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乳酸左氧氟沙星注射液药理毒理研究资料综述
左氧氟沙星(Levofloxacin)为长效口服氟喹诺酮类抗菌药，是氧氟沙星（OFLX）的光学活性L-型异构体，由日本第一制药公司开发研制。与其它氟喹诺酮类药物一样，本品的作用机制为抑制细菌DNA旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）[1]。本品对大多数的需氧革兰阴性菌有广谱活性；通常革兰阳性菌对本品敏感；本品对厌氧菌有中度活性[1]。此外，本品具有优秀的药动学性质，其口服生物利用度接近100％；口服后能迅速、有效分布到全身，在组织或体液中浓度通常高于血药浓度[1]；本品几乎不在体内代谢，大部分以原型随尿排泄[2]。
1. 药效学研究
1.1体外抗菌作用
6 c/ |- R3 \* \/ l, u( l体外抗菌试验表明：左氧氟沙星对革兰氏阳性和阴性菌的平均MIC90值比氧氟沙星约低50％；对甲氧西林敏感的金葡菌，表葡菌，腐生葡萄球菌的MIC90分别为0.39，0.19，0.78μg/ml，其活性是氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星和洛美沙星的2～8倍；对凝固酶阴性葡萄球菌的MIC50和MIC90（0.19和0.39μg/ml），与环丙沙星相同或更优；对肺炎链球菌、化脓性链球菌和粪肠球菌的MIC90为1.56～3.13μg/ml，其活性与环丙沙星大致相同，但为氧氟沙星，氟罗沙星，洛美沙星的2～8倍。本品对大肠杆菌、弗氏柠檬杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、摩氏摩根杆菌、乙酸钙不动杆菌、粘膜炎布兰汉氏球菌的抗菌作用很强，MIC90为0.05～0.39μg/ml；而对雷氏普罗威登斯菌、粘质沙雷菌和绿脓杆菌的作用稍差，MIC90为3.13，12.5和1.56μg/ml，高于环丙沙星。流感嗜血杆菌和淋病奈瑟菌对本品高度敏感，MIC90为0.25和0.10μg/ml[2]。
左氧氟沙星对包括耐克林霉素在内的脆弱拟杆菌和消化球菌的活性为氧氟沙星，氟罗沙星，洛美沙星的2～8倍，对脆弱拟杆菌和羧菌属的活性为环丙沙星的4倍，对军团菌的MIC90（0.05μg/ml）与环丙沙星相似，比利福平低，但明显高于红霉素[2]。
7 Q2 S! Z* [+ b1.2杀菌作用
左氧氟沙星对47～50株金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌的MBC50和MBC90与MIC50和MIC90一致，表明本品具有高度杀菌作用，优于氧氟沙星和环丙沙星[2]。
1.3体内抗菌作用
体内抗菌试验表明：左氧氟沙星对大肠杆菌、金葡菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯氏菌全身感染的小鼠有显著保护作用。对大肠杆菌CⅡ的ED50分别是氧氟沙星和环丙沙星的1.5和2倍；对金葡菌Smith的ED50分别是氧氟沙星和环丙沙星的2和5倍；对绿脓杆菌ET、肺炎克雷伯氏菌3K-25感染的鼠的药效大约为环丙沙星的0.64和2倍。静注时左氧氟沙星比氧氟沙星更有效[2]。
3 g% Q% _+ n+ Z( J+ d在保护由实验性引起的全身感染、下呼吸道感染和肾盂肾炎的小鼠方面，本品有效性一般类似于或强于环丙杀星、氧氟沙星或诺氟沙星[1]。
2 药代动力学研究
2.1.1吸收
本品口服后吸收好，健康志愿者口服本品的生物利用度≥99％。健康志愿者单剂量服用50～1000 mg左氧氟沙星后，AUC和Cmax随剂量增加而增加。在一个随机双盲试验研究中，10名健康志愿者每日口服1次500 mg左氧氟沙星（48小时后达稳定状态），1周后平均Cmax为5.7 mg/L，平均稳态AUC是47.5 mg•h/L。静注相同剂量的稳态Cmax（6.4 mg/L）和AUC（54.6 mg•h/L）与口服的相似。另两个随机双盲试验表明，静脉或口服使用左氧氟沙星750 mg每日一次，共1周后，稳态的平均Cmax分别为12.4和8.6 mg/L，平均AUC分别为103和91 mg•h/L[3]。
9 m7 i3 v0 i' |  B本品多剂量给药的药代动力学性质与单剂量给药无显著性差异。食物对口服左氧氟沙星后Cmax、AUC无明显影响[3]。
2.1.2分布
6 t4 M' Q. `' P. K3 K4 V( _  v. O70％患者的浓度比例>1.0[3]。
