【讨论】春节放假药厂公用系统停用的问题-转载

作者-石头968

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一、问题的提出：
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8 b( r/ L  q4 W$ c8 l- h春节马上放长假了，车间处于停产状态，您的HVAC系统、水系统……等公用介质如何维持、如何停运、如何启用？又到了大家头疼的时候，没有停运方案、启运方案和SOP程序？停就停了，“不体现”，运行记录照常填写就行了^_^是不是啊？
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对于制药洁净厂房，无论是AB级区还是CD级，无论是口服药品还是无菌药品，无论是“四班三运转/三班两运转”还是“三天打鱼两天晒网”，洁净区都“应当能够最大限度地避免污染、交叉污染……”，这个“最大限度”确实让很多人无法取舍，压差梯度的保持、温湿度的控制，就成了避免环境污染与交叉污染的重要手段。
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非生产状态，比如晚上不生产、周六日不生产、小长假、大长假……五一、国庆、春节……层流、RABS、HVAC系统……纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、氮气、真空、冷水、热水……所有的公用介质如何运行、洁净环境如何保持？
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到底什么样的运行方式可以“最大限度地避免污染、交叉污染……”？什么样的运行方式可以使洁净区保证“动态”的洁净度要求和维持“静态”的洁净级别？什么样的运行方式可以保证“水系统、洁净工艺管道系统”的洁净状态？什么样的运行方式可以让“风险与成本”都能够控制在可接受状态？这些问题在网络论坛的讨论由来已久、从未停止→

$ Q6 H" |. ~( h+ Q- C. z! z( w二、停运原则

" P  I) [- e% g因春节放假期间公司将统一停止“工业蒸汽、冷冻水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、压缩空气、真空、氮气……”的供应，将影响到车间PW、DIW、PS、WFI系统的正常运行及HVAC系统的温、湿度控制，DIW、PW、PS、WFI等水系统将全部停止运行。

( A0 [  G# j3 }: m0 O. nPW制备系统的水排尽后，充1%亚硫酸氢钠保护RO膜，PW循环系统和PS/WFI制备系统/循环系统用压缩空气吹干，后充氮气维持正压保护，DIW系统水排尽后用压缩空气吹干，尽量降低各种洁净工艺管道中的残水造成微生物污染的风险。

一般区空调系统和D级区空调系统停止运行，C、B级空调系统转入低频运行状态，所有洁净区的RABS、层流设备、QC化验室的HVAC系统停止运行，因停止“工业蒸汽、冷冻水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、纯蒸汽“的供应，HVAC系统的温、湿度无法控制，B、C、D各洁净级别之间仅保持微正压保护，以降低污染与交叉污染风险。
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( R; r! Z$ Y  b: z* G存有物料的、有温湿度控制要求的冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持空调系统和设备的正常运行。

三、风险评估表（略）

四、停运措施
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5 Y' Q- x9 L  w0 d. n1、车间饮用水系统：

5 g# [5 Q# O, `2 a3 r& C排尽设备、储罐及管道内残留水，关闭进、出水阀门，断开电源，排空50T储罐残水。这里有个疑问，到底是满水保存还是排空保存？排空不吹干，可能更容易生锈，尤其“非不锈钢管道”。俗话说“干百年、湿千年、半干半湿就一年”，说的是物体在满水时氧化过程放慢，物体腐蚀速度变慢，所以如果不是吹干保存，宜装满水，这样氧化过程较慢。这个且自己思考！

" v0 y, S* Y8 Q! f8 i2、PW制备系统：停止运行，必要的保护措施

9 \" c$ Y+ h: \6 x' P3 f原水罐：将罐内残留水排尽（PE储罐或不锈钢储罐，排尽为好，碳钢储罐另议）。

3 n- O, u! t5 G( H多介质过滤器：停运前，将纯化水储罐内的纯化水用软管接至原水罐中，用制备系统增压泵对机械过滤器进行反冲洗，反冲洗后，关闭进、出阀门。

松开管道各连接处，将制备系统管道内的水排尽，管道用压缩空气吹扫至无残留水，连接好后关闭进、出水阀。

全自动软化器：为避免树脂在停产期间造成脱水损坏和滋生微生物，将其浸泡于饱和食盐水中。关闭软化器的进水、出水阀门组件，打开再生排污阀门，启动“再生程序”将饱和食盐水注入两个软化器，然后关闭所有阀门。

% I, {4 J) ]; O  z  |3 ^微孔膜过滤器：将滤芯取出，排尽设备内残留水，滤芯洗净、烘干，用塑料袋密封存放。
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- D4 l  k% ?8 H6 w' \一级、二级RO膜：进、出口安装不锈钢阀门，配制1%的NaHSO3（亚硫酸氢钠）溶液注入反渗透膜组件，浸泡以防止微生物在膜面繁殖及反渗透膜脱水，且应注满，RO膜最高处有NaHSO3溶液排出，方可关闭所有的进、出口阀门。

