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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册), H% S; N: u( K. j% Y$ ^: z
! w' e6 K- B+ o
内容简介
s1 S$ n# l+ G/ D& L7 ?. u 5 X$ a3 g: L: _
# C8 P( c1 f7 i' t$ P: G
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。* ^ H; N! r( f; Z7 g) m* v
目录
: G, l7 I& T" S: |
# k1 m; K: P; |8 N: c % ~- w. R/ \6 j
第一篇 总论... 1
9 e( F Q3 B$ [第一章 药物安全性评价与GLP. 1' T0 Y4 ~+ a- l0 N" a7 ?! A" X
第一节 GLP的历史... 1$ L6 B0 {6 B6 M3 y
第二节 GLP内容... 4$ [6 q; a9 ^" K6 M: b9 a5 V
第三节 GLP的实施步骤... 198 Q; j% ^5 }3 i) d/ H0 O4 i3 |
第二章 如何编写SOPs. 252 U, J B1 N! Y* U, h J
第一节 绪论... 25
`- S2 r- E* a! J( n第二节 编写SOPs的程序... 28
/ m- P5 T# p1 o" S v+ C第三节 SOPs的一般格式... 309 w; o+ d" Q; v" ~$ h+ j
第四节 SOPs的类型... 30
* h/ ^; H0 P0 D' C$ N& R+ L0 h第五节 SOPs的管理... 32
2 d: K% c+ i) `( |3 z: U8 |( r第六节 SOPs范例... 327 H1 K' P5 f/ U: {/ Z
第三章 药物非临床安全性评价... 42" K. T# Q3 F" G% [) q n( k% _
第一节 概述... 42- O# G+ y4 E. N! Y% T# L0 i( R: W
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
. ]% s% N1 W7 Z: {: D' x) D0 @第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
# w# s+ V7 v3 A$ D$ @5 i+ G第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48+ ~/ K$ F; ] B0 o% t( T& Q
第五节 对实验动物的要求... 50
* ] @' g8 v; U9 p7 c) S第六节 对供试品的要求... 52
% J# M' C4 h& e: P& C4 ]第七节 药物安全性评价的基本内容... 522 m8 ~& A' \$ h2 @; E3 b
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
5 [- @% l( ~3 M第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60$ ?2 Y+ ^5 H! \" e; K# ^, X1 v
第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
0 |+ C! j- R; Z0 @/ X1 ^; G第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
4 J% L. V) V% h% V4 x第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 615 y! n- w2 K# Y9 ]& |
第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 631 k' J1 `& M' a* v9 n8 X q
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
9 ~8 N0 S. P: F% M2 z( ?$ B% B第六节 致癌研究的指导原则... 660 k, E4 P' N3 ]
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68, f7 U6 @ t( N) `
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
8 g. H' J) o; M; e( f- N第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
% @, l: Q0 K+ P2 U第二篇 实验动物... 79 N: \5 c. R( V9 [' x
第五章 实验动物与动物实验... 79
6 Q. J6 X) c( M1 |第一节 概论... 79% v1 Z+ C) D* Z& e; B
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
4 P# j2 n/ z H9 G第三节 影响动物实验的因素... 98
1 ^/ `6 Y; z# ]第四节 动物饲养... 105
# s* n. o8 \0 v; D; a$ l第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
# m1 |, S/ _& d, ?4 E; N+ m第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
8 I% J# }, B2 g9 Q7 @第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
% ]/ [4 F+ V( T- ]/ @第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
5 W6 J. a0 h& _% X- w第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
$ N2 D3 y: f' [- H D f S$ L第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 1267 S% \7 g' e' j( y
第六节 GLP体系下的培训... 142
- E/ \, ]* U5 ^9 |/ H! g. C第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
U$ ^9 g# G7 D8 o' A: `第一节 机构动物管理和使用委员会... 147+ M6 A2 a# E/ p8 ~! n5 ]) _1 j M" o
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
( v. {, ?9 Y1 c9 k0 m2 }第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 1637 `& P8 `' S; a$ u1 F; w X6 t
第四节 IACUC相关SOPs. 165
7 ~0 B0 R8 r3 E" @. j0 t第八章 职业健康与人员安全... 169
; r7 K4 J, `' I3 y& v% ^( s) f; ~第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
/ v0 Q' u, N, s6 c+ X+ @) s第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 1708 ~3 |' D& P( x: L. G4 {9 Z
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
- ] K; q' d& F+ L; W/ b$ |9 h8 w第四节 具体标准操作规程... 178
0 V4 Z: F7 ]* }7 g8 i x第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189% k$ E. o0 i" v( t. d/ e
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
/ g8 n/ W7 w0 I8 m第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
) |3 d: s g! \ U8 @( z第三节 动物健康监测... 199% f: b& P: Z) w# P4 V8 a, u
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
