【时光机】药品的实际生产工艺与申报批准工艺一致吗？

药品的实际生产工艺与申报批准工艺一致吗？

——由药品再注册工作引发的思考

作者：奚子安，董武敏

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2009年7月31日，国家食品药品监管局(以下简称“药监局”)发布了《关于做好药品再注册审查审批工作的通

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知》，要求在当前已完成药品批准文号清查和注射剂处方工艺核查的情况下，将全面开展药品再注册审查审批工

作。笔者认为，以“淘汰不具备生产条件、质量不能保证、安全风险高的品种”为目的开展药品再注册的工作，

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固然是一个重要的出发点，但更重要的是，应当借机大力整治当前国内制药企业普遍存在的药品实际生产工艺与

申报批准工艺不一致的现象。

所谓实际生产工艺与申报批准工艺不一致，是指制药企业在药品实际生产中所使用的工艺与药监局在药品注册时

批准的工艺相比，发生了变更或偏离，主要包括药品的配方、主要的生产/包装/贴签设备、重要的工艺参数、必

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要的工艺参数范围、设备或部件的清洁方法等等。除药品生产以外，实验室的分析方法亦是如此。申报时声称是

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药典的方法，但实际在做样品分析的时候，采用的分析仪器、分析参数、标准品改得与药典方法不同。还有一项

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就是可接受标准，企业采用的原辅料/包装材料等进货检验、药品的中间测试和最终放行测试的可接受标准与药

监部门批准的标准不同。

要追究导致这种现象的缘由，工艺的不稳定性可以说是一个主要问题。目前，我国大多数药品生产企业所使用的

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生产工艺其实是很不稳定的，这与过去研发阶段存在的诸多缺陷有直接关系。药品早期的工艺研发过程并没有实

施良好的质量控制，每一步工艺从小试、中试直至放大到大生产，在确定工艺参数和参数范围方面做得比较差，

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各种试验的设计，特别是验证做得不到位，使得当初申报的工艺在实际生产过程中是无法实现的。因此，企业在

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实际生产中不得不对工艺进行调整，例如延长混合物料的搅拌时间、延长灭菌时间、更改中间控制和最终产品的

质量标准、随意返工、擅自增加检验项目作为产品质量参考依据等等，诸如此类的情况屡见不鲜，有些严重的情

况甚至已将申报注册的工艺改得面目全非，而且据我们所了解绝大多数不会向药监部门进行报备。每年有多少企

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业会向药监部门申报工艺变更，这个数据我们暂不得而知，但随意更改工艺的做法可以说是行业内公开的“秘

密”。药监部门对于这个问题似乎没有足够的重视，审查的力度也不够。

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一个药品的申报获得批准，应当说只有按照申报注册批准的工艺生产，才能保证药品的安全和有效。实际生产工

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艺与申报批准工艺不一致，可以说这是一种极其严重的缺陷，也是一种危险的行为，这说明工艺和配方本身

的“设计”有问题，生产质量管理规范(GMP)实施地再好，相当于运用一套良好的质量管理体系来持续生产一个

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本身存在缺陷的产品。实际生产中使用不同于申报批准的工艺，而且还根据每批药品的质量表现擅自调节工艺参

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数，看似仍然以“质量”为出发点，但其实严重违背了药品生产质量管理的初衷，其实是药品工艺的完全失控，

也使得所谓的变更控制形同虚设。

据笔者了解，关于药品实际生产工艺与申报批准的工艺的符合性问题，药监局在药品再注册的工作中已有所涉

及。药品再注册的工作其实于2007年就已正式启动，随着修订版的《药品注册管理办法》的出台，药监局发布了

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《药品再注册工作方案》，其中在要求企业填写的《药品再注册申请表》中，列出了是否对药品处方、生产工

艺、药品标准、说明书、制剂所用化学原料药生产厂做了变更的选项，以及是否申报过补充申请或者其他形式的

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变更申请。工作方案中要求药品监督管理部门在“审核资料时，应核实再注册品种是否与《药品生产许可证》的

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生产许可范围相一致，是否与生产批件的内容相吻合。可到生产现场，检查生产工艺与申报资料的一致性、生产

条件的符合性，必要时进行抽样检验。”由此可见，药监部门已关注到了药品实际生产工艺与申报批准工艺符合

性问题，且继而出台了《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》，要求注射剂产品生产企业如实提供每个

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品种的实际生产工艺和处方、原注册申报的工艺和处方、所执行的质量标准，说明变更理由并提交依据或验证资

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料，报各省局审查。

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根据上述工作方案，药监部门可到生产现场去检查生产工艺与申报资料的一致性，那么请问药监部门去过多少家

