2015年12月2日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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【今日头条】

食品药品监管总局办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知

食药监办药化管函〔2015〕737号

2015年11月27日

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局:　　根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）的要求，为更好地做好化学仿制药的受理和审评工作，提高申报质量和审评效率，总局药品审评中心对属《药品注册管理办法》化学药品注册分类6情形的注册申请通用技术文件（CTD）格式申报资料撰写要求进行了修订（征求意见稿见附件）。请你局组织行政区域内相关单位认真研究，提出修改意见和建议，于2015年12月10日前通过电子邮件反馈至总局。　　联系人及电话：药化注册司　　　文毅 010-88330761 　　　　　　　　　药品审评中心　　何伍 010-68921544 　　电子邮件：hew@cde.org.cn　　附件：1.化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表 　　　　　2.化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 　　　　　3.化学仿制制剂CTD格式申报主要研究信息汇总表 　　　　　4.化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求 　　　　　5.化学仿制制剂CTD格式主要研究信息汇总表和申报资料撰写要求（生物等效性试验）食品药品监管总局办公厅 2015年11月27日                                 登录/注册后可看大图 食药监办药化管函〔2015〕737号附件1.doc                                 登录/注册后可看大图 食药监办药化管函〔2015〕737号附件2.docx                                 登录/注册后可看大图 食药监办药化管函〔2015〕737号附件3.docx                                 登录/注册后可看大图 食药监办药化管函〔2015〕737号附件4.docx                                 登录/注册后可看大图 食药监办药化管函〔2015〕737号附件5.rar http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/136561.html

【新药信息】
杨森向FDA提交申请需求批准优特克单抗用于治疗克罗恩病
杨森已向美国 FDA 提交一份生物制剂许可申请，向欧洲药品管理局提交一份 II 类变更 / 扩展申请，旨在寻求批准优特克单抗用于中重度活动性克罗恩病成年患者治疗。克罗恩病是一种慢性炎症性胃肠道疾病，这种疾病在美国影响了大约 70 万人，在欧洲影响了近 25 万人。
「在杨森，我们致力于通过发现与开发创新型治疗药物来解决克罗恩病患者未满足的医疗需求，」杨森研发部门免疫药物开发总监、医学博士 Yeilding 称。「我们很高兴在美国与欧洲提交优特克单抗用于中重度活动性克罗恩病治疗的上市申请，我们期望在整个审评过程中与卫生当局进保持作。」
优特克单抗以白介素 -12 与白介素 -23 细胞因子为靶点
优特克单抗在许多国家被批准用于中重度斑块状银屑及活动性银屑病性关节炎治疗，这款药物是一种人源单克隆抗体，它以白介素（IL）-12 与 IL-23 细胞因子为靶点。这些细胞因子被认为在免疫介导的疾病（包括克罗恩病）中扮有重要的角色。   
3 期 UNITI 临床开发项目的数据来自三项研究（UNITI-1、UNITI-2 和 IM-UNITI），这三项研究在中重度活动性克罗恩病患者中评价了优特克单抗诱导治疗及维持治疗的有效性与安全性，这三项研究的数据作为了此次所提交申报资料的基础。
UNITI-2 研究的数据最近在美国胃肠病学会和欧洲联合胃肠病周年会上公布，UNITI-1 和 IM-UNITI 研究的结果将在未来的医学会议上公布。UNITI-2 研究在既往对常规治疗失败的中重度克罗恩病患者中，对优特克单抗诱导治疗的临床响应及临床缓解进行了评价，大多数患者之前未使用过抗肿瘤坏死因子（TNF）-α治疗药物。
http://www.europeanpharmaceuticalreview.com/36973/news/industry-news/janssen-seeks-approval-stelara-crohns-disease/