( R; p% p3 m6 p+ @第五节 长时间固定动物的策略... 218
, w* B" h% \$ y7 V2 e- t' _9 m$ y第六节 采血... 219
$ `! E. K6 U' C) f8 n第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
' c# N$ ~1 C$ {. _第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
1 e5 m8 W* `) p b5 Y* ~+ z" c第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
1 p" Z6 F; V, Z; f: ?9 S' F T第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
" `" @, ^3 q, _: R& b第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
- G" }2 q1 s. x7 s/ N: b2 H第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
. D* V+ g$ D( I- ~; c第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258/ d1 H+ R+ X+ Q8 U
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
# s! y2 o, Q" D) P2 T# G6 b& G1 S1 Y8 @第二节 啮齿类动物饲养管理... 275& W4 t! h0 I$ ?; e* ]% U( I* a
第三节 啮齿类动物给药方法... 281( ? I" Y$ Z2 b& @ ?5 \- G) E
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
, G2 f1 W) M& ~6 C1 j! Y第五节 各种指标检查... 292
9 x" P& K' f7 h/ h8 k4 a第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 2959 o. F1 j* v c! S4 q/ Y
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
! N- x' ^1 V) ?- G( z, e第一节 概述... 300( q; e# h0 d: }( o) z, s
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302
. ]; M$ M5 k7 I/ A3 n& T0 e第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 3074 y5 K9 l% R/ F+ b
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324, U) \& `3 \6 }2 f" ^. V, T
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
- _/ }& Z0 a8 g$ _第二节 动物感染实验使用规范... 325+ [, o* i% n7 [, O' {1 {9 T. p
第三节 生物材料动物实验申请... 331
$ q+ u& `. F! x: A9 d) _* F9 v/ N第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
$ C7 i/ f4 f- Q2 q; I0 m9 z第一节 实验室生物安全通用要求... 341& n$ H- x: e* p3 s$ R
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 3412 P$ R% `. A% ?! G9 P1 {
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345- K7 b" x( }- N
第一节 猴的饲养管理... 3451 h' E% Z2 ~1 O; Y4 j& ^; p. R
第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
& h/ P' Q3 o* e% G8 y第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 3705 m+ x: N8 d" R6 e! X- T
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371 d/ J* Q. r5 ?% G( J7 n3 G0 T B6 E
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377" G2 M2 U: s# I. Q
第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
& f; o& f j/ f2 C第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385. Z2 ~# |. F4 c
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396) {) a" y2 N* V, {3 l( V6 R
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
- ~- `/ W2 m! G5 j% I* f5 l第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
. i; ~ L; M) j, j第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405 w! g' q D. L3 s! o2 J: A
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408/ f( |9 p3 X! ?+ G; G0 A/ ^) a* e
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
% b/ m, G- O `6 ^( c; s4 J% Q第二节 家兔的饲养和管理程序... 414$ d- G) |$ J T. a$ F+ [. ?- s! v
第三节 家兔的操作程序... 420
/ Q7 p5 ^6 `9 n- p+ |第四节 家兔的临床体征观察程序... 424' m2 D2 s; Z5 m- n+ r
第五节 家兔生物样品采集程序... 427
9 k2 i9 P- C; x' S) i1 ^' h$ t0 h; w第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
" l+ d! x9 R$ b: T3 a第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
( ?! i1 _9 Q" X4 Y% U第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
5 j4 b" K ?+ H9 ]! z- D6 P% W$ |1 U+ M第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
9 x; e; F' w' n7 s/ `第三节 犬的饲养和管理... 4446 a2 b" z$ X: }- T6 `% Z" Z
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
# S1 p- Z+ A6 i第五节 犬的给药程序... 463( Y3 h! y9 O* F# [
第六节 犬生物样本的采集程序... 470
R# @" S+ P( F A( U4 p第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 4738 P& M* o/ f/ Q- |' h0 g
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473
' ^1 b$ U V4 c) Y' [第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
" e" c3 I$ V- a第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
