注册入门 | 新药申报资料的一般要求及实例(资料项目7）

注册入门 | 新药申报资料的一般要求及实例(资料项目7）

* W3 h+ [# ~5 A+ J( D+ K
0 C( c4 @2 h$ R+ w# N

2015-04-26 天之力医药

' A" _  o& F3 c( ]% {* H

编辑：春雪

1 l1 D) q2 _1 Q

---

为便于梳理与理解，在同一号资料中分为以下三种情形：

- j4 [1 \+ `8 J" ?, J6 _
- W; p" Q* b/ c% d( K( z  T

A：新药报临床

7 `% H2 |4 c" B& W( s1 e( K7 T' ^
6 f2 H: J9 {0 @8 |: H# \

B：新药报生产

C：仿制药

! b! Z4 `+ K2 u! ?$ I
7 R0 [* ^7 o5 H. f( ~4 }

资料项目7

: N1 P! Q+ H) L3 m
( Y$ ]$ o& E  G# U

A：主要指药学研究试验和国内外文献资料综述。其中药学研究主要包括品种简介、工艺研究、质量研究、质量标准的制定、稳定性研究、直接接触药品的包装材料或容器和综合分析，原料药和制剂又略有不同。

" p* l2 z- E, S& i/ c; k
& t# k# T6 L+ v5 `, C

简介：包括药品名称；申请的制剂、规格、用法用量及拟定的适应症；国内外上市的情况、药典收载情况及知识产权信息；制剂还需列出制剂完整的处方。

) M7 |0 L* T( Q9 [& [. S/ {

制备工艺研究：（制剂无需此项）

' m: j1 _5 `* o$ s# c, p" Z
5 ~( }. e, N6 O$ ]

