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[市场快讯] 2018年9月15日-9月24日医药全资讯每周三分钟,知晓医药天下事

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xiaoxiao 发表于 2018-9-23 21:46:14 | 只看该作者回帖奖励

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本帖最后由 xiaoxiao 于 2018-9-23 09:49 PM 编辑

2018年9月15日-9月24日医药全资讯每周三分钟,知晓医药天下事

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2018-9-23 09:05 PM 上传

辉瑞肺炎链球菌疫苗获FDA突破性疗法认定

21日，辉瑞宣布其在研候选疫苗PF-06482077，获得FDA授予的突破性疗法认定。PF-06482077是一款20价肺炎链球菌偶联疫苗，将用于在18岁以上的**中预防由肺炎链球菌感染引起的肺炎和侵袭性疾病。

囊获10项在研基因疗法 Amicus拓展罕见病管线

21日，Amicus Therapeutics公司宣布，通过收购Celenex公司，它从全国儿童医院和俄亥俄州立大学获得10个基因疗法项目的全球研发许可。其中治疗CLN6，CLN3，和CLN8 Batten病的主打研究项目可能成为治疗这些严重罕见病的治愈性疗法。

强生肺动脉高压药物OpsumitIII期临床成功

美国强生旗下Actelion公司近日在法国举行的欧洲呼吸学会会议上公布了Opsumit治疗门脉性肺动脉高压的首个III期临床研究PORTICO的积极数据。该研究是一项随机、对照III期研究，入组了85例PoPH患者。

超越沛儿13：辉瑞20价肺炎球菌结合疫苗获FDA突破性疗法

20日，辉瑞制药表示，公司20价肺炎球菌结合疫苗候选药物PF-06482077用于18岁以上**肺炎链球菌血清型侵袭性疾病和肺炎预防获得美国FDA的突破性疗法认定。辉瑞预计将在几个月内开始临床3期试验。

抗体偶联药联合Keytruda治疗HER2阳性癌症

20日，日本第一三共制药宣布与默沙东制药达成了一项临床合作协议，双方将就DS-8201与Keytruda®联合治疗HER2表达型晚期/转移性乳腺癌以及HER2表达/HER2突变的非小细胞肺癌展开研究。研究的主要终点是最大耐受剂量/推荐扩展剂量和总有效率。

安斯泰来罗沙司他肾病相关贫血3期临床成功或年底国内上市

日本药企安斯泰来近日宣布，评估实验性药物roxadustat治疗非透析慢性肾脏病患者贫血的首个III期临床研究ALPS达到了主要终点。

慢性腰痛阿片类新药III期临床获成功

Braeburn制药公司近日公布了实验性药物CAM2038治疗先前接受长期每日阿片类药物的患者中度至重度慢性下腰痛的III期临床研究的积极顶线数据。CAM2038是一种实验性的丁丙诺啡。

Almirall公司新型抗炎药Ilumetri欧盟批准

西班牙制药公司Almirall近日宣布，欧盟委员会已批准抗炎药Ilumetri用于适合系统疗法的中度至重度斑块型银屑病**患者的治疗。Ilumetri的用药方案为：在第0、4周分别进行一次皮下注射100mg，之后每3个月一次皮下注射100mg。

首款国产美罗华上市在即！20余款CD20单抗紧跟其后

20日，在CSCO年会上，上海复星医药控股子公司复宏汉霖自主研发的利妥昔单抗生物类似药公布关键3期临床数据，利妥昔单抗生物类似药与原研药在治疗CD20阳性弥漫型大B非霍奇金淋巴瘤初治患者的临床试验主要终点、次要终点均达到预设标准。

新型前列腺癌药物同时抑制两个致癌因子

根据休斯顿大学研究人员的最新报道，他们开发出了一种治疗高度恶性、通常致命的前列腺癌的新方法，他们找到了一种新药可以抑制前列腺癌中两个主要的信号通路。

首个！纳米技术介入抑癌基因在前列腺癌中取得突破进展

近日，总部位于波士顿的一个合作团队利用纳米技术和独特的mRNA特性，通过靶向PTEN抑制了前列腺癌临床前模型中的肿瘤生长。

【JAMA】新技术诊断阿兹海默病准确度超过90%！

现在，研究显示有种新的脑成像方法可以探测AD特有的tau蛋白在组织中的扩散，这种技术有望增进诊断的效果，相关论文发表在著名医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上。

Science：降低阿片药物上瘾风险的新型止痛药有哪些？

在近期的《Science Translational Medicine》发表的一项研究中，阿片类药物是强力止痛药的原因是他们可以与大脑和脊髓中一个关键性膜蛋白相结合，这就是μ阿片受体。当MOR被激活以后，它能够通过细胞内G蛋白来引发分子级联反应，导致疼痛缓解。

国家药监局发文，这项重大改革，重启！

8月24日，国家药监局发布《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见（征求意见稿）》（下称《意见》）。

▍药企要自建追溯系统，鼓励用第三方平台

《意见》表示，药品上市许可持有人（包括持有药品批准文号的生产企业），承担药品追溯系统建设的主要责任，持有人可以自建药品追溯系统，也可以采用第三方技术机构的服务。

持有人、药品经营使用单位是药品质量安全的责任主体，负有追溯义务。持有人承担药品追溯系统建设的主要责任，药品经营使用单位配合持有人建设追溯系统，并将相应追溯信息上传到追溯系统。

鼓励持有人、药品经营企业、使用单位、行业协会、第三方服务机构、行政管理部门通过药品追溯协同服务平台，实现药品信息化追溯各方互联互通。

当前，我国部分地区已开始建立医药产品的追溯体系，如山东、福建等省都曾发文推动追溯系统。尽管当前社会上已有诸多的追溯体系，但里面必须包含哪些内容、用什么标示等，至今都没有标准和规范。

▍数据“谁产生、谁所有”，2022年底全覆盖

《意见》要求，药品追溯数据的所有权为“谁产生、谁所有”，为确保药品追溯信息的真实、准确、完整和可追溯，持有人、药品经营企业宜选择第三方机构进行备份，并确保备份信息与原始信息一致。

实际上，对药企来说，相比较自建系统，使用第三方平台更切实可行。

国家药监局的目的，在于形成互联互通药品追溯信息数据链，实现药品流通全过程来源可查、去向可追；有效防范假劣药品进入合法渠道；确保发生质量安全问题的药品可召回、责任可追究。

《意见》表示，2022年底基本完成药品信息化追溯体系全覆盖。

附：关于药品信息化追溯体系建设的指导意见

（征求意见稿）

为贯彻落实《国务院办公厅关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见》（**〔2015〕95号）、商务部等部门《关于推进重要产品信息化追溯体系建设的指导意见》（商秩发〔2017〕53号）和《食品药品监管总局关于推动食品药品生产经营者完善追溯体系的意见》（食药监科〔2016〕122号）等文件规定，现就建立药品信息化追溯体系，提出如下指导意见。

一、指导思想

按照党中央、国务院决策部署，以保障公众用药安全为目标，加快推进药品信息化追溯体系建设，促进医药产业转型升级。以落实企业主体责任为基础，以实现“一物**，物码同追”为方向，构建全品种全过程药品信息化追溯体系，健全药品信息化追溯标准规范，强化追溯信息互通共享，促进药品质量安全综合治理，提升药品质量安全保障水平。

