FDA：仿制药（ANDA）CTD申报的格式与内容

Common Technical Document (CTD，通用技术文件)是药品注册文件提交时所用的格式，CTD成为在ICH成员国申请人用药上市的统一标准。本平台编者对仿制药（ANDA）申报中的CTD格式与内容进行了梳理，详细描述了CTD每部分应包括的信息，对仿制药开发和申报提供了比较全面的汇总参考。

【CTD】模块组成  
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• 模块1（M1）：行政信息
• 模块2（M2）：CTD概述
• 模块3（M3）：质量部分
• 模块4（M4）：非临床研究报告
• 模块5（M5）：临床研究报告
  
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& L6 \  ^8 d+ n1 a) ?  M1：行政信息  
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1 y* X7 z; R3 }# Z3 O, T

1. 申请表和封面信

（1）包括完整的、已签名的申请表FDA 356h：列出涉及的所有厂址，每个厂址的联系信息（包括电话及传真），合适的话，详细描述每个地址负责的检测项目（若不能在规定时间内提供所要求的信息fda将拒绝受理）；

（2）GDUFA缴费表（3794表）；

（3）封面信（附件B提供了建议的封面信模板）：仿制药的法律依据、参比制剂以及联系方式；

（4）临床实验合规性声明3674表 。

2. 行政信息

（1）U.S.代理机构的委任书；

（2）现场检查副本声明；

（3）未聘用FDA禁令人员声明；

（4）临床研究人员与申报人之间无密切商业利益的财政证明（FDA表3454或3455）；

（5）专利信息和专利声明：列举每一项美国专利商标局颁布的专利声明（参比制剂的原料药、制剂、或用法专利），包括到效期以及是否有儿科独占权，及儿科独占效期。每一个专利都要提供一个专利声明（符合其一即可）。

第一类声明：声明橘皮书中没有任何与参比制剂相关的专利信息；

第二类声明：声明橘皮书中所列与参比制剂相关的专利已过期；

第三类声明：声明橘皮书中所列的参比制剂相关专利过期时（过期之后 才会寻求ANDA批准）；

第四类声明：声明该专利是无效的、或者ANDA药物不存在侵权的问题。 如果提交第四类声明，必须同时声明会通知专利持有人和原研厂家专利挑战

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3. 索引

申请者应递交DMF持有者提供的授权信LOA，声明其索引DMF的权利。

4. 其他函件

（1）若要求一个商品名，应提供商品名申请。并另外提交一份商品名审核的电子申请；

（2）必须提供RLD的信息，包括RLD的名称、NDA或ANDA号、申请持有者：

（3）提供RLD信息，如果仿制药与RLD的活性成分、剂型、规格或给药途径不同，或使用FDA指定RLD以外的其他产品作为RLD，或使用已撤市的产品作为RLD，需FDA批准后才能递交申报资料；

（4）提供环境评估报告、环境影响声明、或豁免声明；

（5）豁免体内BA或BE的申请。

5. 标签

（1）仿制药标签设计稿；每个规格及包装大小的容器和纸盒标签跟RLD的平行对比表，标记及标注所有差异；

（2）以文本型PDF格式、Microsoft Word格式和SPL的格式提供仿制药说明书。FDA鼓励申请者参考和使用标签QBR模板开发产品说明书和标签，对于QbR的答复应尽可能体现在1.14.1.5部分；

（3）仿制药说明书与RLD说明书的比较；

（4）RLD的医生说明书、患者说明书、用药指导，及（适用的话）每个规格和包装尺寸的容器标签和纸盒标签；

（5）若RLD具有REMS(风险评估与缓解对策)，则与RLD保持一致。且有与RLD一致的用药指导和患者说明书；适当的话，ANDA的REMS使用单独的信息分享系统确保用药安全，依据505-1(i)(1)(B)豁免的除外。

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  M2：CTD概述  
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1. 质量概述总结QOS

（1）提供仿制药的化学、生产和控制（CMC）概述。包括原料药部分2.3.S和制剂部分2.3.P。2.3.S部分应包括制剂中的每一原料药的信息。

（2）申请者应根据QbR模板撰写这部分内容(FDA发布的QbR-QOS 包括：溶液制剂、速释固体口服制剂、湿热终端灭菌产品的无菌保障设计, 以及控释胶囊剂和速释片剂的QOS例子)。

