亦弘研究 | 生物制品注册管理相关问题课题研究(9)

导读：在前两期对各国生物制品临床试验申请及上市申请资料要求介绍的基础上，本期“生物制品注册管理相关问题课题研究”成果系列专题继续为您带来各国上市后变更申请资料要求的对比研究。另外对各国生物制品临床试验申请、上市申请、上市后变更申请的审评审批时限进行对比分析。

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生物制品上市后变更申请资料要求对比

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ICH在2004年颁布了Q5E指南，为生物技术产品/生物制品生产工艺变更的可比性研究提供指导。欧盟、美国、日本都采纳了ICHQ5E指南。

美国在21CFR第601.12节对已批准申请事项的变更分类及所需递交的资料做了规定，FDA发布上市后变更技术指导原则，指导企业上市后变更研究和申报，明确不同变更需要递交的研究数据要求。疫苗通常参考WHO疫苗上市后变更的指导原则。

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欧盟上市后变更法规(EC) No 1234/2008中规定了变更的定义、上市后变更的分类、递交途径及流程、审批时限、变更实施规则等。此外欧盟还出台相应的上市后变更技术指导原则，规定了变更申请的详细程序和时限，对每一种上市后变更进行了详细风险分级（重大、中度、微小），列明分级的条件，并明确每一个分级下的需要递交的研究数据，指导企业开展上市后变更研究。

我国上市后变更的相关技术要求相对薄弱，2005年颁布的《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》以分类为主，但分类过于笼统且缺少明确的分类原则，也没有提供详细的资料要求，可执行性不够。相比之下，2014年《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》则符合Q5E的核心原则，包括质量、工艺、稳定性的考量以及由理化到生物检测、体外到体内试验的逐步升级的指导。

在【亦弘研究之六 | 各国生物制品上市后变更管理及再注册管理对比研究与启示】（点击回顾）中对我国、美国、欧盟及日本上市后变更管理进行了详细介绍。

1、法规及相关指导原则

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2、资料要求

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（1）我国

①药品批准证明文件及其附件的复印件；

②证明性文件；

③修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明；

④修订的药品标签样稿，并附详细修订说明；

⑤药学研究资料；

⑥药理毒理研究资料；

⑦临床试验资料。

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（申报资料项目视变更申请不同而所有不同）

（2）美国

21CFR 601.12对生物制品上市后变更的分类与所递交的资料做了规定。

（3）欧盟

①被上市后变更通知或申请影响的所有上市许可（产品）列表。

②所有变更的描述，包括：

(a)每个Type IA 微小变更执行时间；

(b)描述所有最近12个月内不需要通知监管机构即可立即执行的所有Type IA微小变更。

③法规(EC) No 1234/2008第4(1) b款规定指导原则中要求的所有必要文件。

④如果一个变更导致或是同一个上市许可（产品）其他变更的结果，应描述两个变更之间的关系。

⑤由欧盟成员国一些监管机构批准的上市许可变更需要提交的文件（略）。

（4）日本

同治疗用生物制品。

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①变更前后的新旧对照表；

②合适的方法学验证资料及实施了变更管理的宣誓书；

③生产地发生变更时，过去2年内的GMP检查的结果通知书。

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各国药品上市许可的审评审批时限对比研究

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1、临床申请时限

（1）我国：法规规定的审评审批时限标准序贯时限155日（不含发补）；特殊审评时限145日（不含发补）

（2）美国：默认30天

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（3）欧盟：参照新的欧盟临床试验法规（Clinical Trial Regulation EU No. 536/2014）

①资料确认时限：6天

②标准审评时限：45天（收到审评结论）

如果需要补充资料，标准时限基础上额外增加至多31天。其中，申请人应当在收到补充资料通知的12天内提交资料；先进治疗或其他之特殊规定产品，标准时限基础上增加至多50天。

（4）日本：默认30天

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2、上市申请时限

（1）我国：不考虑3批GMP检查时间，我国法规规定的上市申请审评审批时限为215天（特殊审评为185天）。

其中技术审评时间新药生产为150日，获准进入特殊审批程序的品种为120日。受理时间、审批时间等其他同申报临床。

（2）美国：标准审评时限10个月，优先审评时限6个月。

（3）欧盟：标准审评时限210天；优先审评时限150天。

（4）日本：总时间为12个月（含GXP），其中包括提交申请后2.5个月内首次面谈、信赖性核查6.8个月（GMP同步进行）、审评报告制作2个月、部会审议、生产销售许可等过程。优先审评9个月。

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3、上市后变更时限

（1）我国

国家总局审评审批的项目，审评时限40日、审批20日。省局审批项目没有明确规定。

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（2）美国

重大变更（PAS）：技术审评时限4个月；

中度变更（CBE 30或CBE 0）：技术审评时限6个月；

年度报告：无技术审评。

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（3）欧盟

Type IA：无技术审评（有30 天审阅期， 30 days review period） ；

Type IB：30天技术审评；

Type II：60天技术审评（某些变更为90天）。

（4）日本

上市后变更的时限未在法规中明确规定，PMDA在每年度的业务报告中会详细列举近几年的实际审评时限，再根据人员和审评任务情况提出下几年的目标。

结语

生物制品上市后变更管理的国际经验为基于“风险评估”理念将变更事项划分为重大变更、中等变更、微小变更，设置相应的变更申报通道，并在相应的指导原则中列举上市后可能出现的各种变更事项。我国上市后变更管理的相关法规相对薄弱，2014年《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》是最新的变更要求，但对各类变更类型缺乏针对性。建议参考EMA、WHO生物制品上市后变更的指导原则，尽快完善修订我国上市后变更技术指导原则。明确各类变更的研究资料要求，指导企业开展上市后变更研究与申报。

目前世界主要国家和国际组织，对药品上市许可的审评审批时限均在相关的法规中予以规定。我国应建立可预见性的审评时限公示制度，以体现其可预见性和监管部门的承诺。

课题研究团队介绍

课题负责人

邵  颖	上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

课题组成员（按姓氏笔画排序）

马   英	上海中信国健药业股份有限公司注册总监
王海彬	浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁
王海辉	辉瑞投资有限公司注册总监
王   曦	旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
公雪杰	北京科兴生物制品有限公司注册总监
李   洁	辉瑞投资有限公司注册高级总监
杨建红	亦弘商学院研究中心研究员
吴   丽	罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理
何锦秀	葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人
张彦彦	亦弘商学院研究中心研究助理
张哲如	天境生物技术有限公司总裁
陈一元	上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监
周雪娟	赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监
赵岩松	罗氏（中国）投资有限公司注册副总监
徐学鹏	浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监
高恩明	原国家药品审评中心高级审评员
傅道田	珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理
蔺亚萌	罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理
熊志红	日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

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课题项目管理

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杨建红      亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦      亦弘商学院研究中心研究助理

支持单位

5 B1 v/ e# C( n. d5 A' R

上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司

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