二、工作目标

药品上市许可持有人（包括持有药品批准文号的药品生产企业，以下简称持有人）、经营使用单位通过信息化手段建立药品追溯系统，及时准确地记录、保存药品追溯信息，形成互联互通药品追溯信息数据链，实现药品流通全过程来源可查、去向可追；有效防范假劣药品进入合法渠道；确保发生质量安全问题的药品可召回、责任可追究。

药品生产、流通和使用等环节共同建成覆盖全过程的药品追溯系统，持有人、药品经营企业质量管理水平明显提升，药品监督管理部门的监管信息化水平和监管效率逐步提高，行业协会积极发挥药品信息化追溯体系建设的桥梁纽带和引领示范作用，社会公众对药品信息化追溯的认知度稳步提升，实现药品信息化追溯信息可自主查验。

三、基本原则

建立药品信息化追溯体系，应当遵循以下基本原则：

（一）持有人、药品经营使用单位各负其责。持有人、药品经营使用单位是药品质量安全的责任主体，负有追溯义务。持有人承担药品追溯系统建设的主要责任，经营企业和使用单位积极配合持有人，建成完整药品追溯系统，履行各自追溯责任。

（二）部门监督指导。药品监督管理部门根据有关法规与技术标准，监督持有人、药品经营使用单位建立药品追溯系统，指导行业协会在药品信息化追溯体系建设中发挥积极作用。

（三）分类分步实施。充分考虑持有人、药品经营使用单位的数量规模和管理水平，以及行业发展实际，坚持企业建立的原则，逐步有序推进。

（四）各方统筹协调。按照属地管理原则，在地方ZF统一领导下，药品监督管理部门要注重同工信、商务、卫生健康、医保等部门统筹协调、密切合作，促进药品信息化追溯体系协同管理、资源共享。

四、适用范围

本指导意见适用于持有人、药品经营使用单位建立药品追溯系统及药品监督管理部门的监督检查。本指导意见不适用中药材、中药饮片、原料药和特殊包装制剂生产经营企业。

五、工作任务

（一）编制统一信息化追溯标准。结合药品信息化追溯体系建设实际需要，国家药品监督管理局规划确立药品信息化追溯标准体系，明确基本要求，发布追溯体系建设导则（附件1）、统一药品追溯编码要求（附件2）、数据及交换标准。

（二）企业建设信息化药品追溯系统。持有人、药品经营企业要遵守相关法规和技术标准，建立健全信息化追溯管理制度，切实履行主体责任。持有人、药品经营企业应当按照质量管理规范要求对相关活动进行记录，记录应当真实、准确、完整、防篡改和可追溯，并应按照监管要求，向监管部门提供相关数据；要通过药品追溯系统实现追溯信息存储、交换、互联互通，为社会公众提供信息查询。持有人可以自建药品追溯系统，也可以采用第三方技术机构的服务。药品经营使用单位配合持有人建设追溯系统，并将相应追溯信息上传到追溯系统。

持有人应履行药品信息化追溯管理责任，按照药品监督管理部门提出的编码要求，对产品各级销售包装单元赋以唯一追溯标识，以实现信息化追溯。持有人在销售药品时，应向下游企业或医疗机构提供相关追溯信息，以便下游企业或医疗机构验证反馈。持有人要能及时、准确获得所生产药品的流通、使用等全过程信息。

药品批发企业在采购药品时，应向上游企业索取相关追溯信息，并在药品验收时进行核对；在销售药品时，应向下游企业或医疗机构提供相关追溯信息。

药品零售和使用单位在采购药品时，应向上游企业索取相关追溯信息，并在药品验收时进行核对；在销售药品时，应保存销售记录明细，并及时调整售出药品的相应状态标识。

鼓励信息技术企业作为第三方技术机构，为持有人、药品经营企业和使用单位提供药品追溯信息服务。

（三）推进追溯信息互联互通。国家药品监督管理局建立全国性药品追溯协同服务平台，不断完善药品追溯信息数据交换、共享机制。鼓励持有人、药品经营企业、使用单位、行业协会、第三方服务机构、行政管理部门通过药品追溯协同服务平台，实现药品信息化追溯各方互联互通。鼓励企业创新查询方式，面向社会公众提供药品追溯信息查询服务。

（四）拓展药品追溯信息价值。各级药品监督管理部门基于药品信息化追溯体系构建大数据监管系统，创新药品质量监管手段，探索实施药品全过程信息化、智能化监管，完善风险预警机制。充分发挥药品追溯信息在问题产品召回及应急处置机制工作中的作用，进一步挖掘药品追溯信息在监督检查、产品抽检和日常监管中的应用价值。

药品追溯数据的所有权为“谁产生、谁所有”，未经所有方授权，药品信息化追溯系统运营者不得擅自向第三方泄露追溯信息。鼓励第三方按照合规合理方式，利用药品追溯数据，为社会服务。鼓励行业协会与持有人、药品经营企业探索药品追溯数据市场交易机制，建立药品追溯工作市场化长效机制。

（五）建立数据安全机制。药品追溯各干系方应妥善保管药品追溯信息，明确保管人员职责，防止发生信息损毁、灭失等问题。追溯系统运营者应确保系统用户数据的**及安全。药品追溯信息记录和凭证保存期限应不少于药品失效期满五年。药品追溯系统所采集的信息，应从技术上、制度上保证不可篡改。为确保药品追溯信息的真实、准确、完整和可追溯，持有人、药品经营企业宜选择第三方机构进行备份，并确保备份信息与原始信息一致。

（六）药品监督管理部门应指导和监督追溯体系建设。药品监督管理部门应履行指导和监管责任，根据监管需求，收集所需数据。省级药品监督管理部门应依照相关法律、法规与标准规定和本规定，结合行政区域实际，制定具体措施，明确各级责任。

地方药品监督管理部门应加强对持有人、药品经营使用单位建立信息化追溯系统情况监督检查，督促相关单位严格遵守追溯管理制度，建立健全追溯体系。对于没有按照要求建立追溯系统、追溯系统不能有效运行的，要依照相关法律法规等规定严肃处理。

六、有关要求

（一）明确重点、分步实施。各省（区、市）可结合监管实际制定实施规划，按药品剂型、类别分步推进药品信息化追溯体系建设。重点产品、重点企业应率先纳入追溯体系，并优先将基本药物、医保报销药物等消费者普遍关注的产品纳入追溯体系。2022年底基本完成药品信息化追溯体系全覆盖。

（二）加强引导、社会共治。要发挥行业自律和模范带头作用，探索建立药品信息化追溯体系建设的行业自身发展规划和信用管理制度；围绕追溯体系建设的重点难点和薄弱环节，开展形式多样的示范创建活动；要创新工作机制，调动各方面积极性。要加强地方监管部门的政策引导，督促企业落实主体责任，积极推动药品生产经营环节的信息化追溯体系建设，并适时对接国家信用体系。要加强舆论正面宣传，发挥媒体作用，培养公众的药品追溯意识，努力形**人参与的良好工作氛围。

（说明：药品信息化追溯体系是药品上市许可持有人、经营企业、使用单位、药品监督管理部门、消费者等与药品质量安全相关的追溯干系方，通过信息化手段，对药品生产、流通、使用等各环节的信息进行追踪、溯源的有机整体。药品追溯协同服务平台是实现药品追溯系统互联互通的信息服务平台，可提供不同追溯系统的访问地址解析、药品追溯码编码规则的备案和管理，以及药品、企业基础数据分发等服务。）