1.用化学反应式表述完整的制备工艺

2.简述工艺选择的依据

4 B: j- Y4 D0 G% Z: y6 B
/ R, {0 z) w3 W4 L

3.简述起始原料、关键中间体的来源、质量标准及工艺过程控制的方法

- W1 p7 m& S) y' W
: w; Q& H3 z# B0 D+ a+ q

4.简述制备工艺研究和验证的过程和结果

# ]/ P0 h% I2 Z( O5 U' v8 T/ p
' V) s" Y+ T( N& Z3 f

5.简述工艺过程中可能带入到终产品中的杂质

% W7 K$ l8 B/ z

6. 综合分析制备工艺的合理性

0 U8 K8 f  \; m; w$ r/ x

剂型和处方工艺研究：（原料药无需此项）

  I3 d: w2 n- k+ g6 x2 J8 R; k  V

1.简述剂型和规格选择的合理性，可从理化性质，生物学性质，临床拟用的适应症入手

0 y( e9 n; _4 h3 X. Q5 W1 \

2.处方工艺筛选的过程和结果

% c5 L' P, \+ t* k
* {, [' c, j" i) @

3.简述制剂的制备工艺研究和验证的过程和结果

! S! }/ T; b# u- S- r

4.列表简述原料药、辅料的来源和执行的质量标准

4 x& P5 {6 e8 }" O7 l4 Z

5.若进行了体内外相关性的研究，简述其研究结果

* k( G2 y1 v0 a& Y  @

6.综合分析剂型、处方及制备工艺的合理性

结构确认研究：（制剂无需此项）

; M0 B  N' m0 a2 a! g

1.简述用于结构确证研究样品的精制方法、纯度及其测定方

" S  S8 M4 D5 J

2.简述结构确证的分析测试方法及结

3.总结化合物的结构特点、理化特性和需注意的问题

7 H" I) C1 u: ?+ w, y( \- t- e

质量研究：

4 m/ x) Y% S5 n; s! X

1.简述质量研究的内容及确定的依据

2.简述采用的分析方法和方法选择的依据，以及方法验证的内容和结果

3.要分析各研究内容间的关联性，以说明质量研究的科学与完整性。

% l% T8 j* T6 S9 n( K
/ o! w& m3 W8 J% B$ |

质量标准的制订：

( o- m) a1 z4 F
3 c' x" O; C$ Z0 T' i" ?& f% J3 v

1. 简述质量标准各项目设置、方法选择及限度确定的依据。如有国内外已知标准，应进行比较

$ z- V4 Q* ]3 j* c/ {

2.表述非临床研究和临床研究用样品，以及工业化生产样品关键项目的实测结果

& `: \" `- `! y" y( R7 }) K
4 x' w, X) ]6 I7 O: Q) ^

3.表述质量标准的项目、测定方法和限度

1 f& r7 s) d6 g2 y' h8 f6 M1 j

注意：原料药还需列出对照品（标准品）的溯源，制备、标化方法及适用范围。

稳定性研究：

% v( d3 I5 l" Y& w( t( o- C7 n! _
" [! k; c  D2 E2 j9 j+ m* K0 w

1.列表表述稳定性研究方法的设计和考察结果

2.总结产品拟定的贮藏条件、包装材料或容器、有效期，并提示在贮藏过程中需注意的问题

5 ~' J6 M) k+ D4 i5 _$ s1 h

直接接触药品的包装材料或容器：包括容器的选择依据、来源和执行的质量标准

& V! \3 }3 X6 K6 `9 C3 [; c3 }" A- w
" z4 i. ]* I# h9 }; v" J6 ]

综合分析：着重阐述各项药学研究之间的关联性，以及与非临床研究和/或临床试验用样品质量的关联性；说明所采用的工艺过程和质量标准是否能有效地控制产品的质量。

6 _1 f/ C! {/ r
' O& i. g' S* L

参考文献

9 W0 |8 N8 G  ^3 d# k' f5 L

B：如果在临床阶段，药学某些方面作了修改（最好不要在临床试验中做生产工艺、处方等调整，否则与临床样品缺乏一致性。除非做完工艺、处方修改后再生产上临床的样品），本号资料需重新提供，增加修改的内容。

% J) x# s) ~! ?) V
2 |. @8 j3 m6 Q6 Z2 k6 D

C：同A

" L% I- n/ j; I* g/ k5 g

实例

, r+ z, z) J: z+ E$ J; ?2 Y4 M2 e. |

封面略

' ?8 U. ?& ]. V# B+ c+ j/ i% _

正文

目 录

一、简介

- K. P9 f1 a) G. p2 G% B
# m. \, K9 g* I: O4 H( m( j% z9 z

二、制剂处方及工艺研究

7 N* ^& m% C9 p$ n7 E+ J! V

1. 处方

2. 处方筛选及工艺研究

( \1 @  `, J5 ]0 S, c

3. 制备工艺

9 e1 X1 i  N# t5 m7 U& ]; {( Q

三、质量研究及质量标准的制定

四、药物稳定性研究

3 G; D4 `( L) `' z

五、文献资料综述

9 C) ?/ {5 C  r$ a9 Z

资料7： 制剂处方及工艺

一、简介

( x. y7 o# @  M7 Q

*****为H+-K+-ATP酶抑制剂的一种强效胃酸抑制剂，它的作用机理在____。它____ 持久，明显优于____。它可____ 。我公司参照已有的注射用*****的进口质量标准研制了*****的冻干粉针剂。对影响注射用*****稳定性的因素：药液PH值、光线、pH调节剂、贮存环境等方面进行工艺研究，确定最佳生产工艺。通过质量研究和制剂稳定性考察，并对该品过敏性、溶血性、刺激性进行试验，研制成功了质量可控有效期长且临床应用安全的*****

