2016年2月24日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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【今日头条】

食品药品监管总局药化注册司关于征求药物临床试验数据核查工作程序意见的通知

食药监药化管便函〔2016〕176号

2016年02月24日

为加强药物临床试验数据核查工作组织管理，保障药物临床试验数据核查质量和效率，我司拟定了《国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查工作程序（暂行）》，现公开征求意见。相关意见请于 2016年3月3日前反馈至我司邮箱：yjjdc@cfda.gov.cn。 　　附件：国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查工作程序（暂行）（征求意见稿） 食品药品监管总局药化注册司 2016年2月23日                                 登录/注册后可看大图 国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查工作程序（暂行）（征求意见稿）.docx

附件

国家食品药品监督管理总局

药物临床试验数据核查工作程序（暂行）

（征求意见稿）

第一条　为保障药物临床试验数据核查质量和效率，加强核查工作组织管理，制定本工作程序。药物临床试验数据现场核查的通知、实施以及核查后的处理按照本工作程序开展。

第二条 药审中心与核查中心建立待核查品种沟通协调机制。药审中心根据审评进度和评价需要，向核查中心提供待核查的品种情况。核查中心按审评顺序、自查报告筛选以及举报信息等情况拟定现场核查计划。

第三条  核查中心在开展现场核查前10日将现场核查计划在其网站公示，注明联系方式与反馈时限要求，并通知药品注册申请人，同时告知申请人所在地省级食品药品监管部门。

第四条药品注册申请人在10日内没有提出撤回申请的视为接受现场核查，此后不再接受药品注册申请人的撤回申请。核查中心将派出检查组现场核查。

第五条  检查组应按照《药物临床试验数据现场核查要点》内容开展现场核查；核查记录应具体、准确、量化，对影响对药物安全性、有效性评价数据进行真实性、完整性判断的，应依法取证。

第六条  核查中心在现场核查结束后10日内形成明确的核查意见，并在形成核查意见后向药品注册申请人和主要研究者反馈和沟通核查情况。

第七条  核查中心将明确的核查意见转药审中心进行综合审评，药审中心对现场核查存在数据不真实、不完整问题，影响药品安全性、有效性评价的，应在收到核查意见后5日内做出审评结论，将审批件报总局药化注册司。

第八条  总局作出审批结论后，对现场核查发现问题而不予批准的药品注册申请相关情况予以公告。对涉嫌弄虚作假的立案调查。

第九条  药品注册申请人对自查数据确认真实可靠、规范完整的，可向核查中心提出要求提前开展现场核查的申请，核查中心在制定现场核查计划中予以安排。

【新药信息】
1、安进骨质疏松症新药romosozumab大型III期项目2个研究全部获得成功
2、拜耳血友病治疗药物Kovaltry获欧盟批准

3、合成药业两个1.1类重磅新药落户中国医药城


【行业信息】
1、血小板聚集抑制剂方兴未艾：2017年替格瑞洛将成“重磅炸弹”，国内申报情况如何？

来源：医药经济报  作者：刘鑫荣

虽然“超级重磅炸弹”波立维风头大减，但2015年仍以19.6亿美元的成绩位居该品类销售额榜首；后续优秀品种替格瑞洛预测2017年全球销售额将超过10亿美元，成为该家族新的“重磅炸弹”。

　　临床上血小板聚集抑制剂可用于或正在研发用于抗血栓、周围血管病变、急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)和肺动脉高血压等心血管疾病。迄今，全球已上市销售血小板聚集抑制剂品种约29个。

　　按药物作用机制分类，血小板聚集抑制剂可分为以下6类：1.P2Y12受体抑制剂(也称二磷酸腺苷受体拮抗剂)；2.环氧化酶抑制剂；3.环磷酸腺苷增强剂，包括前列环素衍生物(如贝前列素)和磷酸二酯酶抑制剂(如阿那格雷)；4.糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂；5.复方血小板聚集抑制剂；6.其它血小板聚集抑制剂。

全球视角
P2Y12受体抑制剂超过半壁江山

　　据统计，2014年10月至2015年9月，全球血小板聚集抑制剂市场规模约为88亿美元，以美元计，同比下降7%，按固定汇率计，同比增长3%；各类血小板聚集抑制剂占市场份额见图1，其中P2Y12受体抑制剂占54%，超过半壁江山。　　

