重视新药研发过程中立题依据、试验目的与临床试验设计的联系

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审评一部   程龙   刘炳林  李攻戍

/ i9 v8 a% e- J3 I( i- E2 e    新药研发过程中，立题依据、试验目的和试验设计三者关系密切，相互支持，贯穿了新药研发的整个过程。
    这是因为，新药研发的立项都不是空穴来风的，都有一定的立题依据。有了充分的立题依据才能确定研究的方向，确定试验目的。有了明确的试验目的，才能针对不同的目的设计不同的试验方案，最终才能评价出具有特色的新药。这是这三者的逻辑关系。
1 F$ s1 @/ }3 R' |/ e    本文围绕着立题依据、试验目的和试验设计这三个关键要素，结合目前中药、天然药物新药研发过程中存在的问题，谈一谈三者之间的重要关联。
一、目前存在问题
    根据《药品注册管理办法》附件一的要求，申报资料三号为立题目的与依据。法规已经要求对立题目的进行详细的说明。撰写立题目的与依据不仅仅是申报资料的完整，完成资料的撰写要求。它承担着确定立题依据，从而确定试验目的，最终决定着临床试验设计的重任。
    目前存在的问题是立题依据、试验目的和试验设计严重脱节。大部分的新药申请仅仅提供一些相关资料的文献堆积，立题依据缺乏有机的分析、整理，难以支持所确定临床试验目的。而试验目的和临床试验方案没有结合立题依据进行相应的调整，试验目的几乎全部为宽泛的观察XXX的安全性和有效性，试验方案千篇一律，没有根据处方特点进行有针对性的设计。
2 c) y# x9 b: M6 V) L+ A$ R0 O& ]二、了解三要素之间的关联
5 g  K4 T9 u- M$ A/ Z% f( y1 n1、立题依据与试验目的之间的关联：
    从逻辑上来说，立题依据决定试验目的。试验目的是根据立题依据来确定的。
    对于中药、天然药的新药来说，立题多依据临床经验、科研筛选、药效学支持以及文献研究和报道等。有效成分、有效部位、中药复方制剂，由于其临床前的研究基础、立题依据不同，临床试验目的可能不同。如对于缺乏中医理论的天然药物或有效成份来说，若研究药物对中医证候的改善作用，则需要设计证候探索试验；对于缺乏人用史，没有临床用药量经验支持的药物，需要设计剂量探索试验。
    中药复方制剂大部分来源于临床经验，按照传统中医学理论组方，天然药物、有效部位和有效成份多来源于药效学试验的筛选。
若根据中医理论进行的研发，有一定的临床经验，同时工艺与临床应用的工艺变化不明显，那么临床经验对处方的评估可以作为一种重要的参考。若立题依据中处方剂量的临床资料充分，那么并非必须进行剂量探索试验。若原处方用于久治不愈疾病症状的改善，那么试验目的定为验证药品对拟选适应症的症状改善作用也是可行的。
4 @& I% {0 K& u' g) O    如果立题依据为药效学试验资料，那么药效学对拟选适应症的有效性、安全性的支持需要放在相当重要的地位。确定试验目的时，需要根据药效学的试验数据来确定。如立题依据中缺乏人体临床用药的剂量依据，那么临床试验设计时就要考虑到剂量的探索。同样，拟选适应症相关病理阶段，也要有试验依据的支撑。
& s- L- E+ {( p0 e6 m' s2、试验目的与试验设计之间的关联。
0 A' p1 ~! b5 D    临床试验设计之前，必须确定试验目的。只有确定了试验目的，才能进行合理的试验设计。如用于治疗疾病还是辅助治疗，用于疾病急性期症状的缓解还是缓解期整体状况的恢复，以及反复发作疾病的复发率的减少，严重不良事件发生率的减少，试验目的的不同，就决定了需要设计不同的试验方案。
! [% K3 v& ^* ^" a0 o" I    目前存在的情况是，试验目的不清楚。未按照处方特点和立题依据明确试验目的，然后进行试验设计。试验目的包括许多方面，下面结合一个具体的适应症来说明：
    冠心病心绞痛治疗的主要目标为：其一，预防心肌梗死和死亡，延长寿命；其二，缓解心绞痛症状和发作频率，改善生活质量。预防死亡是冠心病心绞痛治疗的最终目标。对于中药、天然药物来说，结合立题依据，药物处方特点以及疾病的类型，病情等不同，一般有以下的情况：
  z9 l( B7 m1 G% A0 t4 _% w    (1) 对于某些可能具有速效特点的药物，可将试验目的定为缓解心绞痛急性发作，缩短心绞痛的缓解时间；
- N4 P* B. P, E" m    (2) 对于某些可能标本兼治的药物，可将试验目的定为减少心绞痛的发作频率，缓解心绞痛症状和改善中医证候和/或改善生活质量；
    (3) 对于某些需要合并用药治疗的重症患者，可考虑验证中药在基础治疗下加载治疗的辅助治疗。
3 s( W' k$ Q: q4 k) w  k# C! G' w    (4) 针对冠心病心绞痛的终点指标，减少心肌梗死、死亡发病率，减少心脏病住院率。
    以上的分类可能并非全面和正确，但基本说明了不同的试验目的。不同的试验目的，试验设计完全不同。包括纳入人群、排除人群，用药方案，对照药或安慰剂的选择、疗程、剂量、观察时点，疗效评价标准等关键方面均不相同。
    如定位于缓解急性症状，那么试验设计中纳入病例为急性发作患者，观察时点就要相对密集，疗程相对较短，疗效评价指标主要为急性症状的缓解时间和程度；若涉及到急危重症，试验需在特殊的病房中进行。同时要考虑到药物无效的安全性问题。
5 k& K$ |, m% y    若定位于疾病恢复期的整体状况改善，那么试验设计中纳入病例为疾病恢复期患者，观察时点就要相对不密集，疗程相对长些，疗效评价指标可能为减轻反复发作疾病的发作频率等。
    若定位于终点指标，试验设计应以终点指标为主要疗效评价标准，试验过程很长。
3、立题依据与试验设计之间的关联：
3 g5 `  @+ U, ~. z( k    立题依据决定试验设计的方向，试验设计是需要立题依据作为支持。立题依据的充足与否，决定着进一步研究的方向。如有些中药有效成分或有效部位制剂，由于缺乏更多的中医药理论和临床应用经验的支持，临床方面的有效性和安全性缺乏有力的依据，就有必要结合临床前研究结果加大临床探索性研究的力度，包括量效关系研究，药物作用特点的探索，中医证候的探索研究等等。而有中医理论和临床经验指导的处方，因为对药物的临床定位有了基本的了解，可以基本明确药物定位于改善症状或者治疗疾病等，相关的临床设计就有区别，如对照药、疗程、疗效评价标准等等。
三、结语
   新药研发立项、论证、研究和总结的过程中，要时刻围绕立题依据和试验目的进行相应的研究措施，符合药品研发的基本规律。否则出现南辕北辙的现象，得出的结论可信度差，白白浪费了资源。
    总之，中药、天然药物新药的研发应根据药品的立题依据、组方特点，临床前研究结果以及法规与技术要求，确定临床试验目的，根据试验目的进行临床试验设计，体现中药、天然药物的临床特点，体现药品研发的基本规律。

说到点子上了，多谢楼主

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