【行业信息】
2015骨髓瘤治疗新药市场丰收年
来源：新康界
2015年11月20日，美国FDA批准了日本武田制药公司的新型口服治疗药物蛋白酶体抑制剂Ixazomib，商品名为Ninlaro。这款药在旨在成为畅销重磅炸弹级药物硼替佐米的后继产品。
FDA授予了Ninlaro优先审评与孤儿药资格，孤儿药资格可以提供激励措施，如税收抵免、申请者费用豁免及孤儿药独占权资格，以此鼓励用于罕见病药物的开发。Ninlaro是通过阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，阻碍多发性骨髓瘤细胞增长与生存而发挥作用。Ninlaro联合来那度胺（Lenalidomide）和地塞米松（Dexamethasone）用于治疗多发性骨髓瘤。这是2015年美国FDA批准的第3个多发性骨髓瘤治疗药物。美国FDA曾在今年2月23日份批准了诺华制药公司的帕比司他（Panobinostat），商品名为Farydak；而且在11月16日批准了宾夕法尼亚州霍舍姆的杨森生物科技公司的Daratumumab，商品名为Darzalex。三种新药的上市将推进了多发性骨髓瘤治疗市场的快速发展。
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。这些癌细胞增殖并产生一种异常蛋白，其可将其它健康血细胞从骨髓中排挤出去。该疾病可以导致免疫系统变弱，引起其它骨骼及肾脏问题。美国国家癌症研究所预测，2015年美国将有2.685万新确诊多发性骨髓瘤病例，将有1.124万人因此而死亡。
值得一提的是Darzalex治疗费用也使普通患者望而生畏，据强生公司介绍，Darzalex的治疗将分为不同阶段。在接受治疗第一年中，患者在前两个月中每周需要接受一次治疗，在第一年的最后六个月则减为每月治疗一次。第一年共需接受23针治疗，其治疗费用达到了13.5万美元，第二年需要13针治疗，费用为7.6万美元。总共折合人民币约135万元的天价，因此在发展中国家化学药物仍被市场寄予厚望。
2014年全球MM市场增长17.41%
据中国医药工业信息中心最新发布数据显示，2014年全球七大药品市场上，多发性骨髓瘤治疗药物销售额已达到了88亿美元的市场规模，同比上一年增长率为17.41%，与2005年用药金额增长了10多倍。已形成了硼替佐米、来那度胺、泊马度胺和沙利度胺等四个品种竞争的市场格局。

中国MM市场增长24.03%
中国多发性骨髓瘤的发病率约为1～2/10万，已经超过急性白血病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤之后，居于第二位的血液系统恶性肿瘤。目前，国际通用治疗方法包括化疗、移植及放疗。我国目前治疗骨髓瘤的方法主要是干细胞移植、硼替佐米联合方案以及传统的联合用药方案。随着多发性骨髓瘤治疗新药的不断涌现，使其疗效得到了提高，改善了预后，客观上也带动了多发性骨髓瘤治疗市场的增长。在临床上，以《中国多发性骨髓瘤诊治指南》治疗原则和指导的联合化疗市场，集中了硼替佐米、沙利度胺、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、卡莫司汀、美法轮和强的松等品种的复方二联、三联、四联或五联给药治疗。此外乌苯美司、地西他滨、长春瑞滨、甲氨蝶呤也是差异化治疗的药物。
数据显示，2014年，国内重点城市公立医院用于多发性骨髓瘤药物市场为6.5亿元，同比上一年增长率为24.03%；预测国内多发性骨髓瘤药物总体市场约为30亿元市场规模。迄今为止，多发性骨髓瘤仍是血液肿瘤的不治之症。近10年，以蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂来那度胺和沙利度胺在临床上发挥了较大作用。与此同时，多发性骨髓瘤患者保持一个良好心态，正确对待疾病，对配合治疗和生存具有重要价值。