                               
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亚/非/澳市场规模最大

　　全球按四个区域分析2014年10月至2015年9月市场规模(球)、市场份额及同比增长率详见图2。亚洲/非洲/澳洲市场规模最大，达41.5亿美元，同比下降7%，按固定汇率计，同比增长3%；日本为最大的国家市场规模，约20亿美元，同比下降16%，按固定汇率计，同比下降2%；中国市场规模约11亿美元，同比增长10%，按固定汇率计，同比增长10%。欧洲市场，法国为3.3亿美元，同比下降23%，按固定汇率计，同比下降9%；意大利为3亿美元，同比下降12%，按固定汇率计，同比增长5%。北美欧洲市场，美国为17亿美元，同比增长6%，按固定汇率计，同比增长6%；加拿大为1.3亿美元，同比下降18%，按固定汇率计，同比下降7%。拉丁美洲市场，委内瑞拉为2.4亿美元，同比增长47%，按固定汇率计，同比增长47%；巴西为2.2亿美元，同比下降16%，按固定汇率计，同比增长9%。

                               
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　　值得留意的是，2013年10月至2014年9月与2014年10月至2015年9月期间，美元指数平均上涨了16%，绝大多数国家货币以浮动汇率折算美元后均贬值，因此，按固定汇率计的同比更能代表市场实际消费的药品数量水平(假设药品价格不变)。在此期间，人民币折算美元汇率变化不大，所以，中国、美国的市场数据反映了其市场实际消费药品的水平。　　

替格瑞洛将成“重磅炸弹”

　　在全球血小板聚集抑制剂领先品牌药或仿制药中(见表1)，虽然赛诺菲的“超级重磅炸弹”波立维年销售金额已从2011年的99亿美元下降到2015年的19.6亿美元，但该产品仍位居血小板聚集抑制剂销售金额榜首。

                               
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　　氯吡格雷后续优秀品种阿斯利康的替格瑞洛为第一个可逆结合、直接起效、口服给药的P2Y12受体拮抗剂。2011年7月20日，FDA批准替格瑞洛用于降低ACS患者的血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，对血小板聚集的抑制作用更强，能显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率。在有效治疗的同时，替格瑞洛并未显著增加主要出血事件的发生率。预测2017年全球替格瑞洛销售额将超过10亿美元。

　　国内2012年11月22日已批准进口替格瑞洛片，商品名为倍林达。截至2016年1月，国内替格瑞洛原料药作为化学药品3.1类新药，有31家企业提交药品注册申请，其中16家与相对应的替格瑞洛片获得批准临床，2家不批准临床，13家处于审评状态；替格瑞洛片(仿制，化药6类)有16家获得批准临床，13家提交了药品注册申请在审评；替格瑞洛分散片(化药5类新药)有1家提交药品注册申请，处于审评状态。　　

新品坎格瑞洛满足期许

　　在ACS治疗中，抗血小板药物至关重要。在阿司匹林基础上加用氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛可使ACS患者心血管事件的风险进一步减少，这种双联抗血小板治疗是目前的标准方案。然而，当前的双联抗血小板治疗药物并不完美，这些口服药物的不足在于口服给药途径导致抗血小板作用起效慢、失效慢，这对需要紧急手术的ACS患者是个难题。因此，临床上一直期待出现快速起效的血小板聚集抑制剂。

　　坎格瑞洛(Cangrelor)为P2Y12受体抑制剂，由阿斯利康公司创制，许可给Medicines公司研发，该药直接起效并且作用可逆，起效快、失效快，可供静脉给药。欧洲EMA)、美国FDA分别于2015年3月、6月批准了注射用坎格瑞洛。

国内走势

　　约有15个血小板聚集抑制剂品种进入国内22城市样本医院的采购，这些品种及其主要剂型为：1.氯吡格雷片；2.阿司匹林片；3.贝前列素片；4.复方双嘧达莫银杏注射剂；5.奥扎格雷注射剂；6.西洛他唑片、胶囊；7.替罗非班注射剂；8.替格瑞洛片；9.沙格雷酯片；10.铝镁匹林片(阿司匹林+甘羟铝+碳酸镁)；11.双嘧达莫片；12.吲哚布芬片；13.依替巴肽注射剂；14.复方阿司匹林双嘧达莫片、胶囊；15.噻氯匹定片、胶囊。　　

氯吡格雷片逐年攀升

　　氯吡格雷片样本医院采购金额逐年攀升，其走势详见图3。2005年至2015年10年间复合年增长率为29.8%，近3年增速明显放缓。预计2015年氯吡格雷片样本医院采购金额可达17亿元，占血小板聚集抑制剂采购金额的72%左右，主要供应商为杭州赛诺菲民生(占氯吡格雷片市场份额的53%)、深圳信立泰(31%)。　　

