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[临床] 药物临床试验数据失真性辨析

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静悄悄 发表于 2015-1-21 08:51:17 | 只看该作者回帖奖励

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药物临床试验数据失真性辨析 2015-01-20 [url=]天之力医药[/url]
作者：刘萍 ⊙ 编辑：林川

作者简介：刘萍，中国中医科学院广安门医院，助理研究员，研究方向为临床试验数据管理。

编者按：临床试验数据的真实性与准确性是极其重要的，任何失真性数据都可能影响临床试验结果，造成不可弥补的损失。笔者认为临床试验失真性数据，即包括主观造假的数据，也包括客观形成的不准确数据。笔者通过对临床试验失真性数据的一系列特征表述，探讨了辨识方法，并分析、归纳其产生的原因。这些原因包括对试验结果的主观干预、研究者 GCP 知识水平参差不齐、研究者对试验方案的理解与认识误差等。最终提出通过加强研究者及相关人员的科研素质教育、加强数据采集过程质量控制等手段来防止临床试验失真性数据产生的对策与建议。

药物临床试验是指在任何人体（包括病人和健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄。目的是确认试验药物的疗效和安全性。规范严谨、数据可靠的临床试验，是药品上市前关键的一道安全屏障。因此，临床试验数据的真实性与准确性是极其重要的，任何失真性数据都可能影响临床试验结果，造成不可弥补的损失。笔者在多年的临床试验数据管理工作中，发现许多数据存在着失真的问题，从而积累了一些辨识的经验，在此提出来与大家共同探讨。

1 失真性数据的特征与辨识

临床试验失真性数据的成因，有主观导致的，也有客观形成的。该文所指的失真性数据，即包括主观造假的数据，也包括客观形成的不准确数据。失真性数据往往可以根据以下特征进行辨识。

1. 1 研究中心病例入组异常

1. 1. 1病例批量入组

众所周知，每个临床研究中心，根据其医疗能力的不同对临床试验受试者的承接能力亦有所不同。所以一般来说，一个研究中心，出现入组异常，如在同一天内入组大量病例，其真实性即可存疑。当然，现在临床试验申办方为了加快试验进度，会想出许多办法。如去社区集中招募受试者，或从临床试验受试者穴头那进行招募。但这种集中招募的方式因可能有利益的驱动，从而也有产生数据失真的可能。

1. 1. 2入组病例速度异常

目前我国法规规定，参加临床试验的研究中心，均必须经过资格认定。而这些经过认定的研究中心，在临床试验承担能力上应是比较接近的。因此如试验中某个研究中心受试者的入选速度超乎正常，比预期的快很多或者比同期其他中心相差许多，应予以警惕。应质疑各中心受试者入选速度的显著差异性。要去思考，去查原始文件，去核对数据。同时还要看访视的脱落率与预期的比较，是不是也有中心差异性。

1. 2 数据分布异常

真实的临床试验，其过程往往会受到各种因素的干扰，虽然理论上研究者应严格遵循临床试验方案来进行，但真实世界中不可能存在绝对无污染的数据。所以如一个研究中心的某类数据分布过于集中，或偏离在某一特定的、非研究方案所要求的区间内，其可信度就令人质疑。

1. 2. 1人口学特征

临床试验中人口学数据（年龄、性别、民族）是非常重要的数据，不同的年龄层次、不同的性别、不同的民族对试验药物的应答都有可能存在差异。它与药物疗效及安全性的评价结果密切相关。但很多研究者对此并无足够的认识，认为不重要。在人口学数据收集记录时可能比较随意。如有时出现性别数据不均衡，向单一性别偏倚。年龄、体重数据非常集中。就应予以关注。

1. 2. 2诊断性数据

药物临床试验多采用随机对照试验，而随机对照试验通常是在严格的纳入和排除标准下入选研究对象。一般排除特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例，强调的是标准化样本人群，即纳入同质患病人群。这种高度选择增加了临床试验受试者入组的难度。故在数据核查中，应关注诊断性数据中关键数据的情况。排除主观为纳入病例而收集失真数据的可能。比如一个治疗糖尿病的新药临床试验，它的纳入标准中对糖化血红蛋白的设定为≥7. 0%。如发现它的所有病例实际检测结果均在7. 0%～8. 0%，分布过于集中，是一种可能违背真实的现象。需进一步核实。

1. 2. 3合并药物或治疗

临床试验中，为排除干扰因素的影响，减少偏倚，一般对试验前受试者使用的药物或治疗有所限定，或规定一定的洗脱期。因此，入组时合并其他药物应该依据实际情况严格记录。如发现有些合并有多种疾病的受试者未见有任何合并其他药物记录，尤其是慢性病且患病多年，一般不会没有任何治疗的病例，应予以质疑。