2008-2017 年六大监管机构的新药批准情况来源： Magda Bujar 科睿唯安生命科学与制药中文翻译：储旻华

2008-2017年的十年间，六大主要监管机构——欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、日本药品和医疗器械局（PMDA）、加拿大卫生部（Health Canada，HC）、瑞士医药管理局（Swissmedic）和澳大利亚医疗用品管理局（TGA）的监管环境有了重大改进，同时跨国药企的战略也发生了改变。

这些变化使得药物上市授权时间缩短，获批药物的数量增加。具体来说，获得所有六大监管机构批准的药物从2008-2012年的12个增加至2013-2017年的51个。

本研究分析和讨论了影响新药提交和批准所需全部时间的基本因素，包括：公司战略、审评流程的执行和类型，以及产品类型和治疗领域。

尽管如此，决定申请提交的可能性和时间点的一个关键因素是申办方的规模，这也是本篇简报的重点内容。如果一个药物由一家规模较小的公司开发，那么药物在首个国家提交申请后不太可能再去其他国家寻求上市。

批准时间

2017年，批准NAS最多的监管机构是FDA（50），其次是加拿大卫生部（30）、EMA（30）、Swissmedic（29）、TGA（24）和PMDA（22）（图1）。尽管这些数字每年都在变化，但是正如三年移动平均值所示，六家监管机构批准的NAS的总数在增加。

比较2008-2012年间以及2013-2017年两个时间段中各个监管机构批准的NAS数量，可以发现，批准数量差异最大的是TGA，增加了56%，其次是加拿大卫生部和EMA（46%）、Swissmedic（41%）、FDA（38%）和PMDA（26%）。

各个监管机构批准药物的数量呈现年度差异有很多原因，比如公司向每家监管机构提交申请的策略都是不同的，而这个策略还基于公司规模、未满足的医疗需求以及机构审评速度而变化。

另一个原因是审评时间。某些监管机构，如FDA，全年持续批准NAS；而另外一些监管机构，比如PMDA，只在一年中某些特定的时间点批准NAS。

2017年，FDA是中位批准时间最短的监管机构（243天）。这可能是由于加速监管途径（FRP）在这一年被广泛使用，大约40%的NAS批准获得了突破性疗法指定，凸显了那些产品在解决未满足医疗需求上的重要性。

FDA之后各监管机构按中位批准时间由短到长排列依次是：PMDA（333天）、加拿大卫生部（350天）、TGA（364天）、EMA（419天）和Swissmedic（470天）。

整体来说，六家监管机构的中位批准时间相似，最快和最慢的机构（不包括FDA）之间的差值为137天，与过去观察到的批准时间中位值趋同的趋势一致。

近年来各监管机构批准时间的变化也很小（25%和75%），特别是TGA、FDA、EMA和PMDA（图2）。在审评时间上则显得更为一致。这可能是多种因素造成的，比如EMA和TGA在批准程序和流程上进行立法，提高了公司提交申请的质量；各监管机构实施了多种质量措施，如提交前的工作，在审评开始前验证文档的质量，并最终提高流程的一致性和及时性。若存在差异，可能是因为该监管机构采用的是标准途径还是加速途径，以便优先审评某些NAS。

审评类型

目前所有六家监管机构都已经提供加速优先审评的途径（EMA的“加速审评（Accelerated Assessment）”，以及FDA、PMDA、加拿大卫生部、Swissmedic和TGA的“优先审评（Priority Review）”），旨在加速有前景的NAS的审评过程（图3）。

TGA于2017年实施了优先审评流程，但是当年并没有授权任何加速批准。尽管如此，该机构一直在接受优先审评的申请，预计2018年将会授权首个加速审评。

2016年，加速批准/标准批准比最高的监管机构是FDA（62%），接下来依次是PMDA（36%）、Swissmedic（24%）、HC（18%）和EMA（17%）。

过去几年中，FDA和PMDA的加速批准占比一直很高。但实际上，与2008-2012年相比，2013-2017年所有五家监管机构都增加了加速批准的比例（数据未显示）。EMA的增幅最大，从2008-2012年的7%增加至2013-2017年的16%；其次是Swissmedic（10%至22%）、PMDA（22%至45%）、FDA（43%至55%）和加拿大卫生部（18%至21%）。

EMA加速批准比例的大幅增长可能是该机构2015年修订加速评估（Accelerated Assessment）指南的结果，更新版的指南希望能优化公司对这个工具的使用。

尽管如此，还需要更多的时间来确定EMA的优先审评（Priority Review）途径的使用是否会进一步的增加，特别是2016年该机构推出了优先药物计划（PRIME），该计划专门用于促进加速评估用于旨在解决未满足医疗需求的药物。

2017年，Swissmedic以标准流程批准NAS的中位批准时间连续第五年减少，自2013年以来下降了91天。

Swissmedic也是2017年加速审评和标准审评中位批准时间差异最大的监管机构，差距为213天（图4）。差距最小的是PMDA，82天；其他监管机构的时间差是：EMA 206天，加拿大卫生部141天，FDA 125天。TGA于2017年引入了优先审评，审评时间150天（仅指监管机构的时间），与EMA相同，未来该机构应该会与其他监管机构一样，为重要产品提供加速批准的机会。

特点：加速监管途径

六家监管机构中，FDA提供了最多的加速监管途径（FRP），用于提供、审评和/或批准解决未满足医疗需求的药物（图5）。

2017年，FDA批准的NAS中62%受益于至少一种可用的FRP，而其他监管机构这一比例在20%-40%（图6）。2017年，在五家监管机构的各种FRP中，FDA加速评估途径的中位批准时间最快（191天）。然而，应当注意的是，FDA审评的很多药物享有多个FRP，这通常会使得批准时间更快。TGA在这一年引入了临时批准（Provisional Approval）途径，该途径将基于早期临床数据为有前景的药物提供专门的注册流程。

特点：治疗领域

2013-2017年，所有六个监管机构批准抗感染NAS的速度都略有加快，总体中位批准时间338天。与之相比，抗癌药和免疫调节为349天，心血管药物357天，消化和代谢药物379天，神经系统药物409天。

所有五个治疗领域中，有三个批准时间最快的两家监管机构都是PMDA和FDA（图7），分别是消化和代谢、心血管以及癌症和免疫调节药物。

这可能反映出那些治疗领域使用加速批准途径更为频繁（图8）。然而，正如25和75百分位数值所显示的那样，某些监管机构在同一治疗领域的批准时间也存在非常大的差异。

比如加拿大卫生部和FDA在神经系统NAS的批准时间上差异很大，而在抗感染、心血管以及抗癌和免疫调节药物上只有很小的差别。对于同一个治疗领域，六家监管机构的批准时间也有区别，如在抗感染以及抗癌和免疫调节这两个治疗领域，这可能是由于六家监管机构在使用加速途径上的区别。

常规批准：六家监管机构

研究所有六家监管机构批准的产品可以真正地比较它们的监管绩效。分析比较了过去十年的两个时间段：2008-2012年和2013-2017年，以确定是否有一些趋势存在。

有趣的是，被所有六家监管机构都批准的药物总数从2008-2012年的12个增加至2013-2017年的51个，这说明在同一时间段里有更多的产品正变得国际化。

影响NAS注册的多个潜在因素可能决定了注册时间的总长度，包括提交时间和批准时间（图9）。这些因素包括公司在特定监管机构提交的策略，或者设定的批准时间点。而NAS的类型，以及监管机构为有前景的药物所提供的旨在解决未满足医疗需求的加速途径反过来又影响了这些因素。