其它品种此消彼长

　　样本医院除氯吡格雷片外其它主要血小板聚集抑制剂采购金额走势详见图4。2005年至2015年10年间复合年增长率为17.1%。预计2015年其它10多个品种样本医院采购金额合计约为6.5亿元，占血小板聚集抑制剂采购金额的28%左右。

                               
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　　奥扎格雷注射剂样本医院采购金额2011年达峰值并是“折点”，从2.1亿元(辽宁丹东医创药业占奥扎格雷注射剂市场份额50%，山东华鲁制药占11%)一路下滑到2015年的3677万元(山东华鲁制药占31%，辽宁丹东医创药业占奥扎格雷注射剂市场份额14%)。

　　阿司匹林片经历百年沧桑，经久不衰，这与多种抗血小板聚集治疗指南中推荐2联用药均用阿司匹林，以及已知确切的作用有解热、镇痛、抗炎、抗风湿、预防心梗、预防中风有关。尚在研究也许将大有作为的领域有：抗癌、抗高血压、肾脏保护、某些眼病的治疗、糖尿病的辅助治疗等。值得深入思考的是，从2015年样本医院采购阿司匹林片的数据来看，约有35家国内企业生产的阿司匹林片进入了样本医院采购，然而这35家小计采购金额只占阿司匹林片合计采购金额的2.3%，拜耳公司(德国)和意大利拜耳医药保健有限公司2家公司小计金额则占97.7%。

　　其它主要品种样本医院的采购金额此消彼长与主流医药市场国家的抗血小板聚集治疗指南及其用药趋势基本保持一致。

2、中药现代制剂关键技术获天津市科技进步一等奖
来源：今晚报  

研制一款中药领域的新药往往要经过了解化学成分、鉴定药效作用、人体代谢研究等多方面的研究才能成型。这其中涉及了多项关键技术，应该在什么时候走哪一步？怎么走？针对上述问题，天津药物研究院有限公司的“中药现代制剂研发关键技术及其工程化开发”项目给出了答案，该项目获得了2015年度天津市科学技术进步一等奖。项目获奖人之一白玫告诉记者：“我们通过30年的中药新药研发，攻克了当前新药研发过程中的大量技术难题。从而整合了中药现代制剂研究中的中药分离纯化与制备、制剂关键技术、药效、药代和安全性评价、质量控制以及工程化产业化实施的各个环节；并且提出了以化学成分、药效学、药代动力学的三维研究体系为核心的中药新药研发模式方法和技术体系。简单讲我们就是通过多年经验总结了一套指导中药新药研发工作的思路与方法。”


3、成都圣诺生物制药卡贝缩宫素注射液获首仿上市许可
来源: 四川CFDA
2016年02月24日

       近日，成都圣诺生物制药有限公司国内首仿、具有自主知识产权的“卡贝缩宫素注射液”及原料药，获得国家批准上市。
       卡贝缩宫素注射液属于国家医保乙类药物，是妇产科常用药物，疗效优于普通缩宫素注射液。此前，该品种由国外药企以进口注册方式在国内销售。成都圣诺生物制药有限公司充分发挥自身技术优势，历经近10年研发，实现了该品种国产化零的突破，有望尽快为广大患者提供国产优质产品。
       目前，省局对艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，以及临床急需产品、特殊人群用药的研发和注册管理均开辟绿色通道，实行按品种对接指导和快速审评审批，全力支持我省医药产业创新驱动发展。

(药化注册管理处)


4、九洲药业获逾6500万美元原料药采购协议
  来源: 中国证券网
        中国证券网讯(记者 严政)九洲药业2月22日晚间公告称，公司近日与诺华国际制药有限公司爱尔兰子公司(简称“诺华爱尔兰公司”)签订了关于 Carbamazepine(卡马西平)原料药产品的长期商业供货协议，供货期限为2016年1月至2020年9月，供货总金额不少于6500万美元。
据介绍，诺华爱尔兰公司是诺华集团下属子公司，诺华集团总部位于瑞士巴塞尔，在全球拥有12.8万名员工，业务遍及世界140多个国家，是全球前十大医药集团，公司与诺华集团长期以来一直保持良好合作关系。

九州药业表示，此次合作是公司与诺华集团合作的进一步深入，使得公司业务模式从原来的高级中间体CMO业务拓展到高端原料药的CMO业务合作，进一步提高公司优势品种卡马西平系列产品的全球占有率，并有利于国际合作新业务的拓展。