1. 3 数据逻辑错误

数据与数据之前是存在逻辑性的。同一类观测指标，即使从不同方面去观测，彼此间也不会产生矛盾。因此，如一份病例中的数据，存在着许多逻辑性错误，则这份病例失真的可能性较大。

1. 3. 1基线数据

由于对某些基线数据的不重视，有些记录随意产生。如身高与体重的超常偏离，身高与体重的关系超出常理。像身高3750px左右的女性，体重超出100kg。虽也有特例，但应予以核实确认。有些收缩压数据过低而舒张压过高，应认真核查是否为记录倒置。

1. 3. 2症状评分数据

在中药新药临床试验中，中医证候中的症状评分是极其重要的。但因其客观性较差，往往更易产生失真性。现在有许多试验，评价指标中西医共存，西医有许多量表，量表中的有些问题与中医症状评分中的问题有时是相同的。要关注这些问题中评分的一致性。如其间有逻辑性矛盾，需提出失真性质疑。

1. 3. 3难治性疾病的合并治疗

受试者在入选时即合并有多种慢性疾病，这些慢性疾病必须要药物治疗才可控制，且药物又不可以轻易停用的。如高血压病患者，一般必须长期服用降压药才可有效控制血压。或临床试验过程中发生不良事件且一般需应用药物才可控制的病例。这种情况下如合并用药中未予记录。可进行质疑。

1. 4 病例依从性过高

临床试验受试者的依从性评价，包括按时按量服药、按时回访、不服禁用药品、按照饮食计划进餐( 如糖尿病饮食)、按照要求填写日志表等。受试者一旦进入到试验后，研究者应尽可能使受试者完成整个试验。但基于医疗原因、受试者依从和配合度原因、试验相关原因等，很少有试验的依从性能达到100%。过高的依从性并不能确认试验的质量就是好的。反而有适量受试者脱落的试验才更可信，更真实。尤其是操作难度较大的试验，如依从性很高，应予以质疑。

1. 4. 1访视窗数据

时间窗数据的记录因涉及逻辑性及是否超窗，现在已逐渐被重视。时间窗数据是自然产生的，与我们计划的时间点很难完全吻合。但在实际数据中，发现有的时间窗数据与计划时间完全一致。例如一个4周疗程2次疗后访视的试验，它的访视日期很难正好在疗后第14天及疗后28 d。因为受试者能严格遵守访视时间的干扰因素太多了。故在核查时间窗数据的时候，应仔细将研究访视日期和日历进行对照比较，注意受试者是否按时来就诊，来就诊的日期是否为周末，节假日，探询其实际可能性。

1. 4. 2患者日志记录数据

患者日志是临床试验中极其重要的数据来源，对于关键性评价指标，它的记录时间点更密集，更能体现数据的曲线变化，如发热病人的体温日志。但对于一个发热病人来说，严格按照日志设计的记录时段去测量并记录是比较困难的。尤其是夜间睡眠时的记录时段。所以这些日志有些记录缺失反而是正常的。如果病例的大多数日志记录都很完整，就应该进一步予以核实。

1. 4. 3药物回收数据

记录药物回收量数据，是为了评价受试者的依从性。但临床上全量回收剩余药物是很难的。受试者多数因麻烦或忘记不能如数交回。如果一个中心的病例药物回收量基本是全部回收，且大多数病例药物实际回收量与应该回收量完全一致，这样的数据即存在一定的失真性。

1. 5 安全性数据记录的偏离

安全性数据在临床试验中的重要性众所周知。安全性数据也是产生失真的重灾区。为了能使药物顺利获取上市批准，异常的安全性数据有可能被人为的“轻描淡写”。尤其是中药新药临床研究，因有对其毒性较低的错误认识，往往更易忽略其安全性数据的准确记录与分析。

1. 5. 1异常的实验室安全性数据

实验室安全性数据，受受试者自身机体状况、实验室检测水平及误差与药物吸收排泄的影响，无论治疗前还是治疗后，都会有异常结果。实验室检测结果有异常是正常的。在临床试验中，重要的不是数据的异常，而是对异常安全性数据成因的准确分析。如实验室安全性数据全部正常，即可疑违背了真实情况。因此，在核查时，如发现以下特征，应予以注意: 治疗前实验室安全性数据异常且较为严重的病例脱落; 治疗前实验室安全性数据异常且较为严重的病例疗后正常;生化检查结果“整齐划一”，如血糖总在5. 5 上下徘徊; 所有实验室检测异常的临床意义判定均为无临床意义; 实验室检测日期或送检日期时间窗严格符合标准，多数无超窗。

1. 5. 2不良事件数据

1. 5. 2. 1 没有或很少不良事件记录

任何一项药物的研制者，都希望他们的药物是最安全，最有效的。他们对药物的不良反应会相对非常敏感。所以，主观上他们不愿意见到试验中有任何的不良事件记录。这其中也有他们对不良事件等同于不良反应的错误认识。因此，有的临床试验申办方会对不良事件记录进行干预。导致研究者对不良事件不记录或少记录。