二、制剂处方及工艺研究

处方

& C; D$ _" `0 k8 {  i  X, v

*****的处方设计依据药物理化性质，*****为（理化性质）。结合冷冻干燥剂型特点，进行了处方和工艺研究，实验确定的注射用*****处方如下：

2．处方筛选及工艺研究根据

*****在水中稳定性差，在酸中分解，对热不稳定的特点。参阅相关文献，我们用____。

1 e2 }& M  w+ m' Y, m! m# L
6 d" {3 i: A8 v6 K+ R3 n) U

3．制备工艺（略）

三、质量研究及质量标准的制定

*****对热不稳定，受酸、氧化物质、还原物质影响较大，故本品的质量研究过程中，我们严格考察影响因素对样品的影响。参照已有的进口药品质量标准及相关的文献资料【2】。对试制产品进行质量检测。结合产品的实地，由于产品对热不稳定，对酸、氧化物质、还原物质敏感，从而易致降解产物的生成，为保障药品的有效安全，我们在参照已有的进口药品质量标准的基础上，删除了细菌内毒素检测项，增加热源和无菌检测项。在含量测定方法的研究中，采用专属性强的HPLC检查方法，通过质量研究方法学精密度、重现性等方面研究，方法可行。并通过对试制产品的检测，与市售样品进行对比，质量检测项下各项指标均无显著性差异。