两个时间段注册时间最快的监管机构都是FDA，原因包括公司选择首先在FDA提交注册，以及FDA的快速监管审评。提交到EMA的时间几乎和FDA同步，该机构的注册总体时间在减少，这可能反映了EMA对重要产品增加了加速途径的使用。EMA和FDA之后，提交到加拿大卫生部、Swissmedic和TGA的时间差大约为80-100天，在两个时间段不尽相同。

虽然时间差最大的是PMDA，但是与2008-2012年相比，2013-2017年提交时间差减少了大约一半，批准时间也有大幅的减少，这可能反映出该机构更广泛地使用了加速审评。这也显示出PMDA在加速药物审评上的努力，该机构最显著的变化包括增加了资源，引入了讨论临床试验结果的事前评估会议，以及在新药申请提交前大约6个月开展事前评估咨询。

EMA批准流程的特点

从2012年起EMA的总体中位批准时间减少，这很大原因是由于公司响应时间的减少（图10）。

此外，NAS加速批准和标准批准的中位时间的重要差异导致欧盟委员会时间的减少：2013-2016年是57天，而2017年是39天（图11）。

另外，比较2012年和2017年的数据（图10）可以发现，总体而言，公司响应时间的中位值减少了48天；EMA的中位审评时间在2012年和2017年都是243天（虽然2013-2016年期间有一些变化）；欧盟委员会的时间从2012年到2017IA小幅减少了7天。整体上，EMA的加速审评大约能将审评时间加快1.4-1.5倍，这是因为减少了人用药品委员会（CHMP）的给出审核意见的规定时间（120天取代了150天）。

加速审评的特点还包括，在这两个时间段里，公司的响应速度快了大约4倍（图11）。这是由于立法规定了公司的响应时间限定，如果超出一个月，EMA可以决定将评估转回标准审评。

分析仅获得EMA或FDA批准，或者获得两家机构批准的产品后发现，2014-2016年FDA批准的NAS中有31个到2017年末还未获得EMA的批准（原因包括未提交申请，审评结论未最终确定，申办方撤回，或EMA拒绝）。

同样，2014-2016年首先获得EMA批准的NAS中有12个到2017年末还未获得FDA的批准。83个NAS获得了这两家机构的批准，最常见的提交时间差是一个月（图12）。

然而，与FDA相比，最常的产品提交时间差75百分位超过12个月。有趣的是，对于其他监管机构批准后超过一个月才在EMA获得批准的NAS，2016年的时间差是34天，而2017年是91天。

TGA批准流程的特点

FDA药品评估和研究中心（CDER）经一个周期评审即给予批准的NAS占比从2008-2012年的70%增加至2013-2017年的84%（图14）。此外，2013-2017年，与标准审评相比，加速审评的申请中，一个周期即给予批准的比例更高（图15）。

这反映出CDER在进一步优化审评流程，特别是增加了一个周期审评即批准的数量上面所做出的努力。一个周期审评数量的增加可能说明提交文档的质量更高，这反过来又会对审评效率产生积极的影响。需要注意的是，这个分析（图14）仅包括已经批准的药物，若纳入未获批的药物可能会产生出不同的观点。

2017年，FDA创历史记录地批准了20个具BTD的NAS，是2013年FDA启动BTD以来所有获得批准的具有BTD的NAS的41%（图16）。

获得BTD的NAS通常还获得其他FRP（优先审评，快速通道和加速审评），并且通常是来自主要（顶级）药企的抗癌和免疫调节药物。重要的是，BTD指定缩短了批准时间和开发时间（IND到提交）。

PMDA批准流程的特点

2017年（1月-12月），PMDA批准的NAS数量最低，为22个，2016年这个数字是48。然而，按财年分析批准数据可以发现，最近两年的数值保持稳定，分别是37和36。

实际上，PMDA每个财年（4月-4月）通常批准药物四次，因此，与其他一年中任意时间都进行批准的监管机构如FDA相比，按日历年度分析可能会导致批准总数的同比波动。

2017年，PMDA的提交时间差是254天，与2016年度763天相比有大幅的下降。这可能是由于日本的公司改变了提交策略，以及遗留的产品时间差距影响减小的结果（图18）。

事实上，近年来通过ZF项目以及申办方（国内或国外）在当地的开发权问题促进了日本患者获得较旧的产品。

基于提交时间差长度对2013-2017年PMDA批准的NAS进行了分析，其中25%是PMDA独有的（没有时间差；仅在PMDA获得批准）（图19），这些产品主要是由日本公司开发的（图20）。

大部分药物的提交时间差低于一年（29%）或者在1-3年（15%），这些主要是高需求产品，即加速审评、孤儿药或者抗癌和免疫调节NAS，来自于主要的主要公司。然而，30%的NAS提交时间差超过3年，特别是一些较小的公司（非顶级公司）以及寻求日本当地申办方来开发产品的跨国公司，这些公司可能会因为策略愿意推迟向PMDA提交申请的时间。

加拿大卫生部批准流程的特点

2017年加拿大卫生部的中位提交时间差与前两年相比翻了一番达到409天，而2015和2016年分别为172天和130天。与之相反，中位批准时间则保持相当的相似性（图21）。

2015-2017年的总体提交时间差和批准时间也基于审评类型进行了分析，包括中位批准时间。获得加速（优先）审评指定的NAS的更短的提交时间差。这表明无论是公司还是监管机构都对解决高度未满足需求的重要产品的提交和批准进行快速跟踪。

虽然2017年加拿大卫生部的中位提交时间差大幅增加，但是与2015和2016年相比，总体时间差的变化幅度（25和75百分位数）相似，大约是450-550天。根据申办方规模的不同，提交到加拿大卫生部的中位提交时间差也随之不同，非顶级公司无论是中位值还是变化幅度都更大（图23）。

2017年，非顶级公司的中位提交时间差是595天，2016年为157天，2015年是833天。最后，今年，来自于非顶级公司的NAS比例与2016年（45%）和2015年（50%）相比有略微的增高，达到58%（图24）。

Swissmedic批准流程的特点

与之前两年相比，2017年Swissmedic的中位提交时间差有所下降，为157天，2015和2016年分别为200天和198天；中位批准时间保持相对相似（图25）。

2015-2017年的总体提交时间差和批准时间也根据审评类型进行了分析，对于指定为加速（优先）审评或者使用了事先通知（PPN）成粗的NAS，中位批准时间和审评时间差都更短。这些申请100%收取了附加使用者费用，审评速度提高了20%（图26）。有趣的是，该机构现在已经引入了一个计划，那些没有被授权加速（优先）审评的申办方可以自动切换到PPN以加速审评。

TGA批准流程的特点

2017年TGA的中位提交时间差是2015和2016年的一倍，499天，而2015和2016年分别是196天和223天。与之相反，中位批准时间则非常相似（图29）。

虽然2017年TGA还没有一个NAS基于新推出的优先（加速）审评途径获得批准，但是基于2015-2017年TGA批准的NAS在FDA或EMA的加速审评指定进行分析，可以发现，那些在FDA或EMA获得加速审评的NGA，与那些按照标准审评途径批准的NGA相比，在TGA有更短的提交时间差和中位批准时间（图30）。