& y! A6 } j: w# V; i H" Y第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478% ^) c! G' h# {7 Y7 r& {
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
) A: a J8 O, B, X. [, L/ Z' l1 q3 D第三节 致癌物试验相关的术语表... 5046 F8 g0 T; p7 j) E# }
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
" ~) d( p. }; I第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508. |) }! M- A0 j
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
4 a- H" I# Y e$ D/ e6 `+ }5 y第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
0 L: y( Z/ _. \5 J第一节 毒理病理学概述... 512
1 a$ s' j6 ]0 \% {9 f' a' h. f, \. k第二节 病理学原始数据... 518
9 h/ G2 _9 z0 z. ?3 q* P/ x第三节 组织病理学评价... 520
' s, x* Q# ~3 M- s" W9 C第四节 病理学图像数据的评价... 526
9 p9 u1 p$ p0 X# a3 c2 k第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530* L# d9 U; I8 b b
第二十一章 毒理病理学技术... 534" [, [0 g3 `) d) N9 ]% G4 @
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534. f! k8 A6 s& \6 E+ @
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
6 z: \4 F# W9 D' X6 p; u第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
; I0 @* U: j* T; m) A第四节 免疫组织化学技术... 5474 D$ {2 a9 b J& R0 [, f
第五节 原位杂交技术... 551
4 u+ g% A8 o/ z0 J |) H' I第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
' i. c( T Y% H- u$ g! Q第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560: y% C9 h" f" `3 j5 {3 {
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
# K, ]8 A+ U; u+ n2 L; ~) N# b/ Z; \第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577; P- r, N2 M- `9 z" o
第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
% x( s. Q& X# M9 J) ]1 U" T第一节 病理组织处理流程... 584
5 M0 z) J* @6 K/ l第二节 动物的尸体解剖程序... 5872 Y( y( \& }3 W w) s) q/ {
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
% D' a3 m N3 O; e T9 f9 Z$ V I; T第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
. F% N0 F9 a: [ c* F2 C第五节 湿组织修块... 609
, Q; y* f) F" ~( h0 o. _/ `1 h第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
2 z' i4 ?$ [! B! {7 T' P8 L第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 6223 y6 ~; R1 N+ G; X+ T: v, ?! d8 w
第八节 组织包埋... 624
8 }3 O! O! b0 H7 n第九节 组织蜡块的修整和切片... 627: j' G( y, t6 @5 g$ Z( @5 B
第十节 切片的染色和封裱... 6280 g( O+ m1 D) r/ Q* l1 B
第十一节 切片的质量控制和标签... 6293 F' l& S- L! h6 ^$ P
第十二节 连续切片... 630" ~6 L! ~+ A1 K- R
第十三节 二次包埋程序... 630
a N9 Z5 o {! i第十四节 骨组织脱钙程序... 631' b- A* ^" r3 t- I+ J0 o# g2 b5 L% R
第十五节 特殊染色技术程序... 6320 {/ X9 }7 T$ f3 P2 @. T D! s
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632/ V: F5 M& F; M
第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633! V6 e+ A1 i; H( b* l3 B0 B
第十八节 病理组织切片读片程序... 633
% W; l0 f% Z' |/ }2 O3 l第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 6345 |3 v* m1 K+ U2 `5 d2 \
第二十节 组织病理学传递单... 635
' F: i9 U5 P4 r第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
6 U$ @$ j# n3 x第二十二节 病理资料的存档... 636/ L; M1 n* G- R$ d% L
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
$ U; Z. S6 y" c& |第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644% @* A( ?) U1 y1 d
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644: R0 ^" w% E W, T- L3 s* f' y& Q; v
第二节 免疫组织化学基本操作... 649. u; y }7 [* I( X
第三节 原位杂交基本操作... 666) G& c8 X4 B% D, v
第四节 原位PCR操作程序... 688# Z6 ^% N2 p6 s! a
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
1 ^5 K0 Y1 I+ z+ E4 ~第二十四章 临床病理学检验概述... 697+ \, `) W7 O& ~7 i7 @1 C( D
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697$ \5 p; Z; e6 h. ]1 q! z0 {5 ~
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 6985 S0 Z: v9 O3 A4 W7 P
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
) e& D' E) F( Z- B) a第四节 血液学检测问题... 702
( B: V6 A8 `+ s8 I) K6 A( h第五节 血液生物化学检查... 706
( @! a! F7 H; D: P& q8 U/ s+ ~, L! U; }第六节 尿液分析相关的问题... 711* c# \+ e, b ^, U9 t$ I3 |: e/ o* [4 u
第七节 数据的解释... 713
3 J4 ~0 E. z. [- f第八节 样品的采集和标识程序... 719! Q5 Q' |5 R+ r2 ^4 b4 M
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 7200 X1 i3 t+ f/ A! L; M( i* f1 A
第十节 临床实验室样品的检验... 721