四、药物稳定性研究

$ S0 m1 ?# z0 c0 R
: v1 a" E6 o" D+ D$ f0 G

五、文献资料综述

0 i1 b3 f2 U  y  O$ p

文献资料：

3 m6 D  V/ {+ |+ E: s

【1】 朱应和、李俊峰等 洛赛克治疗肝动脉化疗栓塞后胃区疼痛并发症的临床观察长治医学院学报 1998，12（4）：254～255。

% p( _' Q, S9 q. Z! U( T. @. |

【2】王景天、高晨 注射用*****稳定性及有关物质比较 中国药学杂志 2003，38（12）:965～966

7 T9 v4 V* {( Y  }/ e/ }) Q7 s

化学药物综述资料的撰写格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述

3 a  c/ Y0 a8 X, C8 j& d, G! ^0 [

目 录

一、概述……………………………………1

9 D! U/ V, t. ^2 @2 ]) C

二、原料药药学研究资料综述的格式和内容…1

（一）制备工艺研究………………………1

（二）结构确证研究………………………2

' n+ ^$ y$ |% w
% P0 d8 K8 y: O4 a9 t

（三）质量研究和质量标准的制订………2

& T, ~6 }" y. A8 Y7 Y

（四）稳定性研究…………………………3

5 X$ u! k1 ^) R4 G

（五）直接接触药品的包装材料或容器…3

# Q% |, L+ {; D+ ~

（六）综合分析与评价……………………3

& C. d9 J% ^# X$ @( S8 W* R" b; e

（七）参考资料……………………………3

8 {  T+ K* d0 U) e' I. g

三、制剂药学研究资料综述的格式和内容…4

! @2 f  \. D! m( C0 ~, L
' U, K5 S  e9 W7 r. X. v; e

（一）剂型、处方和制备工艺研究………4

+ h$ `8 [+ w6 n4 z. _
0 k* Y# M4 J% W7 I3 e( w

（二）质量研究和质量标准的制订………4

* h# A7 T+ f# x7 g$ C- V
& e+ h. \& w  ~& f8 ]- ^

（三）稳定性研究…………………………5

/ p( a# f- O3 Z) h1 d: ~
; e/ I( ?( J# |2 e4 U7 L

（四）直接接触药品的包装材料或容器…5

（五）综合分析与评价……………………5

/ @, B% Q1 R/ Q

（六）参考资料……………………………5

; v5 X  k& ~: B: ~

四、参考文献………………………………5

7 a7 e' J, d. P, K# ~$ r3 {4 ~
* l3 Q9 K% D0 J- b! e  o

五、起草说明………………………………6

, v" S1 R( F% r8 E+ w

（一）起草背景……………………………6

, X7 F# h2 U7 q9 n  g9 h2 t

（二）指导思想……………………………6

1 i4 w) [. P2 h; S, P
0 Z: F& ~7 r" h  v0 [( v

（三）与其它指导原则的关系……………7

0 U$ S5 @/ k! j" [
, ~) B" {, m+ q: w1 \9 Z! w

（四）本指导原则结构与内容的设置……7

4 A  I) c2 y/ R  C$ V4 S' |' @
0 W, r3 ]4 v$ C

（五）需要说明的有关问题………………8

- V2 Z3 q+ x0 K, r- G  o

著者…………………………………………8

7 P/ ~3 B* m% ?! L1 u7 j/ l4 @

+ s9 m4 U4 A2 j/ m. f. b

化学药物综述资料的撰写格式和内容的技术指导原则

——药学研究资料综述

/ P8 {" G9 {( b) H3 n" Z: s

  o/ @# O8 M7 e$ `0 l  x

一、 概述

& {& R1 k7 S9 l$ V
* |- e! @4 Y: W4 `" [. H: |* U, z( x

药学研究是药物研发的重要组成部分，是药物进行安全性、有效性研究的基础。药学研究工作包括原料药的制备工艺研究、结构确证研究，制剂的剂型、处方和制备工艺研究、质量研究和质量标准的制订、稳定性研究，以及直接接触药品的包装材料或容器的选择研究等几个部分。《药学研究资料综述》为《药品注册管理办法》附件二中申报资料项目7，它是药品注册申请人对申报品种的整个药学研究工作的总结、分析和自我评价。

本指导原则旨在指导、规范《药学研究综述资料》的撰写，以提高申报资料的质量和注册效率。

; T  ]0 G  j6 |! L0 [6 Z

本指导原则的基本内容共分二个部分：原料药药学研究资料综述的格式和内容、制剂药学研究资料综述的格式和内容。

2 `! V* o- N$ q4 z2 W; N2 K

本指导原则适用于化学药品的注册申报。对不同注册分类的药品，以及在不同的注册阶段，注册申请人可根据具体情况在本指导原则的基础上有所侧重和取舍。

. Y9 ~( K5 l) s3 e

, ~9 A6 J- P& T6 b$ n4 g6 w
1 j8 V1 r0 \& u4 n8 K

二、原料药药学研究资料综述的格式和内容

介绍所研制原料药的化学名称、结构式、分子式、分子量、非专利药名或通用名、相关制剂及规格、给药途径和拟用于临床试验的适应症。

2 v0 x) h7 p  T& @9 g" P

（一）制备工艺研究

1、简述原料药的制备工艺（包括化学方程式表示的合成路线、起始原料、关键的工艺步骤、三废处理等）、工艺过程的控制方法和中间体的质量控制标准。

' J1 f% N0 f  Y/ y+ c" M: h. C% o

2、简述制备工艺验证的过程和结果（包括使用的设备、工艺条件和工艺参数等），并对工艺进行自我评价（包括起始原料，反应条件，终产品纯化、工艺稳定性、以及工业化生产的情况等）。

/ ?0 @& ~4 Y5 F4 y' P* V. I! X
* x, N* Y) I8 w% }  s/ o

3、简述在研发过程中（特别是临床试验期间）主要工艺步骤的改变情况和结果，并对改变前后产品的质量进行评价，同时说明进行非临床研究、临床试验，以及生产样品的质量变化情况。

2 E$ o% V. {4 C, H% a

4、简述工艺过程中所使用的有机溶剂，提示残留溶剂研究的内容。

8 w" e# a( E. u5 ~& m6 n  ^
! H2 t4 d2 d/ C  y# Y

5、简述工艺过程中可能带入到终产品中的杂质，提示有关物质研究的内容。

' E" y* G* q6 @; j( l

6、通过对原料药制备工艺的研究，总结工艺的特点、关键点（关键中间体的质量或关键的工艺参数等）和需注意的问题。

! \  ?" \5 i: I+ Y6 o6 U/ \/ a, `

（二）结构确证研究

3 M5 H% I- C) o" d) s
) I" Y8 N, `$ Y- \$ V

1、简述用于结构确证研究样品的精制方法、纯度及其测定方法。

" @& l: E* [' ~& ^5 m3 V. z4 a6 m
: j% Q0 ?' \8 K/ o$ Y( C+ i. b

2、简述原料药的结构和构型特点（包括骨架结构、构型、晶型、结晶溶剂/结晶水等），选择的分析测试方法及解析结果，并进行综合分析（如阐述特征结构的数据），推断或验证测试样品的结构。3、通过对化合物结构的研究，总结化合物的结构特点、理化常数和需注意的问题（如转晶、消旋化、失水等）。

