新药研发应广种薄收

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发布日期：2014-08-07  来源：美中药源  作者：路人丙

新药研发如同买彩票，但必须经过一系列相对便宜的实验来去风险。

今天《Nature Review Drug Discovery》发表一篇文章讨论新药研发的一个重要问题，即如何处理假阳性和假阴性的平衡问题。

新药研发如同买彩票，但必须经过一系列相对便宜的实验来去风险。比如彩票一块钱一张，中奖率是一千万分之一，奖金是500万，显然如果完全靠运气长期是赔钱的。但如果你能花两毛钱能把中奖率提高到300万分之一，则可以比较持续地盈利。当然新药研发这些数字得改一改，虽然道理是一样的。彩票一般是几百万到几个亿一张，中奖奖金几至几十亿，中奖率在5%-50%之间。由于我们知识的不足和受时间、资金限制，每个实验都存在一定的假阳性（即本来无效药物显示有效）和假阴性（即本来有效但显示无效）可能。现在业界普遍接受的是5%假阳性率和20%假阴性率。即如果一个药物显示疗效则有低于5%的可能是巧合，如果显示无效则有80%可能真无效。那么这个标准是否最大化成功率了呢？

这篇文章讨论的就是这个问题，作者建立一个模型计算二期临床的成本。有3个变量，即成功率、实验成本、和实验时间来自礼来原研发总监Steven Paul在2010发布的一篇文章（Nat. Rev. Drug Disocv.2010, 203-214）。事先假设这个药物有50%可能有效，然后作者用不同的假阳性、假阴性组合来预测每种情况下上市一个药物的成本，结果发现假阳性在15-35%之间，假阴性在5-15%之间效率最高，这比5%/20%的行业标准组合成本下降6-7%。考虑到现在新药研发的回报一般在7%左右，允许更多的假阳性等于回报翻翻。把药物有效可能改为30%或70%没有显著影响最佳假阳性、假阴性组合。

这个计算表明新药研发应该采用广种薄收的模式。作者认为假阳性的消耗较小，而错过一个重要产品的损失要更大，所以宁可错杀一千，也别放过一个。虽然作者声称他们在较大范围改变输入参数基本得到相同的结论，说明这个组合有一定的通用性，但是作者也意识到如果后面三期临床成本非常高的话显然必须控制假阳性。比如一旦失败就倾家荡产的产品你就不能允许35%的假阳性了。他们用的成功率、成本数据都是平均值，不一定对每个项目都适用，但这篇文章的确提醒我们要根据项目的成功率、成本、回报来调整对假阳性、假阴性的容忍成度。当然也有专家认为我们现在已经过度容忍假阳性了，正是大量的假阳性数据导致了昂贵的后期临床失败，消耗了太多研发资源，增加成本压力。有人甚至说如果药物疗效好即使人数不多的临床实验也不应该有太高假阳性率。如果你需要上万人的临床才能看到疗效这种药物根本就不值得开发因为疗效太轻微，即使上市也不会好卖。本人倾向于后一种观点，把假阳性放宽到35%有可能发现更多药物（投资强度不变的情况下，即实验人数和时间不变），但是发现更多疗效平庸的药物，在现在的支付环境下这样的药物并没有太多商业价值。

很好的文章，谢谢分享！