% b8 i- E6 p% O2 Y. n6 [9 w3 Y2 B第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722! ^5 e3 \3 S& s! W, @7 Y# Q. D
第一节 血液学检测的血液标本... 722
) | Y- a& e8 ^0 w4 S! C a$ E第二节 临床化学... 729
) _0 W2 C, \- q' e% p2 d9 O( h' V5 ~第二十六章 骨髓细胞评价... 740; r% I0 f' q0 a5 `" l
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740" N8 ~, f) S6 C8 U: \0 O! u
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
C6 B$ D8 F5 N第三节 犬骨髓的检查程序... 746
' I6 K% w2 b$ H/ g第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749' v9 }4 g% X; e9 q G3 W
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749: ~) u$ x' u1 W$ P! ?4 g) Q% t7 I
第一节 遗传毒理学评价... 749( Z+ c4 \& C' B% K& c; }! @
第二节 遗传毒理学试验原则... 754
- V/ G5 ?3 G' l4 z第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756+ |- v& ^ ^% T+ f: n
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 7604 X A; P% i# E1 k
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762# ^& Z( W [* Z
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 7622 w- p7 e" m9 L& B
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
) Z I! \- g/ \4 ^第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
?7 d1 ?. b! e, |9 M第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766; b( v. N. w! _ @
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
2 Z h$ y! z2 o2 H& ~第六节 生物安全柜的使用... 769
$ Q' _! [7 K3 c3 m, v" o$ q/ ]第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
8 k7 v- C4 n; z. n _! s第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
$ _: l% ~% n. R2 O6 a1 Y第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
4 J: _ G; @ m* O; ?5 B: k, @; \- J第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
! i1 T2 n1 G0 Q b第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
( m8 Z) x3 m# v+ O; b1 N第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
* ?3 p/ S& y1 H' ~! \! \3 k" n6 t1 ?第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
, j; S4 D( g) S) L1 C; v0 d* q第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
3 o1 k4 u8 e' h4 i P9 g4 l' s" s( [第一节 Ames标准试验程序... 786) n# N; I( g8 S
第二节 试验菌株的维护和保存... 7960 Y: A- T" Y" _' D+ {7 \: H
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
) H( V8 Q% j) D8 i* C第四节 Ames试验质量控制... 802
# \; o) X5 y; E第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
' F$ p- O. J5 n6 R& L# ]第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 8107 K; T5 `/ v. ~! i5 L% F
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 8286 s/ W# P9 x& D
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840* b2 ~! p1 X( O% f3 a1 L% C
第一节 简介... 840
6 ^4 B3 V. I* v W" R第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
* ~8 C% J/ X+ A* i" n4 y第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 8441 K) G7 x( e- C* j8 d# L
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
/ p$ A2 d# G1 v+ _3 R第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
3 K5 \" m# E9 |9 O: d. h7 Y& k; i第三十一章 酵母菌基因突变试验... 8517 Z. b8 C. P; z$ N5 ^$ l
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851, G$ h. r0 V4 A- d: |' S
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 8531 d$ h1 G0 N/ D
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854
0 S$ H6 {% r' H$ |9 b5 P3 c$ @; ?第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
" {! P$ r% h. B v. h% i! h; N第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858
4 d s) z, i b$ Z第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
) M: H1 b4 U6 q6 ~第二节 体外细胞微核试验... 859( E: c8 Y b( O" v: Q
第三节 微核试验的标准操作规程... 864! H u4 \# G+ U0 y! q; W) I
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865" B' g3 T& r" z" i0 `9 B% J a, |
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875- F) `. A; W' e. ]- ^: Q
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
& d& w) R, ?; f9 n; K( U' G: D3 |第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
5 q7 X c- s: l' g4 n3 n! N/ K第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888: G, d$ u' Y# e3 C
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 9081 M E1 k/ K" L