2017年TGA引入了优先审评，目标时间表示150天（不包括公司时间），应该可以更快地审评重要药物。

与加拿大卫生部和Swissmedic类似，TGA批准的NAS提交时间差因申办方规模而变化，非顶级公司开发的NAS的中位时间更长和/或变化幅度更大（图31）。

最后，2017年来自非顶级公司的批准比例非常高，为71%，而2015和2016年分别只有31%和38%，这部分解释了2017年中位提交时间差的飙升。

加拿大卫生部、Swissmedic和TGA的药物批准情况

2015-2016年期间，有39个NAS同时获得EMA和FDA的批准。分析这些NAS在加拿大卫生部、Swissmedic和TGA的获批情况发现，其中15个NAS（38%）未能在所有这三家监管机构批准（图33）。

39个NAS中，加拿大卫生部批准了30个，Swissmedic批准了33个，TGA批准了30个。如维恩图所示，其中有24个NAS被所有三家监管机构批准，其他被1-2家监管机构批准。TGA没有批准任何一个独有的产品，加拿大卫生部和Swissm分别批准了3个和2个独有的NAS。

有趣的是，获批NAS的重叠最多的是Swissmedic和TGA，有5个NAS同时被这两家监管机构批准，却没有被加拿大卫生部批准。EMA和FDA都批准的NAS中有2个没有被这三家监管机构中的任意一家批准。

对于2015-2016年首先在EMA或FDA获得批准，之后在其他监管机构批准的药物，Swissmedic的中位提交时间是90天，加拿大卫生部是95天，TGA是130天（图34）。

另一方面，每个中位数的变化幅度相当大，25和75百分位数最小的是加拿大卫生部（113天），随后是TGA（145天）和Swissmedic（146天）。

加拿大卫生部、Swissmedic和TGA的

药物批准情况

分析2015-2016年首先被EMA和FDA批准的NAS在另外三家监管机构（加拿大卫生部、Swissmedic和TGA）的批准情况发现，批准情况与公司规模相关。7款被0-1家监管机构批准的NAS中，只有1款NAS由顶级公司开发；而被2-3家监管机构批准的NAS中，63%来自于顶级公司（图35）。

此外，未被三家监管机构中任何一家批准的产品（原因包括未提交、被拒绝或撤回）主要都来自于非顶级公司（图36）。最后，分析三家监管机构每一家批准的NAS后发现，当申办方是非顶级公司时，三家监管机构的提交时间差更大（图37）。

来自非顶级公司的提交时间差变化幅度通常也更大，在加拿大卫生部、Swissmedic和TGA的提交是按差75百分位接近（或超过）1年，说明来自较小型公司的某些“未批准”产品（图36）可能在下一年里在这三家监管机构获得批准。

信息图：聚焦2017

【BioWorld Science】2018年8月药物快讯_帮助您及时把握药物研发动态
来源：科睿唯安生命科学与制药中文翻译：阿栗博士Dailly Drug News 已正式更名为BioWorld Science

快速导览

神经系统疾病

2018年8月22日，非阿片类候选药物GNE-616有望用于治疗Nav1.7通道介导的疼痛
2018年8月31日，治疗早期阿尔茨海默病的候选新药Anavex 2-73的 IIb/III期临床试验招募首位受试者
2018年8月31日，辉瑞公司终止了两项使用domagrozumab单抗治疗DMD的临床研究

肿瘤

2018年8月30日，AstellasPharma发表新结构的KRAS Gly12Cys突变抑制剂
2018年8月29日，Celgene和Epizym公司发布pinometostat用于治疗急性晚期白血病的安全性和有效性数据
2018年8月23日，BYL-719用于治疗乳腺癌中的III期SOLAR-1研究达到主要终点PFS
2018年8月7日，HPN-424用于转移性去势前列腺癌的I期临床研究的首位患者开始治疗

心血管系统疾病

2018年8月28日，BAY-1753011无需激活RAAS系统即可提供血管保护和血管扩张
2018年8月21日，新型口服选择性apelin激动剂AM-2995有望用于治疗心脏病

皮肤病

2018年8月24日，下一代TYK2抑制剂PF-06826647的结构和临床前研究数据
2018年8月23日，Nuevolution公司报道IL-17A小分子抑制剂的研究进展

消化道疾病

2018年8月24日，肝靶向前药有望用于治疗肝纤维化
2018年8月31日，BMS报道新的受体相互作用丝/苏氨酸蛋白激酶1抑制剂

内分泌系统疾病

2018年8月28日，默克公司报道了GPR40变构完全激动剂的研发进展

抗感染药物

2018年8月30日，抗疟候选新药GSK-701具有良好的口服生物有效性

呼吸系统疾病

2018年8月10日，阿斯利康发现新型JAK1抑制剂

神经系统疾病

2018年8月22日，非阿片类候选药物GNE-616有望用于治疗Nav1.7通道介导的疼痛

基因泰克公司报道了与Xenon Pharmaceuticals公司合作开发的一种Nav1.7通道抑制剂，有望用于治疗疼痛，如遗传性红斑性肢痛症，一种由Nav1.7错义突变引起的疼痛综合征。

研究人员从一个最近报道的芳基磺胺类Nav1.7抑制剂GX-936出发，通过芳基磺胺片段与电压传感器域VSD4的结合，使通道稳定在非活性状态下。通过一系列结构改造优化了化合物的活性和选择性，最终发现了候选化合物GNE-616。该化合物对Nav1.7通道的Ki为1.8 nM，对Nav1.5通道具有良好的选择性和类药性（logD = 1.4, logP = 2.8）。

它在体外红斑性肢痛模型中显示了良好的效果（IEM EC50 = 0.74 mcM, EC50 = 9.6 nM）。化合物具有良好的体内药效和药代动力学特征，是一种有望用于治疗Nav1.7介导的疼痛非阿片类候选药物。(McKerrall, S. et al. 256th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (August 19-23, Boston) 2018, Abst MEDI 278，详见专利WO 2017058821)。

图为化合物GNE-616的结构

2018年8月31日，治疗早期阿尔茨海默病的候选新药Anavex 2-73的 IIb/III期临床试验招募首位受试者

Anavex Life Sciences公司治疗早期阿尔茨海默病的候选新药Anavex 2-73（AN2/AVex-73）的 IIb/III期临床研究（随机双盲、安慰剂对照、48周安全性和有效性试验）招募了首位受试者。该研究将纳入大约450名患者，随机以1:1:1分配到两种不同剂量的Anavex 2-73治疗组或安慰剂组。

该研究在澳大利亚注册，北美的研究地点也将会被纳入作为全球研究计划的一部分。Anavex 2-73能够激活Sigma-1受体（S1R）蛋白，可以缓解阿尔茨海默症的主要病理生理现象，如淀粉样蛋白、高磷酸化tau蛋白和炎症增加。该研究纳入了IIa期研究中发现的基因组精确医学生物标志物。主要和次要终点将通过ADAS-Cog、ADCS-ADL和CDR-SB来评估该药的安全性以及改善认知功能的有效性。此前的IIa期研究证实了该药具备剂量依赖的改善认知（MMSE）和功能（ADCS-ADL）的临床效果。（Anavex Life Sciences公司新闻稿）。

图为AN2/AVex-73的结构

2018年8月31日，辉瑞公司终止了两项使用domagrozumab单抗治疗DMD的临床研究

辉瑞公司终止了两项正在进行的domagrozumab单抗（PF-06252616）治疗杜氏肌营养不良（DMD）的临床研究，包括一项II期安全性和有效性研究（B5161002）和一项开放标签的扩展研究（B5161004）（ClinicalTrials.gov编号NCT02310763和NCT02907619）。

