2015年7月9日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【今日头条】

发改委监控三类药价，成本价调查将启动

近日，据消息人士透露，国家发展改革委正在和有关部门、行业协会研究制定药品价格重点监测方案，将对下列药品进行重点监测：

1、专利药品、独家生产药品；

2、市场销量大、临床使用频次高的药品；

3、市场供应紧张以及社会关注的其他药品。

【行业动态】

1、跨国药企高管“乾坤大挪移”

2、心脏病重大里程碑！诺华心衰药Entresto（LCZ696）获FDA批准！

3、丙肝福音！吉利德全口服丙肝鸡尾酒Harvoni进入亚洲市场

4、发改委监控三类药价，成本价调查将启动

5、飞检！今年63家医药企业GMP证书被收回

6、阿里健康反向收购天猫医药馆

7、贝伐珠单抗获中国食药监局批准用于联合化疗非小细胞肺癌

8、合规风云再起，某著名外企山东团队声称“被欺压，无人权”

9、止痛药研发需考虑性别因素

过去15年里，神经科学家构建起了与慢性疼痛症状有关的详细生物回路。但对于该机理的研究却忽略了某些重要的实验对象：雌性。

最近的一个研究强调了在生物医学研究中忽略性别差异的风险。研究者称，雌性小鼠没有像雄性同类一样建立某种疼痛类型。作者称这一显著的性别差异说明，仅用雄性动物做实验的话，可能无法获得完整的生物学信息。如果人类两性间也存在相似的差异，这将对疼痛治疗的发展产生巨大影响。

美国国立卫生研究院女性健康办公室副主任Janine A.Clayton称：“越来越多的案例表明，性别对生物学机制的影响无处不在，下至细胞，上至生物个体，这项研究仅仅是其中之一。这表明同时研究两性是非常重要的。”

Clayton的办公室以及NIH的其他人员正制订新的政策，鼓励科学家在生物医学研究中考虑性别差异。上个月，NIH宣布计划增加拨款申请指南内容，让科学家将性别作为申请项目中的一个变量。这也意味着仅关注一种性别的研究计划将需要“强有力的理由”。

在小鼠疼痛实验中，蒙特利尔麦吉尔大学（McGillUniversity）的JeffreyS. Mogil和多伦多大学的MichaelW. Salter及合作者着眼于小胶质细胞，它存在于脊髓中，相关通路也研究的比较清楚。炎症或神经损伤促使小胶质细胞向周围的感觉神经元传递信号，使这些细胞从抑制疼痛转为放大疼痛。

构建起这一机制的大部分研究使用的都是雄性小鼠。研究者常常担心雌性小鼠在发情期的激素变化会增加额外的变量，使动物实验更为复杂。为了消除这些变量，科学家要调整动物的生理周期，这一过程费时费力。因而大部分团队都避免在实验中使用雌性动物被试。

然而，Mogil、Salter和其他团队成员在之前的一项研究中发现小胶质细胞上的某一受体会触发雄性小鼠的痛觉敏化，但雌性小鼠不会如此。所以他们想知道两性差异是否不仅仅只是一个蛋白而已。

为了找到答案，研究者用基因工程方法和小分子，抑制患有神经损伤的雄性和雌性小鼠体内小胶质细胞-神经元通路的每一个环节。结果显示，雄鼠痛觉敏化减轻，雌鼠则未受影响。这意味着雌鼠并没有这个回路。当研究者减少雌性小鼠脊髓中的小胶质细胞时，它们依然会有痛觉敏化。

通过进一步实验，该团队初步认定让雌性小鼠对疼痛更加敏感的是免疫细胞T细胞（Nat.Neurosci. 2015,DOI:10.1038/nn.4053）。Mogil称：“两性间的差异不仅仅是一个基因或一种神经递质，而是完全不同的细胞在运行截然不同的机制。”

Salter也为有时两性用不同的细胞运行相同机制感到惊讶。“每次我在会议上谈到这个问题，听众都会表示不信，”他说。“我会告诉他们，‘刚开始我也不信。’”

Mogil和Salter认为人类也可能有相似的性别差异。如果真是这样，药物研发者在研究新的止痛药时就需要将性别考虑在内。

并未参与这项研究的哈佛医学院（HarvardMedical School）神经生物学家Alban Latremoliere对此表示赞同：“这项工作提醒我们要在临床前研究中关注性别差异——其实早该如此了。”

10、新药审评步入全球合作时代

新技术的快速发展和应用，以及药物研发和供应链的全球化，无疑给药品监管和协调带来新的挑战。在国际多中心临床试验的基础上，不同国家或地区的药品监管当局之间多种形式的交流与合作已逐步成为全球药品监管的新常态。

　　目前，在国家监管机构双边合作方面，CFDA已与世界50多个国家的食品药品监管机构签署合作文件，建立了合作机制，如与美国、韩国等进行监管信息交换、专业人员交流等形式。