（3）FDA建议QOS递交文本格式为MS Word 和文本型PDF文件。若递交扫描版的PDF复印件，FDA要求同时递交MS Word文件。

2. 临床信息概述

证明生物等效性的关键数据概述，包括BE试验设计、体内外BE试验及体外溶出试验的结果。申请者应对所有的试验进行概述，不管试验是否通过。FDA网站上提供了相应的表格模板，申请者应以Word和PDF格式提供完整的BE数据汇总表。

另外，应提供体内BE研究总结报告和/或数据。

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  M3：质量部分  

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1. 原料药部分（3.2.S）

包括了药物产品中原料药的CMC信息，若使用了一种以上原料药，应提供每一种原料药的CMC信息。

该部分包括以下章节：

3.2.S.1包括命名、结构、一般特性。该部分不能引用DMF；

3.2.S.2每个原料药生产商相关的信息：

（i）名称、地址、代理商信息、职能、DMF号、CFN、FEI或DUNS号、cGMP和/或禁令声明书（Debarment Certification)；

（ii）对于无菌制剂的无菌原料药，3.2.S.2.2部分应包括无菌工艺和所有的过程中控制（IPC），3.2.S.2.5应包括原料药的无菌工艺验证。

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3.2.S.3 关于API表征的相关信息。FDA建议以表格形式列出原料药中的杂质、限度及相应论证；

3.2.S.4 所有关于原料药控制的信息：

（i）质量标准。包括检测项、可接受标准和方法来源，以表格形式呈现。无菌原料药应同时提供微生物的质量标准。

（ii）分析方法的描述（药典方法和/或内控方法）。无菌原料药应包括微生物分析方法的描述。

（iii）分析方法的验证。完整的验证/确认报告、对照品和供试品的光谱/色谱图、API可获得性声明。无菌原料药应有微生物分析方法的验证。

（iiii）用于制剂注册批生产的原料药批分析数据，包括原料药厂家和制剂厂家提供的COA。

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3.2.S.4.5质量标准的论证。

( K3 ~7 `3 }9 I$ ]: d2 A# }

3.2.S.5 标准品或标准物质的信息。单纯参考DMF是不够的；

3.2.S.6包装系统信息。对于无菌原料药，应包括对其包装系统的描述以及对包装系统完整性的验证；

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3.2.S.7 稳定性相关信息。包括原料药复验期或有效期。

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2. 制剂部分（3.2.P）

该部分应详细描述产品的信息。对于需复溶产品，应有单独的3.2.P模块来描述所用稀释剂的信息。

该部分包括以下章节：

3.2.P.1 制剂成品的描述与组成：

1.制剂中每一成分的定量组成和功能，包括生产过程中使用的溶剂和process aid。

2.产品的物理性质（尺寸、刻痕等），并与RLD对比。

3.处方成分的质量标准（如USP,NF）；染料、矫味剂和印刷墨水的组成。

4.依据Inactive Ingredient Database提供辅料的安全性用量（每剂量或每单位剂量）和论述（建议列表论述）。

5.尽量将成分的百分比含量换算为mg/剂量。

6.说明或论述最终产品出现的任何过量投料或过量灌装的信息。

7.计算铁元素的最大日摄入量，或提供符合21 CFR 73.1200的声明。

8.证明仿制药使用的稀释剂在定性和定量组成上与RLD相同。

9.若产品中使用了Aspartame，计算每剂量单位中苯丙氨酸的量(21CFR 201.21);

10.对于含有钾钙、镁、和/或钠离子的OTC药物，按照最大剂量计算钾钙、镁、和/或钠离子的摄入量。

11.对于含有乙醇的制剂，计算无水乙醇的量（体积百分比）

12.含有钠离子的抗生素：计算每片/每个胶囊或每单位剂量中的钠离子含量。

13.对于无菌制剂，应对内包装系统的每个 组件进行描述。

14.论述仿制药与RLD的辅料种类或用量的差异不会影响制剂的安全性或有效性。

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3.2.P.2 制剂成品开发信息：

1.药物开发报告和微生物属性（无菌制剂的包装系统完整性检测报告）。多剂量无菌制剂、单剂量或多剂量包装的无菌制剂或无菌制剂的散装形式，要提供抗菌效力检测报告。

2.对于使用前需复溶（或稀释）并有一定储存期的无菌制剂，应提供微生物研究支持复溶或稀释后的稳定性，应在最差条件下（储存时间、稀释剂、使用条件等）进行研究。证明在特定储存条件下，外源微生物不会增长（一般情况下，增长不大于0.5log10认为不增长）。

