湖北省技术审评核查中心2015年1-4月关于产品注册问题分析报告

技术审评核查中心2015年1-4月关于产品注册问题分析报告

时间： 2015-05-13 11:08:26

为了更好地服务于全省药品、保健食品、化妆品生产企业的创新和发展，提升研发整体水平，降低和规避研发风险，省局技术审评核查中心将2015年1-4月在产品注册技术审评中发现的共性问题进行了梳理，现予以发布，以期为后续企业申报少走弯路提供借鉴。 　　一、医疗机构新制剂注册常见问题及分析 　　医疗机构制剂中试（以上）规模的样品配制记录过于简单且记录混乱，没有规范的批配制记录。 　　分析：医疗机构制剂生产应该符合《医疗机构制剂配制质量管理规范》（试行）的要求，制剂的生产及质量保证应参照《药品生产质量管理规范》来进行，所有的批生产及批检验记录均应设计合理且记录完整，具有可溯源性。 　　二、新药、仿制药注册常见问题及分析 　　（一）企业申报的新药、仿制药注册中的药物安全性评价试验未在GLP实验室中进行。 　　分析：《药品注册管理办法》第二十二条，药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。国家总局CDE要求，对于生物制品的安全性评价试验必须在GLP实验室完成。 　　《药品注册管理办法》修正案（草案）征求意见稿第二十二条中，药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》，并在获得《药物非临床研究质量管理规范》认证的机构进行。 　　非GLP实验室中设施设备与GLP实验室相比差距较大，多数较为陈旧落后，且管理混乱，某些试验过程无记录或记录不规范,存在较大研发风险。 　　（二）申报资料撰写不严谨，各批之间放大的倍数不符合1/10到10倍的原则。 　　分析：依据《中国药典》2010年版二部附录的规定，药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂、每批放大试验段规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒、大体积包装的制剂如静脉制剂等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。 　　（三）研发中不符合批生产记录的要求；被核查单位所提供的参比制剂与申报资料中的不一致。 　　分析：样品试制的批生产记录由研发人员完成，未记录批量、生产过程中的工艺参数等，故不符合批记录的要求。而依据《药品注册现场核查管理规定》“样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等”、“企业参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力，样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录”、“对照研究所用对照药品是否具有来源证明。” 　　（四）各类实验室中的不规范行为。 　　分析：常见问题为仪器设备的使用记录中未记录时间、样品名称等关键信息；天平室里放置有腐蚀性试剂等其他杂物，实验室分区布局不合理。依据《药品注册现场核查管理规定》中的要求“质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器”、“研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录、记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否已申报资料一致”、“质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图片集实验方法学考察内容”等，应按要求进行规范。 　　三、药品注册补充申请（变更有效期、变更直接接触药品的包装材料、恢复生产）常见问题 　　（一）企业检验人员专业技能不过关，无法准确判断检验结果。如稳定性试验的高效液相色谱图中，样品与对照品的保留时间差别较大，对照品平行进样的保留时间差异较大，未进行系统适用性试验和方法学研究，企业QA、QC未对结果进行审查，仍继续进行相关试验；试验原始记录中数据有效数字的修约不符合规定；水分测定中，样品恒重的测定数据不完整，无法判断样品是否恒重。 　　（二）企业出现数据造假情况。如申报单位所提供的薄层色谱鉴别照片非原始照片，而是经过Photoshop处理后的照片，无法判断其真实性。 　　（三）申报单位在进行补充申请申报时，对产品本身的质量问题把关不严，漠视在稳定性试验过程中出现的含量下降等问题，如稳定性试验中，样品中的有效成分含量下降幅度较为严重；申报单位未进行认真分析，对降解产物也未进行充分研究。 　　（四）申报单位所提供的实际生产制剂处方和工艺规程与再注册批件所批准的制剂处方和工艺规程严重不符。如所提供的原再注册生产工艺和现有的工艺规程不相符，且处方中辅料有大的变化，企业未按照《药品注册管理办法》的要求报补充申请。 　　（五）企业申请变更有效期或者变更直接接触药品的包装材料合理性及研究不够，如所申报品种长期稳定性研究数据不足以支持变更，还继续申请延长有效期；变更直接接触药品的包装材料申请只考虑销售及市场的包装要求，过分追逐利益最大化，而未考虑到变更后的药品稳定性和适用性，也未进行充分的研究。 　　四、保健食品、化妆品注册常见问题 　　（一）化妆品生产企业生产和所申报的工艺不符，且生产管理混乱，如化妆品生产企业制水设备长期闲置，制水间堆放大量杂物，企业所用实际生产用水为外购桶装水。化妆品生产所使用的原料已过期但企业仍在使用。 　　（二）申报单位提交的资料中，生产工艺非常简单，生产厂房设施简陋，且无微生物限度的检查条件，如企业私自采取Co60进行辐照灭菌，且未对经辐照灭菌后的产品进行检测，无法判断辐照灭菌是否对其有效成分及含量造成影响，无法判断辐照灭菌后微生物活力大小，且企业不能提供灭菌过程中的监控记录，无法判断是否达到灭菌要求。 　　（三）申报单位所申报事项与实际检查事项不符，如申报增加生产场地，而实际为变更生产场地；变更或增加生产场地后样品为其他实验室小试样品，而非实际生产场地所生产的样品。 http://www.hubeiccd.org.cn/ypsp/tzgg/gztz/201505/150513110826826.html