B5161002是一项多中心双盲、安慰剂对照的临床试验，对121名年龄在6-15岁的DMD男孩进行研究。这些男孩无论是否有潜在突变，都接受每月的domagrozumab静脉注射并辅以皮质类固醇治疗。该研究为期2年且在1年后进行初步分析。扩展研究B5161004的目的是根据每个患者对B5161002的耐受性数据，每月给予个体化最大耐受性剂量以评估长期安全性和有效性。

其中，B5161002研究没有达到其主要疗效终点，即DMD患者用domagrozumab治疗1年后对比安慰剂治疗后的4 Stair Climb测试（时间以秒计算）与基线相比的平均差异。进一步评估的包括次要终点在内的所有证据，也并不支持该药具备显著的治疗效果。终止该研究的决定是在对初次分析时的可用数据进行全面评估后做出的，包括了治疗一年和超过一年的参与者。研究的终止与安全原因无关。辉瑞会继续保持对DMD和罕见的神经肌肉疾病的研究，其中一款治疗DMD的基因疗法PF-06939926目前正在进行临床研究。（辉瑞公司新闻稿；ClinicalTrials.gov网站）。

肿瘤

2018年8月30日，AstellasPharma发表新结构的KRAS Gly12Cys突变抑制剂

AstellasPharma公司报道了一类喹唑啉化合物作为KRAS（Gly12Cys突变体）抑制剂，有望用于治疗肺癌。代表化合物能够抑制KRAS/SOS/c-Raf复合物的形成，在TR-FRET 检测中的IC50为14nm。在ELISA实验中，它能够抑制人KRAS（G12C）非小细胞肺癌NCI-H1373细胞的ERK磷酸化（IC50 = 3 nM）。

在Cell Titer-Glo研究中能够抑制人KRAS（G12C）- NCI-H1373细胞不依赖支持物的生长（IC50 = 4.3 nM）。该化合物能抑制雄性CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj (nu/nu)裸鼠的瘤内ERK磷酸化（抑制率43%），还能够以10 mg/kg的口服剂量在14天内抑制NCI-H1373细胞生长（抑制率96%）。（详见专利WO 2018143315）。

图为专利WO 2018143315中代表化合物的结构

2018年8月29日，Celgene和Epizym公司发布pinometostat用于治疗急性晚期白血病的安全性和有效性数据

Celgene和Epizym近日发表了一项多国I期临床试验的结果，评估了pinometostat（EPZ-5676）的安全性和有效性。Pinometostat是一种原创的小分子组蛋白甲基转移酶抑制剂，可阻断端粒沉默1样（DOT1L）抑制剂，用于**晚期急性白血病患者。

在开放标签的I期剂量递增和剂量扩张试验中，51例复发或难治性急性白血病的成年患者（中位年龄50岁）持续静脉输注给予pinometostat为期21天，周期为28天。数据显示，在第一次注射达到稳定状态后4小时内，pinometostat的血浆浓度达到峰值并维持8小时。血浆浓度呈双相下降，alpha消除期半衰期为0.8-2.0 h，beta期半衰期为102-298 h。平均稳态浓度呈剂量依赖性上升，以90 mg/m2/天的剂量连续给药28天的血浆浓度最高。

该药能够使组蛋白-3赖氨酸-79的二甲基化程度（H3K79me2）在MLL-r靶基因上整体和局部的降低，并显示出不同程度的组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制，但抑制效果与药物血浆浓度相关性较弱。安全性方面，在剂量扩大阶段90 mg/m2/天和54 mg/m2/天治疗28天的分组中，出现了剂量相关的4级心衰事件。所有患者都至少经历过一次紧急不良事件（TEAE），主要为2级，通常为血液学，但总体耐受性较好。

最常见的不良反应包括疲劳（39%）、恶心（39%）、便秘（35%）和发热性中性粒细胞减少（35%）。10名患者因TEAE而停止治疗，但没有人因TEAE死亡。54 mg/m2/天的治疗组中有2例患者完全缓解。由上述数据得出结论是，单药治疗可能不足以控制复发/难治性白血病（Stein, E.M. et al. 2018, 131(24): 2661）。

图为Pinometostat结构

2018年8月23日，BYL-719用于治疗乳腺癌中的III期SOLAR-1研究达到主要终点PFS

诺华公司的III期SOLAR-1临床试验评估了alpha特异性PI3K抑制剂BYL-719（alpelisib）用于治疗乳腺癌的作用，该研究达到了主要终点，即无进展生存期（PFS）得到了显著改善。（ClinicalTrials.gov编号NCT02437318）。

这项随机双盲、有安慰剂对照的研究评估了BYL-719联合fulvestrant与单独使用fulvestrant用于治疗572名绝经后女性和男性患者的效果。患者均为激素受体阳性、HER2阴性且携带PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌患者，接受过芳香酶抑制剂治疗，但不考虑是否使用过CDK4/6抑制剂治疗。BYL-719和fulvestrant联合用药观察到的不良事件与之前BYL-719和fulvestrant研究中基本一致。

SOLAR-1试验将继续评估次要终点，包括总体生存率、总体应答率、临床获益率、与健康相关的生活质量、PIK3CA非突变人群的有效性、安全性和耐受性。诺华将根据这些结果与全球卫生当局展开讨论。（诺华公司新闻稿）。

图为Alpelisib的结构

2018年8月7日，HPN-424用于转移性去势前列腺癌的I期临床研究的首位患者开始治疗

Harpoon Therapeutics公司宣布HPN-424用于转移性去势前列腺癌（mCRPC）的I期临床研究的首位患者开始治疗（ClinicalTrials.gov编号NCT03577028）。

HPN-424是基于该公司的TriTAC（tri-specific T cell-activating c**truct）平台开发的第一种候选药物，能够穿透实体肿瘤，延长血清半衰期，招募患者自身的T细胞以摧毁恶性肿瘤。HPN-424是一种50 kd的多肽，包含三个结合域，分别为人前列腺特异性膜抗原（PSMA）、人血清白蛋白和CD3的结合域。预计将有40例患者将参加该多国多中心的开放标签的上升剂量试验，评估安全性、耐受性和药代动力学。

在研究的第一部分，HPN-424将每周通过静脉输注给药一次，逐渐增加剂量直到达到治疗剂量水平。在剂量增加研究后，HPN-424的安全性和有效性评价将在已建立的推荐剂量下进行进一步II期临床评估（Harpoon Therapeutics公司新闻稿）。

心血管系统疾病

2018年8月28日，BAY-1753011无需激活RAAS系统即可提供血管保护和血管扩张

拜耳公司在欧洲心脏病学年会上发表了BAY-1753011的临床前数据。BAY-1753011是一种新型的V1a/V2双受体拮抗剂，它能够通过对V2受体的抑制引起排尿，不经由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，同时阻断V1a受体介导的血管收缩。

受体结合实验显示BAY-1753011在V1a和V2受体的K值分别为0.5和0.6，而阳性药托伐普坦在V1a和V2受体的K值分别为4.9和0.8。Wistar大鼠分别使用BAY-1753011或利尿剂给药后分别放置在代谢笼中，并同时检测尿电解质，血浆肾素活性（PRA）和血浆血管紧张素I （angI）水平。结果显示，BAY-1753011组的排尿量（3 mg/kg，214.39 mL）比利尿剂（300 mg/kg，85.94 mL）和安慰剂（17.05 mL）更大。