（三）质量研究和质量标准的制订

1、简述质量研究的内容及其确定的依据（如，可根据原料药质量研究的一般性要求，结合产品的结构特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等进行分析）。

4 C. ~! b1 X1 e# w4 w; ^

2、简述采用的分析方法和依据，以及方法验证的内容和结果。

2 ~+ U% M% E' W7 v. q' e9 t
0 `' _% @7 x# C$ F& c4 h3 r

3、简述质量标准起草与修订的过程，以及各项目设置、方法及限度确定的依据。列表简述非临床研究、临床试验用样品，以及工业化生产产品关键项目的实测结果，并阐述其质量差异。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。

4、列表叙述质量标准的项目、测定方法和限度。

. ?2 A) o; g* @. Y6 U" x

5、简述对照品（标准品）的溯源，制备、标化方法及适用范围。

; F; K; N/ S- I0 B: y( ]

（四）稳定性研究

1、简述稳定性研究的设计和考察结果，包括样品的批次、规模、包装、放置条件、考察时间点、考察项目、采用的测试方法和测定结果等。申报生产时还应包括中试以上规模样品的稳定性研究结果。

; U! F" T. F) i- |1 a
6 d( h' L$ l* q4 ]2 h7 _2 V

2、通过对稳定性研究结果的分析，全面评价产品的稳定性。拟定贮藏条件、包装材料或容器、有效期，以及后续的稳定性研究的思路和方案。提示样品在贮藏过程中需注意的问题。

（五）直接接触药品的包装材料或容器

9 h) ^( E  h9 S! J2 A

1、简述包装材料或容器的选择、来源和执行的质量标准。

2、简述包装材料或容器与药物的相容性试验结果，结合稳定性研究结果评价包装材料或容器选择的合理性。临床研究矿

+ ^: g2 s/ A0 Z7 O6 h

（六）综合分析与评价

. ^, ?3 f7 M& `8 ]$ O% m
3 x3 q0 a3 z* K* t4 [) @

围绕质量可控这一核心，对原料药的药学研究过程和结果进行全面的分析和评价。着重阐述各项药学研究之间的关联性，以及与非临床研究和/或临床试验用样品质量的关联性；说明所采用的工艺过程和质量标准是否能有效地控制产品的质量。

' E6 Y1 |; c9 T* m, Y& m2 h8 ?, [
* ~+ o9 D2 l9 L/ F7 [4 F

申报生产时还要简述临床试验批件中要求说明或研究的相关问题及结果。

3 I7 @7 t+ n  N: `3 }. G

（七）参考资料

6 I% n7 G7 v' B$ l& C7 i  P1 j9 k

按正文中引用的顺序列出相关的参考资料目录。

三、制剂药学研究资料综述的格式和内容

: v3 {9 j: J- [, r4 Q/ B: k
0 V. E( |: m' G/ }, Z7 O! N

简述制剂的通用名称、剂型、规格、给药途径和拟用于临床试验的适应症。列出制剂完整的处方。

+ c& ^4 C, {6 K5 J
% v) C' r( J+ z1 n6 U

（一）剂型、处方和制备工艺研究

1、根据原料药的理化性质（如溶解性、解离常数和稳定性等）、生物学性质（如药效学、生物利用度和药代动力学特点等），结合临床拟用的适应症，简述剂型和规格选择的合理性。

2、简述处方筛选的依据、方法，内容和结果。

" L2 P& z3 H3 C2 r

3、简述制备工艺的依据、工艺过程，工艺验证的内容和结果（包括使用的设备、工艺条件和工艺参数、工业化生产的情况等），并对工艺进行自我评价（如工艺稳定性，工业化生产的难易，是否能达到制剂的质量指标等）。

$ k- f" X0 L- `2 Z4 z

4、简述原辅料的来源和执行的质量标准。

% Z6 ~! N( k" T$ z
) v3 i) _- ]+ H& f. I- x8 x

5、从处方前研究工作、处方的筛选与优化，以及制备工艺研究等方面对剂型、处方和制备工艺进行综合评价（如处方组成、主药性质，工艺条件等对制剂稳定性和质量指标的影响等）。