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912. w0 t4 I. o Y
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924
5 I/ y7 L; K; P" ]' }) B" H/ ^8 B第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924$ W3 Y5 i& d1 W+ j I8 G( b8 I9 i
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926) L4 K+ B5 f& ^0 `; L
第三节 人细胞DNA修复试验... 9305 Y7 h, G; b6 }$ _6 ?
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932 L3 l; W, ^+ f" |# z. H# @
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
" Q- T& ]0 E8 M3 o# `; e第六节 与UDS相关SOP. 934
( N3 O& ~$ T, z. b: a第七节 UDS实验试剂配制... 955
: ^; y, f- p5 A4 x. t8 v第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
: I$ P. M2 I2 G* I9 c第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
; p! o2 C1 e6 J! C' M h* u第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
' Z" k- Q# ]4 M2 d+ v, S第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001: Y( I1 R4 c8 }" r, Q7 e
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
( ^. d. c6 f/ ~- o$ p w( A第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
; U) m5 F. G0 I. T# t6 J第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013$ l' V$ [/ r% G: s8 K
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
* M: L& S" Q" ~: L8 d8 x4 Q+ Z7 p第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016! l2 G9 u- z) I2 x1 B
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
* @% G) M% b: Z; Z: Q! z第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
, S L5 `- a5 T4 T# v" w# k第五节 细胞转化数据的评价... 1019
$ n/ S3 B W; ^4 H第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
; o+ {/ v. B( ?4 [3 X! ]% _# `- Z第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
# T' w8 }( H! g4 X7 H第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
$ f- H7 x5 N7 }1 K; J) x0 v( F- X A第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 16 [: ]/ U2 U- V0 N# `+ V! n8 B8 c2 Z
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
/ ~/ G4 s* p: G" K3 |' L第二节 GLP要求... 3
4 L4 p+ p6 U# x. O: p第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
, [/ K q8 t% O2 |/ ]9 \. Z. x第四节 方法学问题... 6
9 z- a" l( e4 g第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
0 G3 A1 W0 a/ d- O4 z第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
/ |7 l5 N1 C6 w. n4 m" f+ E第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26. f! P6 f3 c+ c7 X. k
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
9 y% N- ^8 p. @* t" W/ [第四节 啮齿类交配指导原则... 40
" {' \7 I: K& u. I6 O第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 451 r8 Q4 A j8 u2 r! R* x7 u+ T
第六节 睾丸精子头计数程序... 54
$ k( H& F! @' `+ X. `第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58+ N1 o f9 H8 J5 u1 [
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65
) Z0 V& u: w, j/ V) I第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
6 r3 W' H) {* I) W$ d( b0 s第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
) C, h+ C8 `/ g; V/ }2 R Y. ~( ^第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 728 C# ]; Y( i# K/ x- I
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74( @) D7 D5 U/ E9 y" t$ u f# _. ^
第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75
% f9 A `# ?; z6 b4 V0 h第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76; O6 \# K7 ]2 o; q7 K2 O. v
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
. P+ s4 W9 y; T5 B; K. w( j- \第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
. \3 W0 ^; V7 C- M3 J8 R+ } U! k第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 803 f9 `/ ^' H$ `9 b C
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83& {& d4 v5 {+ u2 q" b5 {& r/ j. |( r
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
- I' R. b* Q* N3 O第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84/ D8 M2 \$ p5 ]. {
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85
0 V# r2 h l; x第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
8 l+ ]$ b' x1 v! ?& w5 z3 j+ v第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
