀，色素在片面分布不均匀。主要由于可溶性色素的迁移而造成，选用不溶性色素即可防止；有时因配方不当，不溶性色素在包衣液中分散不均匀或有聚结现象等；少数情况下，由于片剂的某一组分影响色素的稳定性，使变色等。
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　　（4）起泡 薄膜衣下有气泡，表明衣层与片心表面粘附力不足，调整片心或包衣液的配方，或调整干燥速度可以防止此现象的发生.
（5）包衣片的表面粗糙 多由于喷浆不当，包衣溶液在片剂表面分布不均匀等造成，改正喷浆方式并降低干燥速度，并防止液滴尚未喷到片剂表面或刚到片剂表面尚未铺展开即已干燥等现象。
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　　（6）衣层剥落 衣层以片状或块状剥落，此现象与片心和包衣材料的理化性质有关，两者粘着力弱；也可能因包衣全过程是由多次喷浆并多次干燥完成的，而层与层间结合力受某些因素的影响而降低，如每次喷浆后浆中的溶剂能部分地溶解已包衣层中的成膜材料，则有利于层与层间的结合.

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4--压片中经常出现的问题及其原因——粘冲
/ e% ?8 y: `) \6 \$ ^9 R( c　　药片表面的物料会粘结在冲头表面，以致片剂的表面有缺损，不能继续压片。产生粘冲的原因：①冲头表面光洁度不够，表面已磨损或冲头表面刻有图案或其它标志易粘冲；②原、辅料的熔点低，易因压缩时产生热发生熔融并粘冲；③颗粒中含水多也易粘冲。应采取针对性措施，例如冲头应抛光，以保持高光洁度；调节处方，必要时可适当增多辅料量；颗粒中的含水量应控制，应研究并确定每一处方的最佳含水量范围，并在生产中控制；使用优质的防止粘冲的辅料，以前学到的若干润滑剂和助流剂都有较好防止粘冲的作用，其中微粉硅胶等的作用更好。
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& z' R! x3 L$ B4 {. V& X/ S4 |5-压片中经常出现的问题及其原因——松片
　　松片是指虽用较大压力，但片剂硬度小，松散易碎；有的药片初压成时有一定硬度，但放置不久即变松散。松片的原因：
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　　（1）原、辅料的压缩成型性不好 如前所述，如原、辅料有较强的弹性，例如中草药的粉末中有纤维素以及酵母粉等，在大压力下虽可成型，但一经放置即易因膨胀而松片。遇此情况，应在处方中增多具有较强塑性的辅料，例如可压性淀粉、微晶纤维素、乳糖等；也可选用更优良的粘合剂如HPMC等。原料的弹性也与晶态有关，必要时粉碎，例如针状或片状结晶不易压片。
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　　（2）含水量的影响 压片的颗粒中一般应有适宜的含水量，过分干燥的颗粒往往不易压制成合格的片剂，原、辅料在完全干燥状态时，其弹性较大，含适量水，可增强其塑性；颗粒有适量的水，压缩时有降低粒间摩擦力的作用，可以改善力的传递和分布，例如当用氯化钠压片时，其含水量大，推片力小；反之则大。另外，含水有利于形成固体桥，有利于增大片剂硬度。

　　（3）润滑剂的影响 硬脂酸镁为国内最常用的润滑剂，但本品对一些片剂的硬度有不良影响，例如磺胺噻唑片中加入硬脂酸镁等润滑剂，对其硬度的不良影响极为显著。
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0 T; a4 Q; _6 \  l　　（4）压缩条件 压力大小与片剂的硬度密切相关，压缩时间也有重要意义。塑性变形的发展需要一定的时间，如压缩速度太快，塑性很强的材料的弹性变形的趋势也将增大，使易于松片。压片机中加有预压装置对压片有利，有人设计了两次压缩的压片机，再如增大旋转压片机冲头顶部的面积等以增加压缩时间。

" S9 b7 o4 }. q. N' L9 x　　（5）其它 如原、辅的粒度；其它辅料的选用；原、辅料的熔点也有影响。

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