未经临床试验证明的抗癌药物在巴西法庭引争议
来源：生命奥秘
11月11日，圣保罗州法院作出宣判，撤销了之前法院要求国内最大的大学为数百位癌症末期病人提供这种化合物的法院判决。这项判决着实让许多癌症研究者松了口气。尽管这一裁判只适用于圣保罗州人民对这种药物需求的限制，学校管理人员估计这将囊括他们收到的关于这种化合物80%的订单。
该化合物，即磷酸乙醇胺，到目前为止只表现出了能够杀死培养皿培养的细胞以及小鼠体内的癌细胞的性质（A. K. Ferreira et al. Anticancer Res. 32, 95–104; 2012）。那些在实验室和动物研究中看起来非常有前景的药物，在人体试验中也有着极高的失败率。尽管如此，近些年，圣保罗大学（University of Sao Paulo’s）的一些药剂师仍然生产这种化合物，并将它们分发给身患癌症的病人。这其中，有一小部分病人声称它们的癌症显著好转，这使得该化合物获得了“抗癌疗法奇迹”的美誉。
由于散播磷酸乙醇胺未经官方许可，圣保罗大学管理部门于2015年9月叫停了这种行为。然而，病人却因无法获得这种药物而将圣保罗大学告上法庭。2015年10月，巴西联邦最高法院判决，支持原告尝试使用该药物的权利。之后，下级法院开始授权承认大学提供这种化合物给他人的订单的合法性。大学官方声称它们立即收到了800多份订单。
巴西利亚大学生物伦理学家Volnei Garrafa认为，这项决定不仅完全无视了药学专家的意见，更是完全忽视了这种药物只经过动物实验这一事实。这样的法庭裁决会给患者和家属带来错误的期许，造成社会动荡，并混淆了什么是安全的，而什么不是。
Garrafa表示，巴西宪法保证了公民获得医疗保健的普遍权利，而且在巴西，当发生州医疗系统因过高的费用而拒绝配发药物时，病人经常因此而诉诸法院。但磷酸乙醇胺却并不属于这种情况，他补充说，因为严格来说这甚至根本不能称为一种“药物”。这种化合物还未得到巴西国家卫生监督局的许可。
有些人认为身患绝症的人有权利去尝试实验性的药物，他们将联邦最高法院先前的判决视为一场重大胜利。但对大学管理部门、药物监管部门和癌症研究者来说，这是对科学原则的公然藐视：药物在被临床试验以外的病人使用之前，应当首先证明其安全性和有效性。
圣保罗大学校长兼医生Marco Antonio表示，这是对大学自治权的违背，如此一来，大学被视为生产某些东西的工厂，而他们本身并不认为应该这样做。
磷酸乙醇胺是组成细胞膜的脂类的重要合成原料，也可以作为激活特定细胞程序的分子信号。虽然有研究显示这种化合物可能能够杀死分离的细胞群中或小鼠体内癌细胞，但它如何引起这种反应的机制却完全不清楚。圣保罗州Butantan研究院的生化学家Durvanei Augusto Maria相信这种化合物可能可以被运输进入癌细胞，一旦进入就会引发细胞自我毁灭的程序。圣保罗州立大学的免疫学家James Venturini与他的同事已经发现，磷酸乙醇胺可能调节免疫系统对癌细胞的反应，或者影响细胞分裂。
但为了使在人体使用磷酸乙醇胺合法化，Venturini认为应该在人类志愿者临床试验中严格地测试。他确信双盲的随机临床研究是非常有必要的。
而在这种临床试验之前，还应当进行进一步的临床前研究。巴西科技部研究和发展政策部长（secretary for research-and-development policy）Jailson Bittencourt de Andrade表示，该部门计划为那些研究提供资金支持，他们已经邀请国内几个研究实验室开始这项工作。他还表示，如果那些试验和后续的临床试验成功，该部门还会投资扩大磷酸乙醇胺生产规模，以达到许可药物的数量和质量的研究。
这一过程还将需要几年时间。在此期间，癌症病人方的代理律师表示他们将对后来州立法院的判决提起上诉。如果上诉人上诉成功，de Andrade担心人们将不会等到药物试验完成，甚至放弃传统治疗方式而倾向使用磷酸乙醇胺。他表示，许多病人已经提前使用了药物，并表示该药物疗效显著，所以其他的病人和家属——他们现在就想使用磷酸乙醇胺。