　　“CFDA正在积极推动药品监管体制改革，因此非常愿意与来自全球的同仁们加强沟通和交流，深化分享与合作，共同维护公众用药权益。”在第七届药物信息协会DIA中国年会上，CFDA国际合作司司长袁林如是表示。

　　

　　WHO统筹下的合作

　　

　　2014年7月，中国疫苗国家监管体系通过世界卫生组织（WHO）再评估，这离不开WHO和美国比尔・盖茨基金会的鼎立支持与协助。而中国疫苗监管体系乃至整个药品监督管理体系的完善，也在一定程度上表明，中国具备为其他国家提供安全可靠的医药产品的能力。因此，通过合作走向世界是个必然趋势。那么，这样的合作有哪些可行的形式呢？

　　WHO驻华代表Bernhard Schwartlander博士表示：“我们必须面向合作方建立一个公开的平台，并且实现各个合作方之间的高度信任，这样信息的分享才能更加有效。”在未来全球药物研发的合作中，WHO将更多地扮演一个统筹多方合作者的角色，其将发现一些国家新药审批流程存在的问题，并引导一些类似基金会这样的社会组织加入支持审评工作。

　　Berhard认为，只有了解到问题所在，才能采取相应行动。以丙肝药为例，一些在欧美国家被证明临床疗效不凡的新药，与目前中国国内普遍使用的干扰素不同，它们的副作用更小。但中国目前新药审评体系尚未引入预先审查机制，进口药品首先要申请国内临床试验，药监部门再派专家进行评审，通过之后还需要按照流程进行批准、上市、定价、纳入医保，顺利走完一个流程至少需要三四年时间。

　　“WHO愿意与各国监管机构合作伙伴协作探索一个能使新药更快进入更多国家市场的资格审查平台。”Berhard补充道。

　　而目前一些关注新药研发进展和药物可及性问题的公益组织，在推动创新药监管国际化进程的过程中主要提供的是资金等社会资源，帮助一些低收入国家提高创新药物监管水平以及药品的可及性，尤其针对一些被忽视的疾病。尽管拥有雄厚的资金实力，但他们依然需要通过与监管机构合作，才能有力推动新药研发事业。

　　“低收入国家在新药注册方面一直都面临很大的挑战。我们通过与一些低收入国家的药品监管机构合作，帮助他们了解国际前沿新药研发技术进展，实现交付系统的推广与改善等，让新药更快到达患者手中。”比尔及梅琳达・盖茨基金会副主任、前美国FDA副局长Murray M. Lumpkin博士解释。其目前负责“强化全球药监系统”项目。

　　区域联盟应运而生

　　

　　理想是美好的，现实总是存在差距。在创新药国际化监管过程中，最大的障碍是不同地区之间参与临床的病患情况差异。尤其是一些罕见疾病，不同国家和区域之间发病率、发病程度、患者表征等都可能有较大差异。在此情况下，若不与当地监管部门在新药的注册审批中建立合作，就难以权衡安全风险和有效性差异。

　　“以科学为导向的区域监管机构合作可以缓解这一问题。比如在亚洲，中国和日本这两个国家地理、气候、水质等环境因素较为相近，疾病发病率和表征可能较相似，合作就可以更好地控制疾病风险。”Berhard表示。

　　“大约在十年前，日本药物批准时长与美国相比有3年半的差距。如今已经缩短至10个月，已经和欧洲药品管理局（EMA）和FDA的时限差不多，这对未来发展创新药品监管国际合作打下了良好的基础。”日本药品与医疗器械管理局（PMDA）医学信息学和流行病学部部长宇山佳明博士表示，“如何与CFDA建立合作，在亚洲地区提高整个评审的质量，是我们正在考虑的问题，相信这样的合作可以解决部分新药开发周期与审批时限比较长的现象。”

　　的确，目前对于一些国家监管机构来说，新药审批时间较长的原因主要在于审评专家资源的不足，而区域监管机构在药审环节的资源共享将有力推动审批进程。

　　

　　透明监管大势所趋

　　

　　此外，不同合作方之间的信任建立，也是值得关注的重要挑战。“在25年前第一次ICH会议上，由于大家互相不了解，信任问题反复被热议；25年后，我们依然在谈信任的建立，这是因为新药研发水平在快速增长，而我们之间的沟通还没有达到一个相应的理想的状态。我们各自对新药的长期愿景是什么，彼此并不十分了解。”Murray坦言。

　　想要达到更好的沟通交流效果，建立更高程度的信任，各个合作方应不忌讳探讨自己的弱势所在。“这并不是不自信，反而是体现自信的重要环节，敢于在交流中以科学为导向，大方说出自己的不足之处，一来可以与其他合作方讨论改进方向，二来可增进彼此之间的信任，让项目运作更加顺利。”Bernhard解释道。