1. 5. 2. 2 不良事件分析均与试验药物无关

即使不良事件都如实记录了，所有的不良事件在分析与试验药物的相关性时，一律确认为无关或肯定无关。特别是有些试验药物，在临床前动物试验资料中已有出现的不良反应，在临床试验中又出现相同或类似的反应，依然认为与试验药物无关。这样的数据失真的可能性较大。

2 失真性数据产生的原因分析

2. 1 对试验结果的主观干预

对于药物临床试验申办者来说，一项新药研究，都想得到优的或是非劣的结果，以顺利获得上市批准，最终得到好的收益。所以他们可能会以各种方式在临床试验过程中对数据进行干预，以得到他们预期的结果。

2. 2 研究者 GCP 知识水平参差不齐

GCP 的概念产生于20 世纪70 年代中期，最早源于对研究者滥用人类受试者的关注，而在医药发展史上发生的数起“药害事件”又丰富了 GCP 的内涵。参加临床试验的研究者，必须要经过 GCP 的培训。但并不是培训过就代表具备了较好的水平。对 GCP 的理解与掌握会各有差异。有些研究者就存在着错误的知识与理念。

2. 3 试验实施方案操作性差

有些临床试验在制定实施方案时，过多的考虑科学性，设计过于严格，或设计不够详细，不能保证数据的适宜收集，造成试验入组难，完成访视难等问题，临床可操作性差，增加了研究者的压力。

2. 4 研究者对试验方案的理解与认识误差

随着我国新药研究的规范发展，现在一项临床试验正式开展前，都要求对准备参加试验的研究者进行项目启动培训，培训会中要对试验方案进行讲解和重点说明。但因研究者尤其是三甲医院的研究者，平时都承担着繁重的临床医疗工作，因时间问题使得有些培训流于形式，或培训的效果不佳，造成试验启动后研究者对方案仍未充分理解与认识。

3 失真性数据的防止对策

3. 1 严格规范临床试验数据采集流程及报告表格

临床试验一般为前瞻性研究，数据的采集应为实时性的。及时的数据采集可以在一定程度上保证数据的准确性。故任何一项临床试验在实施前，均应依据方案制定严格规范的数据采集流程及报告的表格。避免数据记录是以回忆的方式收集的，从而防止失真性数据的产生。

3. 2 加强研究者及相关人员的科研素质教育

我国 GCP 规定，除了药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行药物临床试验的要求之外，所有研究者都应具备承担该临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。培训内容不仅有 GCP 相关知识，还要根据研究者在试验过程中充当的角色不同，进行临床试验原则、方案设计内容、组织实施、监查、稽查、记录、统计、分析总结、报告、相关专业临床试验技能、药物临床试验的管理制度、各专业药物临床试验的 SOP、试验数据管理、临床检验质控，药品注册和药品监管的相关法律、法规，规范和管理文件，指导原则等。通过反复培训，提高研究者及一切临床试验相关人员的科研素质。这也是杜绝临床试验失真性数据的重要基础。

3. 3 加强数据采集过程质量控制

数据采集的质量控制，应贯穿于全过程中。从数据采集文件的格式设计，到采集过程对数据的监督核查，都是极为重要的。因为对临床试验来说，数据采集一旦完成，有些错误特别是失真性数据是不可追溯修正的。质量控制可以通过监控数据采集的全过程，最大程度消除所有数据采集阶段任何可能导致数据失真的因素。

3. 4 提高临床试验数据管理水平

临床试验数据管理是保证临床试验质量的重要手段，它贯穿于临床试验的始终。在我国起步较晚，近年得到重视，有所发展。但其地位至今仍未被广大新药研究者所认识。且目前我国临床试验数据管理高素质人材匮乏。因为临床试验数据管理对人材素质要求较高，需要有 GCP 知识、医学基础知识、统计学基础知识、计算机知识等。是多领域综合型人材。因此，必须尽快培养出数据管理高素质人材，尽快提升数据管理在临床试验中的地位和作用。

4 结语

临床试验数据失真性问题因种种原因，目前在每一项临床试验中都或多或少的存在。对数据产生失真性质疑时，首先应质询，如有问题应要求研究者及时予以核实、确认和修正。如质疑为主观造假的失真性数据，应追究当事人责任。但有时候实际的情况很复杂，不能简单臆测，在没有确证之前，切不可妄断。一切应以尊重事实为本。

新药的研究是关乎民生的大事。我国近年来投入大量科研经费支持重大新药创制研究，为的是惠国惠民。因此，作为研究人员的一分子，应努力尽一己力，用真实的数据研制出高质量的新药来。