5、骇人听闻，1800家药企已被停产？
来源: 长江商报
         “史上最严GMP”大限已至
药品GMP是“药品生产质量管理规范”的简称，是现今世界各国普遍采用的药品生产管理方式。我国2011年对制药企业提出新要求，药品生产应在2015年12月31日前达到新版GMP要求，未通过新版GMP认证的企业、生产车间一律停止生产，被业界称之为“史上最严GMP”。
就在一周前，据国家食药监总局通报，截至今年1月13日，四分之一的药品生产企业未拿到药品“准生证”，面临停产，湖北省内约有60余家未通过。
湖北恩施一家药企负责GMP认证的负责人2月19日对长江商报记者表示，两次GMP改版时间间隔不长，不少药企在“98版”GMP认证用在硬件上的投资尚未收回，又要面临注入新一轮资金再次改造硬件，很多迟迟未动。还有一部分药企则观望，期待国家食药监总局能“网开一面”，到后期中小型药品生产企业由于实在无能为力，无法如期完成认证工作，便干脆放弃。
连日来，长江商报记者从多位业内人士处获悉，所有GMP认证权限今年开始将下放到各省。GMP认证将来逐步和生产许可相融合，也就是说，将来GMP认证可能会取消。
随着新版GMP认证收官，药品生产行业将迎来一场大洗牌，通过收购整合、出让批文等方式，一批小、散、乱的中小药企被淘汰。
中药企业成为被“收证”重灾区
“史上最严GMP认证”一旦取消，是否意味“紧箍咒”不再约束药企，生产门槛也将降低?
湖北一位不愿透露姓名的医药行业负责人感慨，以前药企可能通过GMP认证就算万事大吉了，但从近两年看，不定期的“飞行检查”更让企业担心，如果在生产中的任何一个环节发现问题，可能会被收回GMP证书。他认为，GMP实现了从认证制管理到监督管理转换。拿到“准生证”的药企，将面临新一轮的竞争。
的确，拿到GMP认证并非“一劳永逸”。
长江商报记者在国家食药监总局网站上发现，全国各省市已分期通报被吊销GMP认证的公示。日前，《2015年全国收回药品GMP证书情况统计》出炉，2015年全国共有140家药企144张GMP证书被收回。而2014年全年的数字仅有50家，数量增长近两倍。
长江商报记者采访获悉，今年1月6日，湖北省药监局发出今年第一张“收回公告”：湖北黄石世星药业有限公司因严重违法《药品生产质量管理规范(2010年修订)》，依法被收收回奥拉西坦原料药的《药品GMP证书》。这也是今年全国第一家被收回药品GMP证书的企业。
“现在各省的监管部门都加大飞行检查的密度，接下来可能还会有更多药企的证书被收回。”湖北某大型药企负责人称，GMP证书被收回的企业，将面临停产、不能参加药品招标、经销商退货等诸多难题。最乐观的结果是一年内重新拿回证书，否则就要考虑破产了。
数据显示，在去年被收回证书的140家企业中，有63家都是中药和中药饮片企业。业内人士分析称，中药企业成为“收证”重灾区是因为不同于化学药和中成药制剂，中药饮片企业一般要生产上百个品种，批号多、每批次生产量小。按每条生产线400万元的成本计算，3条生产线就需要投入1200万元。
而事实上，国内中药饮片企业的“块头”普遍偏小，年销售额过亿的企业仅占约30%，不足5000万元的中小企业则占有相当大的比例。对后者而言，上千万的投入绝对是一笔巨额开支。
另外，新版《药典》执行后，中药材要求提高，2015年，不少饮片企业遭遇退货潮，上述业内人士预计，今年饮片企业将经历大洗牌。
药品“准生证”难拿 1795家药企停产
按国家食药监总局要求，自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建(改、扩建)车间，均需通过新版GMP认证。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求。其他类别药品生产应在2015年12月31日前达到新版GMP要求。
全国药企开始忧心忡忡，只有拿到这张“准生证”才可能继续存活，且获得新版GMP认证并非易事。
截至1月13日，国家食品药品监管总局通报，目前，我国共有四分之一的药品生产企业未通过GMP认证，按照规定，自2016年1月1日起，未通过新版GMP认证的企业、生产车间一律停止生产。
据国家食药监总局公布的数据，目前全国有药品生产企业7179家，四分之一未通过，即1795家企业未通过认证(据CFDA公布的《2015年度食品药品监管统计年报》，截至2015年11月底，全国共有药品生产企业5065家)。其实在2011年新版GMP出台时，业内便已预计到，这会造成药企洗牌。中国医药企业管理协会负责人预计，2011年至2013年缓冲期结束，新版GMP将导致上千家中小药企倒闭。根据历史记录，1998版GMP就曾导致25%药企直接退出市场。