利尿剂组的尿钠、尿钠含量明显降低，而BAY-1753011组仅略有增加。10-300mg /kg的利尿剂处理后可检测到PRA和angI浓度明显剂量依赖性增加，而BAY-1753011在0.1 mg/kg时无RAAS激活。此外，静脉注射0.1 mg/kg及以上剂量时，BAY-1753011剂量依赖的阻断了麻醉雄性SD大鼠由抗利尿作用诱导的收缩压升高。(Kolkhof, P. et al. ESC Congr (Aug 25-29, Munich) 2018, Abst P1263)。

2018年8月21日，新型口服选择性apelin激动剂AM-2995有望用于治疗心脏病

Apelin多肽（APLN）是Apelin受体（APLNR）的内源性配体，在人类心血管功能中起关键作用。由于apelin多肽类似物的药代动力学性质较差，不适合口服治疗，因此发现新的非肽类小分子apelin激动剂是目前研究的重要领域。安进公司近日发表了一种新的呋喃三唑衍生物AM-2995，这是一种有效且有选择性的apelin激动剂，以证实具有治疗心衰和相关并发症的潜在作用。

在体外实验中，化合物的Ki值为0.2 nM。在GTP结合试验中，其激动剂EC50值为3 nM。给予急性心肌梗死小鼠模型连续注射AM-2995 30 mg/kg，在超过2个月的时间内均有良好的疗效。(Ma, Z.M. et al. 256th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (August 19-23, Boston) 2018, Abst MEDI 108)。（详见专利WO 2018097944）。

图为化合物AM-2995的结构

皮肤病

2018年8月24日，下一代TYK2抑制剂PF-06826647的结构和临床前研究数据

Janus激酶（JAKs）是一类非受体酪氨酸激酶，由JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK2四个成员组成，作用于细胞因子信号通路，与炎症和自身免疫性疾病相关。TYK2与JAK-2共同在IL-23和IL-12信号传导中发挥重要作用，也与I型干扰素信号传导相关，类似于JAK-1。TYK2被报道与克罗恩病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮和风湿性关节炎相关。

辉瑞公司最近获得了一种选择性的强效TYK2抑制剂，用以开发下一代的JAK抑制剂。化合物对JAK-1和JAK-3具有选择性，且具备良好的IL-12和IL-23抑制作用。研究人员基于吡唑并吡啶类骨架合成了一系列类似物，最终发现了化合物PF-06826647。该化合物对TYK2，JAK-1和JAK-2的抑制活性分别为pIC50 = 7.8，6.4和7.1，在细胞实验中对IL-12显示出信号抑制，在人类全血IL-12诱导的STAT4磷酸化实验中，IC80为22nM。（Gerstenberger, B.S. et al. 256th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (August 19-23, Boston) 2018, Abst MEDI 319）。

目前，一项PF-06826647针对健康受试者和斑块型银屑病受试者的I期临床研究正在招募患者（ClinicalTrials.gov 编号NCT03210961)。

图为PF-6826647的结构

2018年8月23日，Nuevolution公司报道IL-17A小分子抑制剂的研究进展

Nuevolution公司报道了其细胞因子X项目的研究进展，即IL-17A小分子抑制剂的先导化合物开发，这些小分子可用于基于局部和全身治疗。该公司利用其化学平台和药物发现优化平台对IL-17A小分子抑制剂进行筛选和识别，得到了一些强效的先导化合物。

这些化合物可以选择性地结合人类IL-17A蛋白，有效阻断IL-17A向角质细胞的信号传导。Nuevolution公司最近的研究数据证实，其中一个先导化合物在小鼠体内关节炎模型中与现有的IL-17A中和抗体效果相当。X射线结晶衍射实验确定了化合物与IL-17A靶点的结合，并明确了不同化学结构有着不同的结合机制。公司将继续进行优化工作以确定候选化合物。

此外，有数据支持这些直接靶向IL-17A的小分子有望在临床效果上与IL-17A抗体相当。该公司目前的重点是确定数据以开展IL-17A抑制剂在局部治疗中的研究，同时开展用于全身治疗的制剂研究，期望开发出在局部和全身治疗均可用的原创候选药物。以IL-17通路为靶标的治疗可能在银屑病、银屑病关节炎和其他炎症性疾病中具有潜在的应用价值。公司将开始为这个项目寻找合作机会。（Nuevolution公司新闻稿）。

消化道疾病

2018年8月24日，肝靶向前药有望用于治疗肝纤维化

麻省理工学院和XTuit Pharmaceuticals公司的研究人员报道，他们合理地设计了一种血管紧张素II型受体阻滞剂（ARB）—抗高血压药物替米沙坦（telmisartan）的大分子前药，数据显示它能够成功地减少动物模型的肝纤维化。由麻省理工学院化学系副教授Jeremiah Johnson和XTuit Pharmaceuticals公司前首席科学官、Acrivon Therapeutics 公司创始人Peter Blume-Jensen领导的研究团队，证明了该前药并没有导致全身性低血压，显示其不会在非心血管治疗领域产生副作用。

酒精和非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎是纤维化最常见的致病因素，晚期发展为肝硬化可导致全球超过100万人死亡，约占2010年所有死亡人数的2%。这种目前尚无有效治疗方法的疾病确诊后的预后很差，肝硬化失代偿期的5年生存率仅为45%。

在临床前研究中，小分子ARBs可抑制肾素-血管紧张素系统（RAS），已被证明可以限制肝基质细胞的活化、增殖、炎症和氧化应激，而这些都与纤维化相关。Blume-Jensen告诉BioWorld：“这是ARBs固有的一种效应，它们均针对血管紧张素II型受体产生类似的效应。

我们选择替米沙坦是因为它是最强效的ARBs之一。”Blume-Jensen说：“大量研究表明ARBs可以减少轻度患者的纤维化，但目前面临的挑战是在更晚期的肝病患者中ARBs的血压下降作用。”他指出，“低血压在这类患者中很常见，而且由于肝脏代谢受损会导致药物累积加重。”

为了应对这些挑战，XTuit与麻省理工学院的Johnson团队合作，设计了一个模块化的、可扩展的前药合成平台。研究人员设计优化了替米沙坦前药，使其能够在纤维化肝组织中优先释放活性药物并维持稳定的治疗剂量。同时，Blume-Jensen领导着XTuit的科学家团队进行生物学研究、工艺放大和分析工作，最终移交给CMO进行生产制造。

研究人员设计的一种替米沙坦星形聚合物（Tel-BASPs）获得了最佳的药物释放。BASPs由多个单体组合成大分子，每个单体都有与之结合的活性药物，再通过交联形成更高阶的结构。Johnson介绍说：“我们可以控制交联数量和前体药物的大小，更重要的是，能够根据可变的化学连接方法控制不同组织中的活性药物的释放速率。根据以上方法，最终的Tel-BASPs是用优化过的酯链进行连接的，使得活性药物在患者肝脏中显示了良好的释放率，而全身性释放率则要低得多。”

XTuit团队随后在《Nature Biomedical Engineering》杂志上对工作进行了报道，数据显示，这些前体药物在代谢和化学诱导的小鼠肝纤维化模型中均有疗效，并且避免了剂量限制性低血压的发生。Blume-Jensen说：“我们在体内进行了超过6周的研究，在持续给动物注射诱导纤维化的四氯化碳后，药物仍可显著地减少纤维化的发生。在此期间，药物在血液中的浓度明显低于引起降低血压的浓度。”该疗法的安全性和有效性也通过组织病理学、ALT、AST水平、组织蛋白标志物测试、肝细胞坏死保护、基因表达分析等多种方法证实。Blume-Jensen说：“所有数据都很好地证明了肝脏的正常工作，尽管在Tel-BASPs治疗过程中四氯化碳一直在对肝脏进行毒性攻击。”