! Z& o8 ~! x. B/ X3 i: U* A3、PW循环系统：停止运行，压缩空气吹干，充氮气保护

4 S' Q$ A1 B  |拆掉纯化水储罐上的呼吸器，安装好储罐呼吸器出口隔膜阀，并打开阀门。呼吸器滤芯应清洗、烘干、密封储存。

开启车间纯化水各使用点阀门，开启纯化水储罐排尽阀，将纯化水储罐及管道内残留水全部排尽。
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从靠近制备系统出口端关闭制备系统到PW储罐的阀门，从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点依次排气吹扫，然后从最远使用点充氮气，在循环水主回管路上安装压力表，并记录氮气压力值。

依次关闭各使用点阀门，直至储罐呼吸器出口有氮气排出，关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力0.15MPa以上。

以上顺序可以由循环系统、二级RO、一级RO依次往前停运。

8 {! c) B5 g) b4、PS系统：停止运行，充氮气保护
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8 h; J0 |8 I1 ?9 w5 q* f预热罐、制备系统、分配系统全部排空，开启车间各使用点阀门及旁通阀、储罐排水阀、蒸发器排水阀，将残留水、汽排尽，关闭所有外接介质阀门。
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从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点依次排气吹扫，然后从最远使用点充氮气，在总出取样点加装压力表，并记录氮气压力值。
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依次关闭各使用点阀门，直至储罐呼吸器出口有氮气排出，关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力0.15MPa以上。
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5、DIW系统：停止运行
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3 y2 Y! Z  a  |) s7 d开启各使用点阀门及储罐底部阀门，将储罐及管道内残留水全部排尽。

将压缩空气接至取样口处，向储罐及各使用点依次吹扫，然后依次关闭所有阀门，保持DIW系统密闭。
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3 m! F1 ?- h: }, I# b& D# U; {: c3 R6、WFI系统：停止运行，充氮气保护

6 u, d3 c  a& \  E# C6 |$ [2 c拆掉储罐呼吸器，安装好储罐呼吸器出口隔膜阀，并打开。滤芯清洗、烘干，密封储存。

6 J% Y# `2 K; B) T) C- O/ a) [开启车间各使用点阀门及储罐排水阀、每一效蒸馏塔排水阀，将储罐及管道内、蒸馏塔内残留水全部排尽。
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$ D- l0 ]) X, t5 l1 {4 i从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点、储罐呼吸器、每一效蒸馏塔排气依次吹扫，然后从最远使用点充氮气，并在总回水口加装压力表，记录氮气压力。
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7 q  l4 `$ V9 k" r2 Y7 W  [依次关闭各使用点及储罐阀门，直至蒸馏塔排水阀处有氮气排出，关闭蒸馏塔排水阀阀门，保持系统压力0.15MPa以上。

, b" R! W$ g: N; g7、空压系统：

排尽设备及管道内残留气体及液体，关闭所有进、出阀门，断开电源。这一条可能也有争议，有人说压力容器不使用时最好带压保存，我觉得为了安全起见，还是泄压保存为好。
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8、HVAC系统：

8 _) G0 G) O7 s$ B, Y" ncRABS空调机组、B级区物料闸间空调系统停止运行，关闭新风阀门、送风总阀、回风阀门，关闭冷、热水阀门，断开电源。

生产车间所有的层流停止运行，所有实验室微生物空调机组停止运行。
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: `9 m( U% E8 g, C/ F6 A所有一般区空调、D级区空调停止运行。
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所有CB级区空调系统：按照SOP程序将风机转入低频运行，维持洁净区各级别间微正压。手动关闭冷、热水阀门，打开冷、热水排水阀，排尽换热器及管道内残留水。
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热水供应系统：手动停止运行，关闭蒸汽进、出阀门，排尽换热器及管道内残留水。

生产车间洁净区内各物料、成品，需送回仓库保管，有特殊要求的物料需做好相应的保护措施。
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排风机组：所有排风机组停止运行，关闭所有排风阀门。

4 _& i) I( x6 I. q6 q5 V0 c0 _BMS/FMS控制系统：正常运行，每天巡检一次，并按照规定备份数据。
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/ R" `4 [3 L1 l; h' `9、冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持正常运行。
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' ^$ v" S% L1 d3 x6 S& R五、启用措施
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1、车间饮用水系统：提前3天运行，清洗塑料储罐，更换加氯装置标准液，对设备、管道、环境进行清洁。

: X1 N7 G3 R% V& F0 r, K- g1 ]2、空压系统：提前3天运行，对设备、管道、环境进行清洁，进行正常的周期性预维护。

3、PW系统：提前3天运行，对设备、管道、环境进行清洁。
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打开PW储罐呼吸器阀门，将氮气泄压，安装好储罐呼吸器，开启原水箱进水阀，清洗原水箱，正常启动纯化水制备系统，安装新的5μ精密过滤器，对机械过滤器反冲洗、软化器再生。

4、对反渗透膜进行化学清洗

* K/ Q4 t+ t# Z* O8 ~% A0 ?/ E6 x- @重新配制化学清洗剂，对反渗透膜进行清洗，然后按照纯化水系统SOP程序将纯化水储罐制满水，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。