$ l: P0 A$ z9 c7 v第一节 简介... 87/ t! X7 }! o" U
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
2 h0 d9 c# }$ p+ p# _& {# Z' P- o第三节 质量关注和质量控制措施... 924 F+ ~! ^: M' Y1 F+ G) A8 ~2 o
第四节 结论... 95 {' V- Z2 C! p2 ?- x
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
Z9 W* W( n. b7 E. O A2 O- I: K+ a第四十章 生殖发育毒理学术语... 105) V9 ?" J9 s- K" o7 H. h7 H9 u6 f
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117; N5 }2 u- C! `; G1 X
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117- f6 C' q* K, i0 c
第一节 概述... 117
6 v1 N& L4 t. k5 K第二节 体外试验的证实程序... 118
; J2 c+ \/ J; m" f% E第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
3 l8 }( |) L o% J& D4 Q( f& ^第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119# e5 a2 l5 d5 h
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120& j1 ?. ^0 j: b: p# j/ H+ b
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
+ f" N$ {+ ?7 `7 v+ D8 I2 F+ S第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120) R/ m. o' B- U# }
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 1214 y# g/ a2 o* u6 X/ B
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
5 _4 [/ J0 _$ r! U第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
! |; D v, R% R. _& q第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128' J e& ]2 @0 d* p( f
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131. q* @% z7 C: i) ?
第十三节 肝细胞冻存... 1329 B* C. V2 ]& x% P9 f' z7 o8 `+ d
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
8 L4 C; | P; ~1 J" N3 P第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 1340 }+ B. U! _. m) k- d: c; n
第一节 概述... 134
0 h: |& ~/ G" L3 c1 c3 z! H' z第二节 无菌技术... 134* Q2 F3 w- H7 t+ Z4 k
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137+ i) z, D7 I* E2 O
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138
" I3 Q# A: Q" Z$ y, ~第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
; x0 @# ^ I; k, U$ U1 H0 ]第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 1402 u- g1 X+ @! h
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140' a! S# @9 z8 c, ]6 g7 J; }' f
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141- N: x' N: p# [
第九节 支持试验程序... 142
) e; d0 z9 `% ~! f! m4 x4 e第十节 评论... 144
% |. G2 {( @1 x第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
B, j' H5 m& G, p第一节 细胞毒性试验总则... 146$ d9 G& p! U3 x
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
5 r- l0 b2 r, v第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 1576 c0 h- C) M; g8 U* P
第四节 评论... 158
S2 B/ u, d- J* ]第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
+ s- i9 t0 W* f* g) `9 p# o6 \" n第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167
; A' q2 _! I% R. ?* h1 s第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177' A; b3 A W: R4 e) R1 f
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177) |* M) J# h" C5 a$ S
第一节 前言... 177
& u. h* L1 L2 N6 l5 K7 `$ P1 G第二节 选择统计学方法的原则... 178
X/ [; S7 `, j' T第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
+ o- X3 y+ C& j7 w3 ^$ ?; }第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
. J3 f( V# X3 \6 s9 f- a) S9 g第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
. J/ \% p* H5 O第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
/ z; _# |0 u( c. l0 T$ U第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
: O% W6 Y5 u, d9 w' R- F q第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
$ M0 g5 Y# B0 P& Y* G6 M第二节 常用统计学问题... 212
: r7 P* ~& \( l6 n$ @第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240- y* x4 z' B+ |5 Q+ z, F/ @
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 2400 M6 k+ y: Q( W+ e$ q3 B* t
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250. S- M s, o4 E8 F
第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 2547 X9 ]0 W3 W1 R2 w+ Z% T# Y0 D
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
. v% ?- F9 F( ~ { G第一节 供试品管理的概述... 254
' A0 H9 ~, t. V% \第二节 供试品管理标准操作程序模版... 2596 ~: S0 _( ^9 l