　　随着FDA、EMA等药品监管机构纷纷出台提高监管信息透明度的政策，在创新药监管国际合作中，监管透明度被关注的热度也越来越高。“如今，整个社会都希望能了解到包括临床数据在内的更多创新药品审评信息，这些监管信息的透明度确实在不断提高。25年前监管机构甚至不被允许公开临床试验有关的任何信息；现在大家都知道新药临床在做什么，资金补充从何而来。这些数据也能促进新药研发企业更快进行分析和决策。”Murray认为，“在互联网时代，一个地方的透明度得到了提升，全球其他区域也会受到相应的积极影响。而这对于合作机构之间的相互信任也有增进作用。”

　　目前，接受程度较高的一种合作方式是：在WHO的统筹下，通过各监管合作方的协调，针对应当公开的项目、口径、渠道等建立起一个国际通用的标准，并遵照执行。在此过程中，WHO应积极地倾听来自各方的声音，并督促各方严格实施。

11、 干眼症新药开发只差临门一脚

近几年来的生物药发展，似乎为干眼病新药开发提供了沃土，但临床试验需要的同时改善症状和体征的终点，已被证明是块难啃的骨头。

近日，ElevenBiotherapeutics公司的EBI-005在关键研究中遭遇失败。这是该领域遇到的一系列挫折之一，此前Mimetogen,Can-Fite和Rigel公司也遭遇了失败。

                              

　　

　　仅存的希望

　　

　　Shire公司的lifitegrast现在成为晚期项目中硕果仅存的希望之一，不过其Ⅲ期研究数据也并不明朗。尽管lifitegrast在主要症状终点具有统计学显著意义，但在一项重要试验中未能改善干眼症体征，以前的研究结果却与此相反。

　　类似的矛盾研究结果在制药行业的新药研发中是常见现象，但Shire至少上个月取得了一场胜利，FDA接受lifitegrast的新药上市申请，将在今年10月23日做出最终决定。

　　evaluatePharma预测，lifitegrast销售额在2020年将达到5.66亿美元。而一些分析师认为，该LFA-1拮抗剂是Shire公司的投资组合中最被低估的项目之一。另外，干眼症新药开发屡屡受挫更能显示lifitegrast的价值。

　　

　　屡战屡败

　　

　　EBI-005，属于IL-1信号转导抑制剂，两项并列主要终点都遭遇了失败：角膜荧光素染色分值（体征）及患者报告疼痛和不适（症状）。因此，Eleven已抛弃了EBI-005用于此适应证。

　　此前，Can-Fite生物医药公司的A3腺苷受体激动剂CF101在Ⅲ期阶段失败，而Rigel的JAK-3抑制剂R348在Ⅱ期阶段失败。这两个项目的主要和次要终点都没有达到预期。

　　去年9月，Mimetogen制药公司公布酪氨酸激酶受体拮抗剂MIM-D3对403例患者Ⅲ期研究的积极数据。然而，Mimetogen只提供了次要结局指标的阳性结果，这意味着两项并列主要终点――4周时的症状和体征改善未达预期。

　　令人欣慰的是，Kala制药公司纳米颗粒氯替泼诺KPI-121的Ⅱ期临床试验中达到了体征终点，但未达到改善症状预期。

　　干眼病市场目前由阿特维斯环孢素滴眼液Restasis（CyclosporineEye Drops，环孢素滴眼液）主宰，其为具有药理学作用而不是泪液替代的少数几只药物之一；去年该药已成为“重磅炸弹”，销售额11亿美元。

　　EyeGate的EGP-437使用了巩膜离子导入输送系统，应用低电压电流使指定的药物量进入眼睛巩膜。该药的Ⅲ期研究于2011年完成，然而EyeGate似乎把重点放在了包括前葡萄膜炎在内的其他适应证上。

　　Eleven也已放弃干眼症，转身开发EBI-005用于治疗过敏性结膜炎。12、全球最畅销药物修乐美生物仿制药III期临床成功，三大抗TNF产品全到齐

13、阿斯利康便秘新药Linzess中国III期临床成功 将于2016年申请上市

【上市公司】

1、昆药集团（600422.SH）今日公告，拟出资2.94亿元收购昆明贝克诺顿49%股权。收购完成后，昆药集团拥有昆明贝克诺顿99%股权。

2、白云山（00874.HK）7日公布，其与控股股东广药集团订立股权转让协议，将以1.6亿元收购广州医药研究总院全数股权，除收购价外，白云山须向广药集团支付7000万元，用以偿还目标公司欠广药集团的股东贷款。

3、双鹭药业（002038.SZ）7日晚间发布公告，拟出资1800万元参与上海信忠医药科技有限公司增资扩股。

4、康泽药业（831397）公告，其全资子公司广东康泽药业连锁有限公司拟以现金方式收购吴小平、左利清持有的重庆瑞美臣药房连锁有限公司99%股权，交易价格为1237.5万元。

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