药品申报批量问题探讨

都想减小批量，主要是为了省钱，降低研发的成本，到底药品申报最小批量是多少，我们的底线在哪，是很多制药人纠结的问题。 涉及批量的过程包括小试，中试，稳定性，申报临床或生物等效性直到申报生产。个人认为，研发过程在批量上省钱，不做充分的验证和研究，以后也许会留下很多隐患，反而会花费更多的钱。很多时候，工艺在小试，中试都可以，但一放大生产就不行了，这样的例子有很多。虽然对小试，中试的批量并无具体要求，但对于确定处方工艺的中试，建议参考商业批的规模。特别是口服固体制剂质量和疗效一致性评价的中试，一般也是研发公司与生产企业交接工艺的试验，生产设备一定要结合上市生产，批量尽量与商业批一致。
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' @/ K4 D/ y3 r) ~4 {% j! I2 R  I1、国家法规对批与批量的要求
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( w0 A% e8 c" B* N; ?1.1中国药典2015版   9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则
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稳定性试验的基本要求是：（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

) h4 `9 b2 K' X# Z1.2药品生产质量管理规范（2010年修订）对批的定义
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第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
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) x: w# P5 g) B$ m+ F2 k! @3 @（二十七）批
经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。
例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
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无菌附录
第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：
2 G* \4 N& l: q1 T* J$ b# b. C（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；
* o2 ]( l4 p/ [1 O  v! n0 |% b: h（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均 质产品为一批；
/ Z: t) B1 v/ n3 ^+ F% u3 M（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；
! P$ ~1 [, C1 \3 n（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。
原料药附录
; S0 }/ Z  J8 R& x' t, Q第三十二条 生产批次的划分原则：
（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
( g# I9 {. K; R4 D3 D（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。
! z: w& D" N) |) C+ P1.3药品注册管理办法（修订稿）
  `" m1 P: X7 f$ @: d7 T临床试验用药品的制备必须符合《药品生产质量管理规范》（GMP）。
  X- [) p$ ~+ a/ F# L7 s3 J6 e第六十五条
药品上市许可的研究工作应当按照相应的技术要求和指导原则开展，其样品试制应当与申请人的上市生产规模相适应。
5 j0 O" A8 k* ]; E! Y$ S7 n1.4药品注册生产现场检查要点及判定原则
厂房与设施、设备
生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。
生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。
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2、ICH的要求：固体制剂，10万片或生产线最小量，取其大者。

2.1小试3批
" u% ~$ b: n1 c实验室规模、验证处方工艺的可行性
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2.2中试3批 （pilot scale batch）
  ]( u4 B) K' L9 q试验目的：小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产。 可用于稳定性考察和分析方法学验证。
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" H8 N; w. D. t试验要求：采用与生产设备原理一致的中试设备，批量为生产规模1/10。

6 E# B$ J# g4 A6 a) M+ Q注：ICH规定“中试规模批次：指采用能够完全代表和模拟完整规模化生产的原料药或制剂批次。对于口服固体制剂，通常以满负荷生产规模的1/10或100000片胶囊（两者择其大者）作为最小中试规模”。
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, O1 ^6 V! s' u5 T  L) o5 b  _3 M2.3申报批次（primary batch）
* k8 d% E# h* I4 M! I% ~ICH规定“在正式稳定性研究中使用的原料药或制剂批次，这些批次的稳定性数据在注册申请文件中提交以分别建立复检期或有效期。对于原料药，应当至少有一个初始批次属于中试批次；对于制剂，三个批次中至少应有两个是中试规模批次，第三批可以小些（如果它代表了关键的生产步骤）。然而申报批次也可以是后产批次。”
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2.4生产批次(production batch)
& s! p5 Q' {( R/ }ICH规定“指使用制造厂房中的生产设备按规模化生产制造的原料药或制剂批次。”
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9 j; U% L9 V  W1 N* U4 Z" H3、口服固体制剂质量和疗效一致性评价的批量要求
有人说，国外仿制药口服固体制剂申报批量最少20万单位以上。化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）中要求如下：2.3.P.3.6临床试验/生物等效性（BE）试验样品的生产情况，临床试验/BE试验样品的处方、工艺、生产线均应与商业化生产一致。

