【时光机】变更国内生产药品有效期补充申请中的常见问题及技术要求

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变更国内生产药品有效期补充申请中的常见问题及技术要求

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2015-05-17 天之力医药

作者：汪丽，沈文娟，(辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心）

编辑：春雪

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摘要： 目的 对变更药品有效期补充申请中的常见问题进行探讨，提出技术要求。方法 依据国家食品药品监督管理局的相关要求，结合变更国内生产药品有效期的补充申请技术审评工作，对申报资料中的常见问题进行总结与分析。结果 与结论针对各项问题，提出相应的技术要求，供申报单位参考执行。

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药品作为防病、治病的一种特殊商品，其质量的优劣一直是公众关注的焦点。有效期系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合质量标准。换言之，有效期表明了药品质量稳定与合格的确定期限，是药品生产与管理的重要内容之一。

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《中国药典》从1953年版就已经具有了药品有效期的雏形，经过多年来的不断发展，有效期的管理逐步完善。现行《药品注册管理办法》(局令第28号)将有效期的变更列为补充申请事项。在我中心接收的此类补充申请资料中，发现过诸多问题。本文结合药品注册技术审评中遇到的问题，对变更有效期的内容、一般性技术要求等进行了总结，供申报单位参考，以期更好地控制药品质量。提高申报效率。

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l变更有效期补充申请概述

药品的有效期通常根据稳定性试验结果确定，在上市注册申请时提出，由国家食品药品监督管理局(以卜简称“国家药监局”)予以批准。由于在注册阶段进行的稳定性研究，一般采用中试规模的样品，不能完全代表实际生产规模的产品，因而试验结果具有一定局限性；也有一些企业为使产品尽快获得上市批准，并未进行足够长时间的稳定性试验，没能考察较长时间内药品的稳定性情况。在药品获准生产上市后，企业会采用实际生产规模的药品继续进行加速试验和长期试验，依据后续进行的稳定性考察结果，对药品的包装、贮存条件和有效期等进行进一步的确认，因此可能会带来有效期的变更。另外，上市后的药品，还可能会因各种原因对制备工艺、处方组成、原辅料、规格、包装材料等进行变更，这些变更可能会同时影响药品的稳定性，有必要根据相应的稳定性研究结果，进行包括有效期变更在内的关联变更申请。

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药品有效期的变更包括延长有效期和缩短有效期两种情况，根据变更的程度又可分为Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。

2变更有效期的相关规定

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《药品注册管理办法》规定“变更国内生产药品的有效期”属省级食品药品监督管理部门批准、国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项，2008年发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》对变更药品有效期的研究内容提出了详细的要求。

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有效期变更的研究一般采用至少3批生产规模样品，按照上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，主要依据长期稳定性试验结果确定变更后的有效期。申报资料中除应提供稳定性试验结果外，还应提供相关的试验图谱，如薄层(TLC)图谱照片、高效液相(HPLC)图谱等。

稳定性研究试验主要参考以下法律法规及指导原则：《药品注册管理办法》、《中国药典》、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》等。

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3 申报资料中的常见问题及技术要求

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3.1试验方案的设计

3.1.1申报资料中应说明变更有效期的背景情况

若申报品种的生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况发生变化，可能对药品质量产生较显著的影响，属变更类别程度较高的Ⅲ类变更，在常规的稳定性考察外，还需进行其他相应的研究工作。

向省级药监部门提交的补充申请，绝大多数只变更有效期，并未进行其他药学方面的关联变更，但需在申报资料中对背景情况予以说明。若有发生上述药学变化的，应总结变化情况，提供相应的研究资料。

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3.1.2试验方案应参考指导原则制订并完整叙述

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影响稳定性研究结果的主要试验要素包括：温度、相对湿度、光照、包装材料、生产规模、考察项目和分析方法等。目前的申报资料往往忽视对试验方案的叙述，缺少上述部分要素的记录，如常常缺少直接接触制剂的包装材料或容器等；或者试验温度、相对湿度与《化学药物稳定性研究技术指导原则》或《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》中建议的条件不符且无相应的解释说明。

试验方案作为申报资料的重要组成部分，是技术审评的重点内容之一，同时其设计的优劣将直接影响试验结果，关乎药品质量的稳定与否，申报单位应予以重视。

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3.1.3考察项目设置应全面

稳定性研究中应根据药品特点和质量控制的要求，选取在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全和有效的项目，考察项目设置应尽可能全面，应能充分反映产品的变化情况。如“无菌”、“热原／细菌内毒素”应至少在稳定件研究开始和结束时各检查一次，“水分”、“pH值”等每个时间点均应进行考察。

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具体品种的考察项目设置可参考《中国药典》的有关规定，还应结合品种的不同特点有针对性地设计考察项目，以客观、全面、真实地反映药品的稳定性。

3.1.4应按照《中国药典》2010年版要求进行相关考察

《中国药典》2010年版较2005年版有了较大改变，除增删一些具体品种的质量标准外，附录也发生了变更，如含片增加了【溶化性】检查，眼用制剂应全部进行【无菌】检查等。因此，稳定性试验在执行品种的质量标准和技术指导原则的基础上，还应关注《中国药典》2010年版的变更，按照新的要求进行试验。