7 F/ w, w% o* |8 o! ^4 ?2.1.3代谢和排泄
3 V+ F$ B5 J: s3 u7 N! K$ r左氧氟沙星在体内几乎不被代谢，主要通过肾脏排泄[3]。口服单剂量左氧氟沙星24小时后，尿中检测到约<5％的代谢产物（几乎没有药效活性）；在单次口服500mg 48小时后，约64～102％的药物以原形排泄[3]。另有文献报道口服给药24小时内，本品约有80％～85％以原型从尿中排泄[1]。
健康志愿者使用左氧氟沙星单剂量500mg后，t1/2β为6.4～7.4小时，平均t1/2β与多剂量使用（6.9～7.6，500mg）相似。在单剂量或多剂量使用左氧氟沙星500mg后，平均总体清除率为8.4～11.9L/h，平均肾清除率为5.7～7.5L/h[3]。
/ J0 p8 @1 @* m- T6 F1 G2.1.4与其它氟喹诺酮类药物比较
- I3 R# _9 h2 l对12名健康志愿者进行研究，用左氧氟沙星（口服500mg）与环丙沙星（口服250mg相比，左氧氟沙星的Cmax和AUC明显高于环丙沙星(P<0.01)，左氧氟沙星的t1/2β也明显高于环丙沙星。这些表明每日1次的剂量可以保持药物在血清中的浓度高于病原菌的MICs。左氧氟沙星的平均Cmax值（6.21mg/L）在所有氟喹诺酮类药物中是最高的，由于左氧氟沙星的活性是浓度依赖性的，高浓度的左氧氟沙星在临床疗效上是有益的[3]。
- `1 `) j7 i' ~. E( J2.1.5特殊人群药代动力学研究
8 m. b4 K8 c4 d性别、年龄因素的影响
对健康志愿者研究表明，左氧氟沙星的药代动力学与年龄和性别无关。尽管左氧氟沙星尚未允许在小于18岁的人群中应用，但是在对40名年龄从儿童用药时应调节给药量。
/ h8 Y$ w1 L: w, V3 @' q肾功能受损的患者
" h# B, x1 m, Z2 ]; N: u$ ?本品的消除半衰期和AUC随肌酐清除率的降低而增加，因此对于肾功能损伤患者，必须调整本品的剂量间隔或用量[1]。在一项研究中，肾功能正常的患者（CLCR>3L/h）平均总的机体清除率为5.3L/h，中度肾功能衰竭的患者（CLCR为0.6～1.1L/h）的平均总的清除率下降为2.0L/h，平均t1/2β和AUC则分别上升为9～35小时和96～263mg•h/L。在需要持续静脉血液透析的患者中的研究得到同样的结论[3]。
HIV感染患者
! n4 l: Z  u3 h! m4 f; {! i; T在无症状的HIV感染患者中，起始治疗阶段用左氧氟沙星750mg每日1次，用3]。
. r6 `8 p4 ]" b, T# }4 [9 h2.2药物的相互作用
左氧氟沙星与镁、铝、钙、铁、锌等金属阳离子同时使用时，左氧氟沙星的吸收减少。
- Z8 h& t8 _9 I( N$ F8 B" W一些氟喹诺酮类药物，如环丙沙星、格帕沙星抑制依赖细胞色素P450的甲基黄嘌呤作用。
一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，12名健康志愿者同时服用左氧氟沙星和地高辛，两种药物的药代动力学曲线的变化在临床上没有显示出相关的影响。
) |* M9 @* `4 E. F, c3 h在一项12名健康志愿者参加的非盲、随机的研究中，口服西咪替丁400mg每日2次或丙磺舒500mg每日4次，4天后口服单剂量的左氧氟沙星500mg，结果显示左氧氟沙星的肾小管的排泄明显受抑制。这种变化的临床意义还不明确。
肾移植的患者，同时口服左氧氟沙星（500mg每日2次）和tacrolimus藤霉素（0.14mg/kg/日），藤霉素12小时后的AUC增加26％（235.9：187.3μg•h/L；P<0.05）。Cmax、Cmin或tmax没有明显变化。
3 毒理研究
急性毒性20mg/kg组可见排粪量增加，盲肠粘膜杯状细胞肿大。猕猴口服本品26周，在10，25及62.5mg/kg剂量组均未出现明显毒性变化[2]。
* G5 f7 e# `: W3 w5 R1 Z生殖毒性研究表明：在妊娠前及妊娠初期口服达360mg/kg时，本品对大鼠的生殖能力及胎儿均无影响；在胎仔器官形成期给予本品50mg/kg（家兔）或90mg/kg（大鼠）时，未出现胚胎、胎儿致死作用以及胎儿生长迟缓的现象，也无制畸作用；在围产期、授乳期给予本品达360mg/kg时，对母鼠的分娩、授乳以及出生鼠均无明显得影响[2]。

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