在大鼠和狗的肝脏组织中，前药能够被长期保留的且具有良好的耐受性。数据显示药物可以被保留数月，并从前药中持续释放并发挥作用。”Blume-Jensen说。“我们相信这有希望转化为对肝纤维化患者非常有利的治疗方法，就依从性而言也具有美好的前景。”除了目前的聚合物，我们还有一种名为Tel-Brush的更低分子量的前药，它在体内的效果可能更好。”这些发现支持了替米沙坦前药的进一步发展，这种药物在肝纤维化领域很少使用。

“在Acrivon Therapeutics，我们同时正在基于同样的平台推进前药研究，目标是治疗癌症。”Blume-Jensen与Johnson共同创建了这家公司。

Blume-Jensen说：“随着Tel-BASP或Tel-Brush的研究，一旦我们的前药通过了癌症或其他适应症IND申报，将为这类前药在其他领域的应用推开大门。” Johnson说：“这个概念不仅在肝病具有吸引力，在其他治疗领域也一样。我们打算继续利用Acrivon平台的优势，将临床上已证实有效的药物通过交联的方式应用到更广泛的领域”。（Golder, M.R. et al. Nat Biomed Engineer 2018 Adv. Publication）。

图为替米沙坦的结构

2018年8月31日，BMS报道新的受体相互作用丝/苏氨酸蛋白激酶1抑制剂

百时美施贵宝公司发现了一类氨基三氮唑并吡啶类化合物作为受体相互作用的丝/苏氨酸蛋白（RIP-1）激酶抑制剂，有望用于治疗炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、牛皮癣、心力衰竭、非酒精性脂肪性肝炎和类风湿关节炎。

代表化合物在HTRF结合试验中对RIP-1激酶的抑制活性为IC50 < 20 nM。它能在TNF-alpha诱导程序性坏死的人结直肠癌细胞HT-29-L23中抑制MLKL的磷酸化（IC50 < 20 nM）。

该化合物在0.1 mg/kg口服剂量下保护了TNF-alpha诱导的RIP-1激酶依赖的全身炎症反应综合征雌性小鼠C57BL/6模型的体温下降（相对于阳性对照提升80%），并减少了IL-6细胞因子水平（相对于阳性对照减少了93%）。（详见专利WO 2018148626）。

图为WO 2018148626中代表化合物的结构

内分泌系统疾病

2018年8月28日, 默克公司报道了GPR40变构完全激动剂的研发进程

默克公司的研究人员开发了一种GPR40（游离脂肪酸受体1）的变构完全激动剂AgoPAMs。GPR40的部分激动剂可以降低血糖水平，而完全激动剂已被证明能够提供更加的降糖效果。这种GPR40的完全激动剂是基于化合物TAK-875发现的，TAK-875是一种于2013年停止使用的GPR40部分激动剂。数据显示，候选化合物I在人、大鼠和小鼠中对GPR40的EC50值分别为0.6、2.9和1.7 nM，在pH为2、6.5和7.0时的溶解度分别为27、147和121 mcM。

对Goto-Kakizaki大鼠进行的体内研究显示，3、10和30 mg/kg剂量的靶标结合率分别为49%、68%和82%。大鼠的药代动力学靶标结合率呈剂量依赖关系，30mg /kg的剂量在1、3、5和24小时的靶标结合分别为83%、86%、87%和75%，而TAK-875分别为90%、94%、93%和41%。通过体内数据外推，预计4mg/70kg剂量的 Cmax为 479 nM，Cmin为233nM；在进行剂量为10mg/70kg的异速比例放大时， Cmax为815nM，而Cmin维持不变，表明化合物有望在较低剂量下起效。

暴露量数据显示，750 mg/kg/day的AUC为1520 mcM*h，与200 mg/kg/day的AUC = 1300 mcM*h相比仅略有增加。此外，AgoPAM引起的肠促胰岛素释放不同于先前报道的TAK-875。上述结果，再加上没有观察到药物对肝脏的影响，支持对该化合物进行进一步研究。（DeMong, D. et al. 256 Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (august 19-23, Boston) 2018, Abst medi311）。化合物I在专利WO 2014130608中被报道。

图为化合物I的结构

抗感染药物

2018年8月30日，抗疟候选新药GSK-701具有良好的口服生物有效性

GSK-701是葛兰素史克公司通过表型筛选发现的一种新型吡咯烷胺类抗疟化合物，近日GSK报道了该化合物的结构和临床前数据。GSK-701在富含脂质的小牛血清中对恶性疟原虫的IC50为0.006 mcM，在人血清中的IC50 = 0.009 mcM，并显示了相比青蒿素更快速的疟原虫杀伤率。它对任何常见的CYP亚型均没有明显抑制（IC50 > 90 mcM）。

在恶性疟原虫感染模型中口服有效（ED90 = 0.2 mg/kg），且具有良好的暴露量（在ED90浓度下的AUC为0.08 mcg*h/mL/day）。小鼠、大鼠和狗的研究证实，GSK-701具有适宜的口服药代动力学特征和较低的肝脏清除率。根据目前的数据预测，对人体进行口服给药，该化合物应具备生物利用度高（90%），清除率低（1.8 mL/min/kg）和分布适中（2.00 L/kg）等特点。

进一步的药代动力学研究表明，老鼠每日一次30mg剂量口服3天后表现出的药动学特征（Cmax = 208 ng / mL，AUC0 – 120 h * h = 10691 ng / mL），相比单次口服250毫克（Cmax = 856 ng / mL，AUC0 – 120 h 28070 ng * h / mL）更具优势，且这两个剂量方案均有很好的安全性。目前，该药正在计划对健康志愿者和患有恶性疟原虫志愿者进行临床研究以确定最佳剂量。(Rami, H. et al. 256th Am ChemSoc (ACS) Natl Meet (August 19-23, Boston) 2018, Abst MEDI 332)。

图为GSK-701的结构

呼吸系统疾病

2018年8月10日，阿斯利康发现新型JAK1抑制剂

阿斯利康公司报道了一类Janus激酶1（JAK1）抑制剂，有望用于治疗哮喘，狼疮，I型糖尿病，多发性硬化症，风湿性关节炎，炎症性肠病，斑秃和自身免疫性甲状腺疾病等。代表化合物能够显著的抑制重组JAK1（IC50 < 0.003 mcM），且对JAK2和JAK3具有选择性（IC50 = 1.22，IC50 > 30 mcM）。其JAK1抑制活性和选择性比阳性药tofacitinib和filgotinib更具优势。

在荧光素酶检测中，它可显著抑制IL-13刺激的人组织细胞淋巴瘤U-937细胞中由JAK-1介导的STAT6磷酸化（IC50 = 0.034 mcM）。在口服0.5、2.5和12.5 mg/kg剂量下，它增加了斑秃小鼠模型C3H/HeJ的毛发生长；在0.08、0.11、0.**4.76 mcg/kg吸入剂量时，能够降低小鼠支气管肺泡灌洗中嗜酸性粒细胞的水平（分别降低了7%、28%、68%和61%）。（详见专利WO 2018134213）。

图为WO 2018134213中代表化合物的结构

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