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3.2试验结果的呈现

3.2.1 稳定性试验记录应标注清晰

申报单位提交的稳定性试验原始记录通常较多，内容繁杂，且考察样品的批号不能直观、明确地反映生产时间，从各批次的试验时间难以一一推断各考察时间点，故申报资料应进行分类整理，标注清楚，以方便审评人员查找，避免误解。建议申报单位给每个原始试验记录装订封皮，标明考察时间点，如长期试验0月、长期试验1月等。

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3.2.2考察结果汇总表巾应书写检验结果的具体数值

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对于有定量数据的检验项目，其具体数值可以反映产品在稳定性考察期间的变化情况，有助于评价试验结果，故不可用“符合规定”进行简单描述。如“水分”、“含量测定”等应书写具体的检测数据，“有关物质”要根据要求分出单个杂质和总杂质的量。

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3.2.3试验图谱应规范

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(1)部分中药品种的原始记录中，薄层(TLC)鉴别图谱全部为手绘图谱。TLC鉴别除要求对供试品和对照品／对照药材的斑点位置进行比较外，一般还要求对斑点颜色进行比较，手绘图谱无法体现斑点的颜色。另外，手绘图谱由人工绘制，可能出现差错，如同一试验品的斑点位置前后不同、数量前后不一，难以真实、客观地反映试验结果，从而给审评带来困难。因此，应尽量提供试验图谱的彩色照片，标明原点和溶剂前沿，并注明试验品、对照品等必要的信息。

(2)高效液相(HPLC)图谱重现性较差。如不同考察时间点的样品图谱，其峰形、保留时间、峰面积等变化较大，对照品峰面积相差百倍甚至更多。排除检验方法不成熟的因素，笔者认为造成上述现象的主要原因是仪器、检验人员或色谱工作站的改变。因此，建议申报单位进行稳定性考察时，尽量固定检验人员、仪器、色谱工作站，若有改变，应进行相碰的方法学研究，以确保其改变在可接受的范围之内；并在整个稳定性试验过程中，随时对已完成的图谱进行比对，若出现较大偏差，应及时查找问题原因。

(3)HPLC图谱谱头信息不完整。HPLC图谱谱头一般应包括样品名称、工作站名称、色谱柱型号、保存路径、试验者姓名、进样时间、进样量、流动相、检测波长、柱温、积分方法等主要信息。申报单位在试验时应保留规范、完整的色谱工作站固有的图谱谱头信息，以利于审评工作的开展，也便于数据溯源。

(4)HPLC检测中供试品的连续进样次数不统一。鉴于目前尚无此方面的明确规定，我们建议：同一个供试品平行称出2个样品，稀释成规定浓度后，每个样品进样2针，以平均值报告结果，这样每个供试品就有4个半行幽谱，可以相互对照，有利于减少试验误差。

3.2.4原始记录的修改应规范

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对实验记录中的书写错误进行修改是正常现象，规范的做法是划掉错误内容后，在旁边写正确内容，并签署修改人的姓名及R期。申报资料中常见修改痕迹但无修改人签名，显示申报单位对原始记录的修改操作不规范。对于存在大量不规范修改的申报资料，因难以判断其数据的真实性，给审评工作带来一定的困难。

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3.3 申报资料的真实性问题

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此类问题是申报资料中存在的最严重问题，也是技术审评不了通过的主要因素，经过规范以后，目前已有较大改观。常见的几种情况是：

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①同一张HPLC图谱修改进样时间、保留时间、峰面积等后重复使用；②HPLC进样时间间隔与图谱记录时间相矛盾；

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③不同考察时间点的HPLC图谱，主成分或有关物质峰保留时间完全一致，且多次出现；

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④试验原始记录既有原件又有复印件，且存在明显的改写痕迹；

⑤稳定性试验考察结果汇总表中的数据与原始检验记录不一致，且原始记录的结果不符合要求；

⑥经审评后已退审的品种，企业修改原始记录中有关错误后再次申报。

3.4其他问题

3.4.1对照品

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目前，申报资料中“有关物质”和“含量测定”检查时常常缺少对照品的相关信息，比如对照品的来源和纯度等。审评中也发现申报资料中对照品图谱纯度存在问题，如出现多个峰，且峰面积无较大差别，难以确定哪个是对照成分峰。

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因此，提醒申报单位关注对照品尤其是工作对照品的来源、批号、纯度、有效期等，最好在原始记录或其他申报资料中注明，给审评提供更多的可参考信息。

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3.4.2部分质量标准的可控性较低

由于种种原因，部分品种尤其是中药品种，其质量标准的水平参差不齐，检测指标过于简单，定件指标多，定量指标少，存较早的一些标准中甚至无定量检测指标，质量标准可控性较低，达不到目前对药品质量控制的要求。以这样的质量标准为依据进行稳定性考察，难以反映出产品的真实稳定性，也难以据此对其变更有效期加以分析和评估，无法作为延长有效期申请的依据。申报单位应开展质量研究及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性后，再进行相关变更。

总之，药品有效期与药品质量紧密相关，我中心在此项工作中不断明确并强调国家食品药品监督管理局的相关技术要求，使申报单位充分认识到药品有效期的重要性，稳定性研究工作逐步科学、系统、规范，不仅提高了申报质量，也可确保效期内药品质量的稳定。

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摘自：《中国药事》，2012年第3期

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辛苦了，谢谢！