喜讯！FDA批准百时美&艾伯维免疫刺激疗法Empliciti治疗多发性骨髓瘤
2015年12月2日讯 /生物谷BIOON/ --百时美施贵宝（BMS）及合作伙伴艾伯维（AbbVie）近日宣布，FDA已批准单抗药物Empliciti（elotuzumab）联合Revlimid（lenalidomide，来那度胺）和常见抗炎药地塞米松（dexamethasone）用于既往已接受一至三种治疗方案的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗。之前，FDA已授予Empliciti突破性药物资格及优先审查资格。目前，欧盟监管机构也正在审查Empliciti的上市申请并将进行加速评估。
Empliciti由百时美与艾伯维合作开发，百时美全权负责商业化活动，该公司表示，将在2天（48小时）内，将Empliciti推向美国市场，规格包括300mg/小瓶和400mg/小瓶，给药方式为静脉注射。
Empliciti是FDA批准治疗多发性骨髓瘤的首个也是目前唯一一个免疫刺激单抗药物，同时也是继上周FDA批准强生单抗药物Darzalex之后，FDA批准治疗多发性骨髓瘤的第二个免疫肿瘤学疗法。
Empliciti是一种免疫调节性抗体，靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7，也称为CS1），这是一种表达于骨髓瘤细胞表面的糖蛋白，同时也表达于自然杀伤细胞（NK cell）和浆细胞表面，另外在造血谱系分化细胞的特定免疫细胞亚群中也呈较低水平的表达。
Empliciti具有双重作用机制：（1）直接激活途径：经由SLAMF7通路，通过自然杀伤细胞（NK cell）直接激活免疫系统；（2）抗体依赖性细胞毒作用（ADC）：Empliciti能够靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面的SLAMF7分子，将这些恶性细胞进行标记，通过抗体依赖性细胞毒作用，提高自然杀伤细胞杀伤恶性细胞的活性。
Empliciti的获批是基于随机、开放标签III期ELOQUENT-2研究的数据。研究结果显示，与Revlimid（来那度胺）+地塞米松联合疗法（Rd）相比，Empliciti+Revlimid+地塞米松联合疗法（ERd）使复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者无进展生存期显著延长（中位PFS：19.4 vs 14.9个月，p＜0.001），疾病进展或死亡风险显著降低30%。随访至少2年的数据显示，ERd治疗组一年无进展生存率为68%（Rd组为57%）、二年无进展无进展生存率为41%（Rd组为27%）。此外，与Rd治疗组相比，ERd治疗组总缓解率显著提高（ORR：79% vs 66%，p＜0.001）。
Empliciti（elotuzumab）：肿瘤学领域又一枚极具竞争力的产品
在接受FDA审查之前，elotuzumab走过的道路可谓蜿蜒曲折。在2008年，百时美支付3000万美元从PDL BioPharma公司授权获得elotuzumab，之后PDL BioPharma将生物技术部门剥离为一家独立的公司Facet。在2010年，雅培（Abbott）耗资4.5亿美元将Facet收购，而雅培自身在2013年将制药业务剥离为独立的公司艾伯维（AbbVie）。不过，在这一过程中，双方在elotuzumab的临床推进方面一直在进行富有成效的合作。
目前，百时美和艾伯维正在合作加强各自的肿瘤资产。对于百时美而言，elotuzumab有望成为该公司继PD-1免疫疗法Opdivo之后在肿瘤学领域投下的又一款极具竞争力的产品。至于艾伯维，该公司目前严重依赖重磅抗炎药Humira，迫切需要尽快对其产品组合多元化，elotuzumab的成功对艾伯维建立血液癌症方面的产品也非常重要。
信源：Bristol-Myers Squibb and AbbVie Receive FDA Approval of Empliciti? (elotuzumab) for the Treatment of Patients with Multiple Myeloma Who Have Received One to Three Prior Therapies