企业做这样的检查？占所有药企的百分之多少？我们的监管人员是怎么做检查的？是拿着企业申报的工艺参数一

个一个与企业实际生产使用的参数进行比对，看是否超出申报批准文件中参数及其允许范围？如果不是这样以对

比的形式做检查的话，是很难找出两者之间的差别的，也使得所谓的检查流于形式罢了。

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无论如何，这项工作是一个令人欣慰的开始，我们也希望制药企业能重视药品工艺稳定的重要性，牢固树立按照

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申报批准工艺执行实际生产的意识，药监部门也能从现在开始对药品申报批准工艺与实际生产工艺的符合性进行

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不折不扣的检查。且不单单针对注射剂类药品，还应当把这项工作拓展到所有药品剂型，花大力气全方位地来解

决这个问题。

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以美国为例，药品生产使用的参数是怎么从得来的、是否与申报文件中的一致是美国食品药品监督管理局(简

称“FDA”)在批准前的现场检查(Pre-approval Inspection, PAI检查)的重点内容。检查员会花费半天的时间

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审查药品从研发到生产的转移，其中对工艺、参数、设备的比对会非常细致，他们不仅仅比较当前药企使用的工

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艺与申报的工艺是否一致，他们还要看当前使用的工艺参数是如何得来的，研发方面的支持性数据在哪里。例

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如：一个溶解操作要求设定在80度(±2度)，那么这个80度的依据是什么？有没有在78度、82的条件下反复做

过，确保在80度条件下是可以保证这个溶解工艺的？药企实际生产中是不是也按照80度(±2度)标准在生产？

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FDA如此严格检查企业是否按照申报的工艺进行生产，一旦发现企业有不按照申报工艺生产的情况，将直接影响

药品申报的审批和GMP检查结果。

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当然，这也不是意味着一旦工艺申报并获得批准就再也无法变更。在美国申报注册新药或仿制药，对于已批准的

关键工艺，其参数和控制的变更需要以补充文件(Amendment)的形式报告给FDA，并提交支持性的数据和文件。

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除此以外，每年还需递交一份年度报告(Annual Report)，包含一份最新版本的CMC信息(Chemistry,

Manufacturing, and Control)清单并总结这一年中所发生的全部变更。这些变更，将成为FDA日后对工厂进行

常规检查时的关注点。

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相比较而言，中国《药品注册管理办法》也有类似规定，以补充申请注册以及每5年一次再注册的形式，要求企

业申报在药品处方、生产工艺、药品标准等方面的变更。根据笔者所了解的情况，国内大多数企业在变更控制方

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面的缺陷很严重，大多流于形式。在对某一变更进行评估时，往往忽略了去查阅当初申报的文件里是怎么规定

的，没有去比较变更是否超出了当初申报中批准的范围。即使有些企业考虑到了这一点，但对于那些超出申报中

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允许范围的变更，也往往不会递交补充申请，有些甚至连变更的记录都没有，就更谈不上对变更进行总结和说明

了。如果药监局检查员在实施现场检查之前没有查看过企业初次申报的工艺以及后续的变更申请文件，那么在现

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场检查的时候是很难发现这种随意变更工艺的行为的。

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在此，我们再次呼吁制药企业和药监部门都重视起这个问题。一方面企业能够严肃对待工艺的变更，做好记录、

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评估、报备的工作，必要时应对变更进行验证，确保变更后的工艺仍然能够生产出安全有效的产品，而且这些验

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证的数据也是作为药监部门是否批准这个变更的重要支持性材料。另一方面，监管部门也应当花大力气抓好药企

工艺及工艺变更的审查工作，这才是药品质量监管的重头，而不要把人力物力浪费在一些鸡毛蒜皮的小事上。我

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们的检查员在现场检查的时候特别注意企业的工艺变更及对变更的控制，一旦发现有实际生产工艺不符合申报批

准工艺的情况，应严厉查处。

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http://www.bluebell-consulting.com/cn/trend/trend_100312.htm

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这个是国药准字到期那次再注册后国家局下放的文件后，一个网站上写的，今天在微信上

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看到同样的问题，我说说自己的个人意见：这个问题的源头不是在研发嘛，很多研发的工艺不适合

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大生产工艺，导致了批准后的工艺，自己的车间大生产出现问题了。国家也给了企业修正的的机会

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可以报变更生产工艺。其实也真想问讨论这个问题的那些大专家，是不是你们企业一直在违规生产啊？

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早期的品种有几个是一致的呢

这样的情况很多啊

比较同意楼主的意见，不过忽略了还有历史的问题哈，最早批准的工艺标准还是有大生产生产有问题的现象，在普药中应该很明显