（二）质量研究和质量标准的制订

' l4 q3 X  Z, g! k

1、简述质量研究的内容及其确定依据（如，可根据原料药的质量控制指标、剂型的一般性要求，结合产品的特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等方面进行分析）。

! _, b' J" N% v% |7 {

2、简述采用的分析方法和依据，以及方法验证的内容和结果。

' D* Z* C  f# j* D" u, `. Q+ Z
  j3 d% z8 ]. b2 [, y7 x& u5 S) }

3、简述质量标准起草和修订的过程，以及各项目设置、方法及限度确定的依据。列表简述非临床研究和临床试验用样品，以及工业化生产产品关键项目的实测结果，并阐述其质量差异。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。

. x7 j; Y4 i' L% j4 d) w. `
5 j& i8 s  d: W1 \  h7 u: W

4、列表叙述质量标准的项目、测定方法和限度。

# s; ^# h- G3 D* b- `0 E# k7 X

（三）稳定性研究

0 v3 x. P& Q4 F
) u9 f3 ?5 O$ t5 p( W; Z6 K

1、简述稳定性研究方法的设计和考察结果，包括样品的批次、规模、包装、放置条件、考察时间点、考察项目、采用的测试方法和测定结果等。申报生产时还应包括中试以上规模样品的稳定性研究结果。

& M( t; s9 E% l' S5 X7 {" K

2、通过对稳定性研究结果的分析，全面评价产品的稳定性。拟定贮藏条件、包装材料或容器、有效期，以及后续的稳定性研究的思路和方案。提示样品在贮藏过程中需注意的问题。

（四）直接接触药品的包装材料或容器

1、简述包装材料或容器的选择、来源和执行的质量标准。

: H; [9 ?. O) E

2、简述包装材料或容器与药物的相容性试验结果，结合稳定性研究结果评价包装材料或容器选择的合理性。

（五）综合分析与评价

( s6 V0 s1 E) b5 e7 ?' u1 t0 q
& p) }0 \8 Z3 a" [/ Z+ J

围绕质量可控这一核心，对制剂的药学研究过程和结果进行全面的分析和评价。着重阐述剂型选择的合理性、各项药学研究之间的关联性，以及与非临床研究和/或临床试验用样品质量的关联性；说明所采用的工艺过程和质量标准是否能有效地控制产品的质量。

申报生产时还要简述临床试验批件中要求说明或研究的相关问题及结果。

! O7 i* P! m' [7 u' C" l

（六）参考资料

1 u) S, h0 t7 v5 m

8 {+ k0 ^5 H1 L# v* k
8 M% }% [& o' \" f# u! Y. `8 G7 ?

* S: _2 F( k  t% o( \3 d; U

按正文中引用的顺序列出相关的参考资料目录。

四、参考文献

  {; b: A) w! k

1、ICH：Organizationof the common technical document for the registrationofpharmaceuticals forhuman use M4.

* v( ~# S' W( l% G: @

2、ICH：Thecommon technical document for the registration ofpharmaceuticalsfor human use：Quality-M4QQuality overallsummary ofmodule2 module 3：Quality.

# @7 l2 T+ M, l% A( h/ W: R3 `

3、FDA：Guidancefor industry ：Guidelinefor theformatand content of the chemistry, manufacturing, and controlssection ofanapplication.

% I5 P! w/ X$ e" M# ~
& C: R' a9 i& Y# D

4、FDA：Guidancefor industry ：Formatand contentforthe CMC section of an annual report.

( [8 `1 k- ]- @6 g( c

五、著者

0 q# F8 w- n4 _' A% n+ `0 W9 p

《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组。

2 N' x: E% B, t" G' p: P6 k% P! w

摘自：度衡之道

) @' o! w) H0 a; L1 b6 s
6 p+ v' [6 y* |# L6 \8 l; O- e

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我需要学习的太多了