诺和诺德2.95亿美元携手XOMA公司，进击降糖新靶点XMetA
2015年12月2日讯 /生物谷BIOON/ --美国XOMA公司1日发布公告，宣布与诺和诺德达成降糖药开发战略合作，届时诺和诺德将获得XOMA公司降糖药XmetA变构单克隆抗体的全球发展和商业化独占权。
根据授权协议，诺和诺德将向XOMA公司支付500万美元的预付款和高达2.9亿美元的开发、监管及商业里程碑款项。此外，产品若顺利上市，XOMA还将获得产品销售业绩的分层提成。
XMetA 是一种全新的人源变构单克隆抗体，与胰岛素受体有高度亲和力，可激动胰岛素受体产生降糖效果。XOMA公司利用本公司ModulX技术平台开展此类抗体研究。与传统的单克隆抗体发挥完全激动或完全拮抗作用不同，XmetA是一种胰岛素受体部分激动剂，其上调胰岛素受体活性效应弱于胰岛素。由于其结构与胰岛素完全不同，XmetA主要结合在胰岛素受体的其他位点，并且不干扰胰岛素的结合和作用发挥。
XOMA高级副总裁Paul Rubin表示，在过去几年里，公司在XmetA相关的一系列候选抗体药理作用研究中获得了巨大的进步和成就。体外试验数据显示，其中有一款先导化合物抗体被证实可有效模拟胰岛素调控血糖的作用。
他还表示，他们曾在一种模拟临床的糖尿病动物模型中，研究了周次降糖药联合XmetA靶点的先导抗体分子给药方式对血糖的影响，结果发现，血糖明显降低，且不引起低血糖和体重增加，糖化血红蛋白（HbA1c）水平显着降低1.2%。该项结果目前已发表于《药理学和实验治疗学杂志》上。
基于此，Paul Rubin认为XmetA拥有巨大市场潜力和商业价值，公司有信心将之开发成新型2型糖尿病一线治疗药。
XOMA首席运营官Jim Neal解释道，根据协议，XOMA将保留药品罕见病适应症的商业化权利，而诺和诺德也可以在授权协议基础上增加罕见病适应症的其他运营权利。

罗氏宣布将停止超级病菌抗生素研发项目
       虽然用于治疗「超级病菌」感染的抗生素开发项目相当引人注目，但瑞士制药商罗氏控股在 29 日表示已经停止这一计划。
       罗氏曾在 2013 年与私人控股的合作伙伴 Polyphor 达成协议，以高达 5 亿瑞士法郎的价格获得产品授权，其中阶段性付款达  4.65 亿瑞士法郎，这一罕见的高价创下大型制药公司进军医院超级病菌感染领域的纪录。
       对此，罗氏发言人在接受采访时表示，「罗氏决定停止实验性抗生素 RG7929 / POL7080   用于治疗绿脓杆菌严重感染的临床研发，并将资产归还给 Polyphor。」发言人援引罗氏公司的评估称，「按现行发展路线原定计划已不再是罗氏的选择。」
       超级病菌感染包括耐多药型伤寒，结核和淋病，每年可使成千上万人致死，已经被世界卫生组织评为「21 世纪最大的医疗挑战之一」。 罗氏发言人表示，耐药性仍然是公众健康的一个重大威胁，罗氏将继续把重点放在这个未满足的医疗需求上，作为其感染性疾病研究和发展战略的一部分。
       实验性抗生素产品目前处于 2 期临床试验阶段，现在将由 Polyphor 单独进行开发。