将首次制备的纯化水从各使用点排掉，重新制水后按消毒SOP对制备系统、循环系统进行在线消毒，然后正常制水，于3天内将PW各取样点都取样检测，增加总出、总回和关键使用点的常规监测，跟踪纯化水各取样点的质量，3天数据合格，即可放行使用。
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  i3 f5 w+ I& {) m/ o' [5、DIW系统：将纯化水打满DIW储罐，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。

* H4 {4 Z1 n- y: u% z将去离子水系统从各使用点排掉，重新加水后按消毒SOP对储罐及管道系统进行消毒。然后重新加入纯化水，于3天内将DIW各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。

6、PS系统：

, u/ W9 u8 v% O5 d开启预热罐的呼吸器及使用点阀门，将氮气排尽，将预热罐加满水及开泵加水至蒸发器后排放，待有工业蒸汽时，正常启动纯蒸汽发生器，打开各纯蒸汽疏水阀，并在使用点开启旁通阀排尽凝水，然后开启疏水阀正常运行，2小时后通知QC人员按常规取样监测，于3天内将PS各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。
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' X6 f4 s% t% F! I3 M0 }4 p: S7、WFI系统：开启储罐的呼吸器及使用点阀门，将氮气排尽。

待有工业蒸汽时，按操作SOP将WFI储罐制满水，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。

. |  W) J! w5 ~) R: P: G将首次制备的注射用水从各使用点排尽，新制注射用水，并按消毒SOP进行在线消毒，然后正常制备注射用水，于3天内将WFI各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。

8、制定各工艺用水取样计划，并按照取样计划进行取样检测。

9、空调系统：
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5 E$ ]8 y0 m7 R9 W# C" a) J/ l5 ]正常恢复运行前对各空调机组进行周期性预防性维护，然后按照《空调系统操作SOP》启动各级别空调系统。
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. b1 `4 y6 j& z: m$ c; i# O洁净区在空调系统恢复正常后、对各洁净区进行清洁、消毒之前，先对各区域关键功能房间、所有的RABS、层流保护……进行微生物基线测试，测试内容为表面菌、浮游菌、沉降菌……确认洁净区清洁前的环境状况。然后对各洁净区进行清洁、消毒，并对各洁净区房间进行环境监测，环境检测微粒数据结果结合在线FMS数据来确认清洁效果，确认洁净度符合相应的要求，即可投入生产运行（可以不等微生物数据出来，因为清洁消毒程序也是经过验证的，按照SOP进行清洁、消毒即可），生产过程进行同步动态测试和日常监测。

10、一般区空调、常温库空调恢复正常运行后，需要对常温库空调停运期间的FMS监控的数据曲线进行分析评估，并对常温库中的物料进行检查。

* }3 ~- G( Z7 v( z: O1 |7 ~. s六、停运期间注意事项
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1、车间应安排人配合水系统各个使用点的排空、排尽、从适当的使用点用压缩空气吹扫、反充氮气，并保证车间水系统各使用点的阀门可靠关闭。

2 E" `. c: u4 I2 h9 s2、洁净区的所有的门必须可靠关闭，与地漏连接的阀门必须关闭，如换热设备疏水阀前后端阀门、旁通阀、排污阀等。

' j: Y) _* F+ I% R6 H3、车间工艺管道、设备必须排尽残留物料，如冷却水管道、泵腔体、设备夹套……等。

4、车间、仓库需定期安排人员对车间内部设施、设备、工艺管道、阀门进行巡检，以免发生异常事故。
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7 q3 K5 n2 }7 `' Z; y5、运行班组每天安排一个人对公用系统、车间内部设备设施全面巡检一次，并做好巡检记录。
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6、做好防火、防盗、防冻……等工作，关好办公室及车间各房间的门窗，关闭不需要的电源，关好水龙头等，消除一切隐患。
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7、巡检人员遇到紧急情况要随机应变，冷静处理，并及时上报。
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: X+ ^% `% m7 M& J; o8、为能及时处理各种突发事故和异常情况，各管理人员需保持通讯工具畅通。

9、公用介质恢复运行后，各部门相关措施按照该方案执行。

七、结束语

1、以上内容仅供参考，适用于长假期间公用介质停运，3天以内的放假，除工业蒸汽、冷冻水、深冷水……停运外，其它各公用介质不停运，所有公用系统、设备全部打入值班运行状态，安排正常值班。
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. u: i* P) V. b2、至于提前几天开机启用设备、系统，检测数据几天合格后可以投入生产使用，以上暂定为3天的数据合格即可投入生产，其实我觉得1天、2天的数据，基本上也可以接受，只是做一个确认而已，毕竟所有的系统都是经过验证的。
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3、首次停运的，启用后，注意检测清洁前、消毒前各数据的基线水平，以积累更多的数据，甚至在数据足够的情况下，每次停运再启用，清洁消毒后可以直接投入使用，无需检测。

% M* \3 A) ~# c8 n) _( S/ y4、按照计划停运、按照SOP处理的，不需要启动偏差（有人美其名曰计划性偏差），因为毫无意义。

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大家是怎么做的一起讨论

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