& t7 ]9 f& t; Y& E. O; V, Y化学药品新注册分类申报资料要求（试行）中的要求：
（4）拟定的大生产规模及依据：说明商业大生产的拟定批量及其制定依据。通常可以结合生产设备情况、处方工艺研究放大情况、验证情况、临床试验/BE试验样品的生产规模等拟定大生产规模。如拟定的大生产的批量范围超出了研究开发过程中的最大生产批量（包括临床试验/BE试验样品的批量），应提供充分的放大研究与验证的依据。
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4、会议培训关于批量的说明
十四、临床研究批可以是中试放大批吗？注册批可以是中试放大批吗（采用操作原理一致的生产设备）？工艺验证批可以作为稳定性试验批吗？

; b  }/ R+ |6 n# l6 L8 V回答：中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。
工艺验证批是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批。
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临床研究（生物等效性研究）批样品的生产批量应不低于工业化生产最大规模的十分之一。由于该批次的生产信息和质量信息是评价药品质量可控性的重要支持性数据，在申报资料中应注意提供该批次的批生产纪录、检验报告等。
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2016.12.23北京仿制药一致性评价培训班上，国家局核查中心孙京林主任特别说明了，就仿制药一致性评价应该采用商业化的生产规模，毕竟对于已有批文的品种，已经具备了相应的商业化生产线。对于新药或仿制药的新注册申请BE研究应该可以采用中试规模样品，2015版中国药典指导原则有相应的说明，用于BE研究的样品批量应至少是10万个单位，或商业化批量的1/10，以批量较大者计。

. X6 c% I. e: A技术转让培训提到这个问题，说是：10分之一在现场核查时有可能会被认为与生产能力不能匹配，无法模拟真实生产状态，从而导致严重后果，建议2分之一或者满负荷。省局提醒：技术转让时，生产样品批量千万不要仅仅依据仿制药注册的一些要求，比如十分之一商业批啦、万片万支之类的，此处的要求是能匹配生产能力，可以模拟真实生产状态！
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& v# R" n) N! x' u% C, t6 u; g( D5、其他关于“批次”的描述
% y1 V1 l* `) k/ C5.1、《化学药品质量标准建立的规范化过程技术指导原则》对批量的要求：
7 o4 g7 }& I+ B* x( d3 i+ ^7 s- @临床前质量研究工作可采用有一定规模制备的样品（至少3批）进行。
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5.2《CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答》
中试放大批
  p6 i7 L& R. ~7 W4 j' k1 T是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。

6 g0 P/ Z/ i! r# _( t3 ~# y工艺验证批
/ r$ f+ D, z- a) D9 o是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批。

9 r1 L) s& n) K  |, N$ r临床研究（生物等效性研究）批
( z( J* ?. u+ J) E0 N样品的生产批量应不低于工业化生产最大规模的十分之一。由于该批次的生产信息和质量信息是评价药品质量可控性的重要支持性数据，在申报资料中应注意提供该批次的批生产记录、检验报告等。

5.3《化学药物研究和评价药学问题（四）》 (药品审评中心咨询问题集锦)
首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。基于此目的，中试放大的设备（设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量。其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的
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* q- I" g2 r! o! w" \$ ]: q实际情况。也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目的是一致的

, \7 J9 Q4 z, d4 H, {6、中药新药制备工艺研究的技术要求
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。
/ Q7 q% K9 C3 S& d" ]中药、天然药物中试研究的技术指导原则2005/3/1也有关于批量的描述：
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一般情况下，中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。装量大于或等于100ml的液体制剂应适当扩大中试规模；以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究的投料量，但均要达到中试研究的目的。
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5 g7 Q% }5 T1 @4 F* v你的总混，配液罐，包衣机和冻干机等很多设备都决定了你的批量，在批量与生产设备相匹配的条件下，建议申报的最小批量应不低于上市生产规模的十分之一，口服固体制剂批量尽量与上市生产规模一致。如果批量过低，如何保证批量大小变化不影响产品的工艺一致性将是我们面临的大难题。
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