3.2.P.3 制剂成品生产信息。

1.生产商信息：名称和完整的地址、代理商的联系信息、职责、cGMP证书、CFN,FEI或DUNS号

2.批处方信息：各成分的用量，包括生产过程任何阶段使用的process aid（建议列表给出注册批与商业批批量的定量比较）。若有过量投料或称重调节，应指出并进行论述。

3.生产工艺和控制的描述：生产工艺和设备的描述、商业批生产记录和包装记录（上市包装）、产品是否为无菌制剂的说明、重加工声明。

4.关键步骤和中间产品的控制：注册批的数据（可接受标准和结果）、注册批和商业批生产的控制和设备的对比、暂存期信息。

5.工艺验证信息：对关键物料属性、关键工艺参数的评估，以符合放大生产要求。

3.2.P.4 辅料控制信息，包括辅料来源和级别（比如，是药典或非药典辅料）：

1.质量标准，包括复验期和辅料生产商或供应商的COA；

2.分析方法描述；

3.分析方法验证的数据；

4.质量标准制定的论述：制剂生产商的COA、溶残声明、BSE/TSE，和三聚氰胺证明（若有）。

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3.2.P.5 制剂成品控制的支持性信息：

1.制剂质量标准：列表说明检测项目、可接受标准和检验方法来源。对于无菌制剂，应有无菌或细菌内毒素的标准

2.分析方法描述（药典/内控）：无菌制剂包括无菌、细菌内毒素等的检验方法的描述。

3.分析方法验证：完整的验证/确认报告、标准品和供试品的光谱/色谱图、制剂成品可获得 性声明（包括产品批号和规格）。无菌制剂应包括无菌和细菌内毒素等分析方法的验证。

4.制剂成品所有批次和/或所有规格的注册批COA

5.杂质的表征信息。

6.质量标准制定的论述，建议列表指出制剂中的杂质信息及其限度制定的论述。

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3.2.P.6 标准品或标准物质的相关信息。

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3.2.P.7 包装系统相关信息：

1.包装系统的概述，包括树脂信息、包装系统各组件的技术图表/图纸，是否有儿童锁、cap/ferrule overseals 上的标记信息（USP<1>注射剂通则）；

2.包装系统各组件质量标准和检测数据；

3.包装系统的结构图和尺寸；

4.符合USP<661>和<671>的检测数据， 对于塑料包装系统的液体制剂，应提供浸出试验和/提取试验；

5.供应来源和供应商的地址；

6.对于管制原料药，应描述包装系统的tamper-evident性能（21 CFR 1302.06 ）；

7.对于OTC药物，证明包装系统符合21 CFR 211.132 的要求。

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3.2.P.8稳定性相关信息：

1.制剂成品的稳定性和结论：稳定性方案、上市包装产品的有效期、大包装(bulk packaging)的有效期、 储存温度；

2.批准后稳定性方案和稳定性承诺：若申请者和制剂生产商为不同实体，二者均应提供稳定性承诺；对于无菌制剂，应提供微生物的分析方法和检验计划，如包装系统完整性、无菌、细菌内毒素和微生物限度等；

3.稳定性数据：加速，长期稳定性数据，必要时，还需提供中间条件稳定性数据、检验批次的批号、稳定性开始的日期、实际取样检测的日期；对于液体或半固体产品，至少应提供反映最差储存条件（放置方向）的加速稳定性数据。该部分也可包括以下信息和数据：复溶制剂（如注射剂和/或复溶粉末和/或药物混合物）使用期稳定性研究、热循环研究（冻-融/加热-降温试验）、口服液体制剂使用期稳定性研究，若滴注器作为容器密封系统的一部分，应提供药物与滴注器的相容性；以上研究仅需进行一次。

3. 附件

对于无菌产品，应提供外源物质安全性评估的附件。

4. 区域信息

3.2.R部分包括原料药和制剂产品的区域信息：

1.注册批记录：应包括但不限于：注册批次的所有原料药批次、辅料批次和包装材料批次的内控COA和厂家COA。应计算批次平衡率和标签平衡率，计算理论收率、实际收率和包装收率。