起初认证新版GMP时，很多药企一直处于相互观望状态。据陕西食药监局通报显示，截至2015年6月底，陕西省完成新版GMP认证的企业占比为60%。也就是说，虽然新版GMP是2011年出台的，但是却有至少40%的企业扎堆在大限前半年才认证，这个现象在全国各省都很普遍。
湖北恩施一家药企负责GMP认证的负责人2月19日对长江商报记者表示，两次GMP改版时间间隔不长，不少药企在“98版”GMP认证用在硬件上的投资尚未收回，又要面临注入新一轮资金再次改造硬件，很多迟迟未动。还有一部分药企则观望，期待国家食药监总局能“网开一面”，到后期中小型药品生产企业由于实在无能为力，无法如期完成认证工作，便干脆放弃。
长江商报记者获悉，湖北省药品生产企业大小总计约305家，其中需通过新版GMP认证的有250家左右。截至2015年12月，湖北未通过药品GMP认证的生产企业66家，11家药品生产企业放弃认证，20家药品批发企业及648家药品零售企业停业。
目前，湖北省食药监局派出督查组，督查未通过新修订药品GMP、GSP(即《药品经营质量管理规范》)认证的药品企业，重点抽查药品生产车间、零售药店是否按规定时间节点停产停业。下一步，湖北省将制定药品飞行检查(是在被检查单位不知晓的情况下进行的，启动慎重，行动快)实施细则，细化药品飞行检查启动标准，以跟踪检查、飞行检查为手段杀“回马枪”，全面监督药品生产、经营企业。
提高药品附加值是企业立足根本
被“淘汰”的药企将何去何从?新版GMP又将对行业产生哪些影响?
“当这一轮新版GMP认证结束之时，那些‘无缘’证书的企业，有价值的将被收购或整合，没有价值的面临的结局只能是破产倒闭。“北京鑫创佳业科技股份有限公司武汉分公司总经理朱晓华表示，有些企业握着多个有价值的药品批文，即使没有通过新版GMP认证，未来可与通过新版GMP认证的大型实力企业加速并购整合，实现多赢，以在未来的市场竞争中掌握主动性，这也是大势所趋。
长江商报记者获悉，目前湖北省药企“块头”偏小，年销售额过亿元的企业仅占30%左右，年销售额在1亿元以下以及不足5000万元的中小药品生产企业，占有相当大的比例。以湖北药企为例，接着新版GMP东风改造升级。
2011年，武汉人福药业公司成为湖北省首批通过新修订药品GMP认证的药企。该公司新建5.2万平方米的符合新版GMP认证的厂房，七条新生产线均通过审核，总耗资近1.7亿元。其中一台手提式悬浮粒子计数器价值30余万元。
对于市场需求量大的企业来说，新建生产线可提高产能，摊薄生产成本。但对于中小企业，新生产线会因生产不饱和而造成浪费，反而增加成本。位于东湖高新科技开发区的湖北人民制药有限公司，凭自己很难有实力完成改造，2011年，该企业被福安药业集团收购，从洗瓶、配料、灌装、轧盖到灯检、外包，整套流程形成一条全自动电脑控制的生产环线，总耗资为1.5亿元，2013年通过GMP认证。
此外，除了筹资或出售生产线之外，对于有众多药品批文的企业来说，转卖药品批文也是其中一条选择。一药企负责人告诉长江商报记者，企业的药品批文相当于资产，其中一部分药品并没有生产，造成闲置。一些小企业如果不打算再做认证，为减少损失，可以出让一些批文，整合优质资源。收购批文的企业，也可增加品种。
此外，一些被淘汰出局药企或将目光转向保健品市场。据悉，我国保健品及食品生产企业均需依照GMP认证标准生产，但不做强制规定。
“中国药厂太多，行业分散，又良莠不齐。此外产能过剩，市场上药品同质化严重，但国际竞争力明显不足。”朱晓华表示，新版GMP认证能“倒逼”规范产品，提升质量，还能通过提高要求和标准让产业自然淘汰。设置GMP门槛淘汰一些产品本身就缺乏竞争力的中小企业，整合行业市场。
近日，国务院办公厅还正式印发了关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见。意见强调，以推进药品全品种、全过程追溯与监管为主要内容，建设完善药品追溯体系。
人福医药集团股份有限公司董事长王学海坦言，中国制药企业普遍缺乏创新，药品质量无法满足老百姓日益提升的消费需求。“中国人到日本买感冒药，是中国制药企业的耻辱。”
“企业靠拼成本、拼价格的竞争路子已经堵死了。”他表示，国内医药行业80%的利润都被进口、合资企业赚走，不能再依靠低价格低成本竞争，而要靠高质量高附加值高竞争力，扎扎实实沉下心提升产品品质。

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