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 2732 a+ D6 ]$ }' c( P4 V+ W' P
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273% f2 U* B6 r. @
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
, ?, g8 C, E6 a% \0 p/ u$ p第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277+ ?3 [$ b* q( f
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
. ~: |3 |( P2 G2 F1 S第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 2827 X" m* j( h4 X
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285. F5 V p8 L$ n6 r' l, S
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
& x. a! {$ t" L7 S1 B3 \第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288! w: w- [6 U& V% F+ \/ X- a
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293+ [- C B1 @! ~, T
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
3 I1 L, {- P5 g' F第五十章 仪器设备SOP实例... 300
2 }7 M1 q- X& b/ \$ x+ @" ~3 m. [第十篇 质量保证与质量控制... 310
0 D- j1 Q: F/ w( ?- Y第五十一章 质量保证部门及其职责... 310- t: r {0 L% l) J* n7 j0 t
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310) j- h; x/ z# X; q! e2 J
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
. Q3 ?. J! |/ m( R: ?( U+ M) I$ X第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
) L5 D! Y; Y: x: y. _+ W第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
0 j& B, ]/ I; R& K+ l' `第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 3276 Z$ P& u* O: a. _
第二节 一般毒理质量控制... 330) j- C& q+ P% `) k% }9 J
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
T+ x2 u' C, h+ p& e0 [* d F第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338' o+ t; b1 R' Q4 d' R7 ` K. \
第五节 如何审核病理学数据... 3407 I+ g& W- R: s: s7 }
第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
# ~) `( N5 X% O5 p' S. `. Z' ]' k) z: f第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348& R2 i% V$ ^; q, @3 u5 [
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
" L8 c1 G! U; \% d8 h第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
/ D. k) x2 {% v第一节 专题负责人的管理和职责... 357! K5 Z# Y( E0 X2 n
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
$ J8 Y( @/ L( P. @& w2 g+ L B! ^第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
- }/ n* X, o2 M1 c" H2 x第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368, E4 c' {. v* R
第一节 概述... 368
+ _: `0 c! P/ `4 A第二节 原始资料的归档... 370
: J4 V6 i1 K3 E& x+ g4 M4 G4 j第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376% W( ~$ H; m' V
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 3819 [$ y# v& ?/ x9 o$ g
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 3918 S* y8 ^( g0 F4 p9 J ~; d6 _/ z' V
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
6 p9 B1 }: N+ ~第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
7 t/ g' T$ n. @第二节 一般毒性试验方案模版... 393
/ r- e o8 P+ C: ]第三节 局部毒性试验方案模版... 398! P7 P0 T1 T5 U3 Q) }. c4 S
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
# G" W' F3 k2 Q! ^0 {第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
; B( b. h! I- S3 T& d/ a第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
4 L; [8 |( {5 Q% r0 {% v第八节 安全性药理学研究模板... 4293 U) F9 x. d6 g
第十三篇 毒物动力学... 434) }1 }9 F1 f1 J( [- e" D3 |
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434! z( [+ D, V6 T# N
第一节 毒物动力学概述... 434
& c% X- o2 M2 S8 d/ e第二节 毒代动力学研究指标... 436: v, o; A3 u. f# [! @- n5 P" E
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440) e+ b, ], g! w7 B! p; H
第四节 毒物动力学的应用... 441
4 H2 M6 N* L( h- V) v5 I& Y第五节 小结... 4531 f; o# ?3 r- M8 G+ ]
第十四篇 新技术新方法... 454
1 k) _: t6 k) ^0 J$ } a第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
# K9 C; p/ G0 G6 {/ [/ E; q第一节 PCR的标准程序及优化... 454/ j6 P6 j* f: l1 @, S
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462+ q1 l8 M2 K- A' i* G5 E
第三节 Northern斑点分析... 468
# c' a, v) S7 F! h第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476& l$ v4 `/ i- M7 ~0 J5 J
* }# ]& N' b& U$ ^% b9 J N) s# {$ w, G
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