2.可比性方案；

3.方法验证包。

5. 参考文献

提供申请中引用的所有文件的副本（包括已发表的文章、官方会议纪要、其他法规指南和建议等）；建议提供的文件为文本型PDF格式。

  [9 t. X2 @9 U) w& @- f; Y  M4：非临床研究报告  

ANDA申请不需提供该部分信息。

  M5：临床研究报告  

所有支持和证明仿制药与RLD生物等效的临床研究报告信息。eCTD应制作每个BE试验的STF目录。临床研究报告信息包括：

1. 完整的实验数据

（1）以表格形式列出递交的临床研究信息

（2）临床研究报告及相关信息：

（i）BA和BE研究报告，如空腹试验、进食试验；

（ii）体内外相关性研究报告，如溶出数据对比。具体的溶出对比数据应在体内外相关性部分提供，溶出汇总表在m2.7提供；

（iii）生物分析报告和分析方法。若一个方法用于多个研究中，则应提供一次方法描述和验证，各个研究中可引用。

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2. 参考文献

BE报告所引用的文献，包括刊发的文章、正式会议纪要、其他法规指南或建议。QOS或M5.3各个技术报告所引用的重要文献也在该部分提供。

本文关于ANDA CTD申报内容与格式的要求不适用于仿制药收费要求、药物主文件（DMFs）、ANDA缺陷回复、变更补充申请。

附：CTD模块3目录

3.1. Table of Contents of Module 3	模块3的目录
3.2. Body of Data	主要数据 （名称，生产厂家） / y& g* D# c5 _6 V
3.2.S.1. Drug Substance               : ~. A( d; _0 q5 N	原料药
3.2.S.1. General Information               - N( w/ {1 Q7 a8 E. y% f/ ?) u	基本信息 : e. r: J3 r; i. a- O
3.2.S.1.1. Nomenclature	药品名称 . H# F/ ]7 [* Z) }0 B; r
3.2.S.1.2. Structure	结构
3.2.S.1.3. General Properties                  7 O0 b1 E3 I0 x. }* _1 }	理化性质
3.2.S.2. Manufacture	生产信息
3.2.S.2.1. Manufacturer(s)	生产商
3.2.S.2.2. Description of Manufacturing Process  and Process Controls 9 y( ^' y5 e- U# A	生产工艺和过程控制 * G6 J  }1 w! K5 ~/ F1 F" q3 v4 g
3.2.S.2.3. Control of Materials	物料控制   C/ K9 L3 p+ w8 j' C& u% m
3.2.S.2.4. Controls of Critical Steps and Intermediates	关键步骤及中间体的控制 5 t& Z+ B" d: l# ^7 q' j; L
3.2.S.2.5. Process Validation and/or Evaluation      7 O" l2 [7 Z* ^- K; Y+ t* M4 \: V	工艺验证和评价 ( `9 ]' X: w8 Y% O7 I" T
3.2.S.2.6. Manufacturing Process Development	生产工艺的开发
3.2.S.3. Characterisation                      ( N; m  n3 Z5 T! [( Z5 g	特性鉴别
3.2.S.3.1. Elucidation of Structure and Other Characteristics	结构和理化性质解析
3.2.S.3.2. Impurities	杂质
3.2.S.4. Control of Drug Substance	原料药的质量控制   Q  ^+ l- E+ p+ w0 B/ d' p% s  O
3.2.S.4.1. Specification	质量标准
3.2.S.4.2. Analytical Procedures	分析方法 * V5 r# O" K1 b% M
3.2.S.4.3. Validation of Analytical Procedures - Q& E3 w) d3 I0 U" E5 g	分析规程的验证
3.2.S.4.4.Batch Analyses                ) k/ P. T: C$ }, K	批检验分析报告 ( r' `) P( y, K/ C) `
3.2.S.4.5. Justification of Specification	质量标准制定正确依据
3.2.S.5. Reference Standards or Materials	对照品 5 t/ o) m: m2 M! J- ?) P0 T3 E
3.2.S.6. Container Closure System       + F3 {& U' O$ V$ N. K9 r% f9 {	包装材料和容器 3 V0 e; h6 d0 |6 ?4 t; D6 F# |
3.2.S.7. Stability                      9 D. [+ ]5 Q0 I- L, l$ R	稳定性
3.2.S.7.1. Stability Summary and Conclusions	稳定性总结 ) ]$ }& v# A5 ?' z6 M8 R/ O; o+ M
3.2.S.7.2. Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment # g/ Q% E- |5 |% D' e$ k	上市后稳定性试验承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3. Stability Data                  # C0 C( R8 r$ E	稳定性数据
3.2.P. Drug Product	药品制剂 9 l; ~' w& A  T
3.2.P.1. Description and Composition of the Drug Product ; P+ Z/ r* p- W: \; K	产品组成的描述
3.2.P.2. Pharmaceutical Development 0 [! g3 O  H  K+ r7 j) B4 ]0 }	产品开发