膀胱癌新药或将问世 填补30年来治疗性药物的空白
   近日，来自夏威夷大学癌症中心进行的一项膀胱癌药物临床试验已经越来越接近FDA的批准标准了，这种名为白介素15超拮抗剂复合物（ALT-803）的新型药物可以同卡介苗结合，有望有效治疗非肌层浸润性的膀胱癌患者，而非肌层浸润性膀胱癌是目前最为常见的一种膀胱癌。
        研究者Charles Rosser表示，上一次FDA批准膀胱癌药物还是几乎20年前的事儿了，目前膀胱癌疗法并没有太大进展，自从上世纪80年代以来卡介苗一直是用于治疗膀胱癌的药物，而如今科学研究领域改变如此之大，我们最终或将寻找到真正可以有效治疗膀胱癌患者的疗法。
        近日II期临床试验已经得到了制度审核部门和FDA的批准，进行II期临床试验的首批病人为2015年10月15日招募的，而该期临床试验将包括124名参与者，其中大多数都来自夏威夷，该阶段试验的目的是改善膀胱癌患者的预后情况。2015年夏季研究者们完成了对9名参与者的I期临床试验，至少有20%的参与者预期将会出现膀胱癌复发的情况，然而截止到现在为止，并没有病人出现癌症复发情况，总的来讲，膀胱癌是一种高复发的癌症，复发率大于50%。
        一期临床试验的参与者Clark Morgan表示，我知道在实验室中该药物具有明显的积极性作用，但我并没有犹豫进行这项临床试验，我患有膀胱癌，而且我妻子在7年前也被查出有膀胱癌，我们应该参与这项临床试验。据美国国家癌症研究所数据显示，每年在美国大约有7.4万膀胱癌新发病例，而且大约有1.6万人死于膀胱癌，而膀胱癌在美国已经成为前5位的癌症了，该病通常在男性中发病率要高于女性。
      一 期临床试验表明该试验耐受性良好，同时研究者在II期临床试验中检测了推荐的药物剂量；如今研究者希望这种名为ALT-803的药物早日获得FDA的批准。

华海药业 3800 万元「打水漂」撤回 8 个药品申请
来源: 经济参考报
        食药总局 26 日的一纸公告，再次将华海药业 (600521) 推至了风口浪尖上。华海药业股价 27 日下跌 4.41%，29  日晚紧急发布公告回应，研发费投入了 3800 万元，撤回药品申请只是延迟了药品的国内上市时间。
        近日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于 90 家企业撤回 164 个药品注册申请的公告》(2015 年第 255  号)。华海药业是撤回药品申请最多的一家企业，公司 8 个药品申请了注册撤回。
       华海药业 11 月 29 日晚公告称，公司主动撤回以上 8 个药品的注册申请是基于目前国内临床机构的现状与问题以及临床研究机构、合同研究组织的建议，同时，结合国家药监局最新有关药品的审评审批政策而审慎做出的决定。
       「上述产品中 6 个品种已经在欧美批准并规模化上市销售，非布司他片已完成美国的临床研究，正在申请注册批准中。」华海药业称，上述 8  个药品已累计投入的研发费用约 3800 万元 (含部分品种的欧美注册研发费用)，本次撤回注册申请不会对公司当期经营业绩产生影响，但会因此延后相关品种的国内上市时间，短期内对公司国内市场销售产生影响。
        7 月，食药总局要求数百家医药企业的 1622 个品种开展药物临床试验自查。8 月 25 日前，申请人应就附件列出的品种，食品药品审核查验中心提交电子版自查报告以及法定代表人签字的真实性承诺。将弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织以及相关责任人员等列入黑名单。弄虚作假的直接责任人参与研究或组织研究的临床试验资料十年内不予受理。
        据悉，目前已经有 509 个品种撤回药品注册申请，占此次 1622 个核查品种的 31.4%。撤回注册申请加上总局不予批准的注册申请，共有  530 个品种，占此次核查品种的 32.67%。至此，1622 个自查核查品种中有三分之一撤回或不批准。
        但这次 90 家药企主动撤回，和 11  日总局发布的临床试验数据造假「黑名单」不无关系。「黑名单」中的浙江华海药业股份有限公司这次主动撤回了 17 个品种，也是 90  家药企撤回品种最多的企业。此次撤回注册申请数量较多的其他企业还有：陕西量子高科药业有限公司 6 个品种，海南灵康制药有限公司 5  个品种，山东京卫制药有限公司 4 个品种。

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