3.2.P.2.1. Components of the Drug Product	药品制剂的组分
3.2.P.2.1.1. Drug Substance                1 b6 L7 g  P1 l$ t3 |! {' J0 _' W& B& z	原料药
3.2.P.2.1.2. Excipients                   # j- y* `, Y3 N. Y	辅料
3.2.P.2.2. Drug Product                ( Y" K8 S5 i/ }; H3 J0 P3 R	药品制剂的组分
3.2.P.2.2.1. Formulation Development	处方开发
3.2.P.2.2.2. Overages	增加主药投料量
3.2.P.2.2.3. Physicochemical and Biological Properties 3 r3 g0 l6 r' f& v- N# H" \	理化和生物性质
3.2.P.2.3. Manufacturing Process Development 1 r2 ]+ |* h; p) U" y. k# m: j	生产工艺开发 # c& w9 l8 \( b( \
3.2.P.2.4. Container Closure System	容器和密封件系统
3.2.P.2.5. Microbiological Attributes       5 d9 r% O& E* L4 [* _; H	微生物特性 5 z# v  W$ [5 v2 h
3.2.P.2.6. Compatibility	相容性
3.2.P.3. Manufacture                        2 `3 W7 P7 c, ~( x* u	生产
3.2.P.3.1. Manufacturer(s)	生产商
3.2.P.3.2. Batch Formula	批配方 4 W  u: w1 ~( [0 u9 c7 }, c" E) A
3.2.P.3.3. Description of Manufacturing Process and Process Controls	生产工艺和工艺控制的描述 + s$ }  K# Q# K8 U/ Y  v9 _
3.2.P.3.4. Controls of Critical Steps and Intermediates    ' U+ q/ B; I% a# g4 o( P	关键步骤和中间体控制
3.2.P.3.5. Process Validation and/or Evaluation    4 ^9 X* t  Y/ Q	工艺验证和评价
3.2.P.4. Control of Excipients               2 d  R* Y( o$ Z0 Y7 e+ y	辅料的控制
3.2.P.4.1. Specifications	质量标准
3.2.P.4.2. Analytical Procedures	分析方法
3.2.P.4.3. Validation of Analytical Procedures    ! y2 p9 v+ _( H& {. K	分析方法的验证
3.2.P.4.4. Justification of Specifications         9 t0 v1 d: A& J9 n# e/ T9 R$ q0 o	质量标准制定正确依据
3.2.P.4.5. Excipients of Human or Animal Origin	人体或动物源的辅料
3.2.P.4.6. Novel Excipients	创新辅料
3.2.P.5. Control of Drug Product	制剂的质量控制 7 Y5 a. |4 \5 q1 t
3.2.P.5.1. Specification(s)	质量标准 8 J% {. C4 t: R
3.2.P.5.2. Analytical Procedures             7 S0 A) P# w0 ^) u	分析方法
3.2.P.5.3. Validation of Analytical Procedures    4 ]9 t9 a5 x( u6 Z2 P7 I	分析方法的验证
3.2.P.5.4. Batch Analyses                  / T9 H1 K* i2 Q. r+ T3 W	批检验报告 ! S: b8 c1 Y% c( v: |  E
3.2.P.5.5. Characterisation of Impurities         8 l) u5 J( |/ [" o	杂质分析
3.2.P.5.6. Justification of Specification(s)       4 I5 L9 O. i7 I( d) J8 t. \	质量标准制定正确依据
3.2.P.6. Reference Standards or Materials	对照品
3.2.P.7. Container Closure System          ( w+ @* D2 U+ E/ V/ ~, Q/ S	包装材料、容器和密封件系统 * R% ]. w, t/ k4 i) N
3.2.P.8. Stability	稳定性 8 q+ T" D8 v$ m
3.2.P.8.1. Stability Summary and Conclusion	稳定性总结
3.2.P.8.2. Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment	上市后的稳定性研究方案和承诺
3.2.P.8.3. Stability Data	稳定性数据 4 u3 v4 P  r$ o" K
3.2.A. Appendices	附件
3.2.A.1. Facilities and Equipment                + F6 c2 V+ F* D3 a  n5 n# f, g4 |) e	设施和设备
3.2.A.2. Adventitious Agents Safety Evaluation    " j6 [5 I& ]& l8 R8 s	偶用试剂安全性评价
3.2.A.3. Excipients	辅料 6 F5 k8 v9 |& |5 x# u% @
3.2.R. Regional Information	地区性信息 & O6 q/ q, ]2 y" t  }9 }1 d
3.3 . Literature References   T9 c4 Y" p8 j, O! C	参考文献

来源：网络

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