新药药学共性问题解答-续

   问题八：我们在开发一种复方制剂，一种药物制成小片，另一种药物制成微丸，小片和微丸配合装于统一粒胶囊中，由于小片和微丸很容易分散，我们在创建质量尺度时，准备采用将小片和微丸单独拣出，单独测定有关物质和含量的要领，不知是否可行？
     答：要是该复方制剂适合开发成问题中所述剂型，仅针对有关物质查抄和含量测定而言，采用将小片和微丸单独拣出的要领理论上是可行的，但在现实操作中，需存眷小片和微丸分散拣出的方便性以及所述要领测定效果的正确性问题，申报资猜中应提供所用要领可以或许正确定量的支持性研究资料。

     问题九：原料药有一个工艺杂质A，在原料药放行尺度中已做了质控，原料药和制剂的稳定性考察效果是这个工艺杂质不会产生变革，请问该工艺杂质A是否只需在制剂质量尺度中做定性，但是不必要陈诉？也就是工艺杂质A在制剂质量尺度中不计入总杂？
# }5 ^/ X8 h1 q7 `1 I) |, L1 G     答：药品中的杂质根据来源可分为工艺杂质和降解产品，凭据杂质研究技能引导原则，对付原料药，必要联合制备工艺及产物的布局特性等，对工艺杂质和降解产品举行研究及控制；而对付制剂，一般环境下，仅必要联合制剂处方工艺及原辅料相容性试验等，对降解产品举行研究及控制。也就是说，除了降解产品和毒性物质外，已在原料药质量尺度中控制，且在制剂生产及贮存历程中含量没有增长的杂质，制剂中一般可不再控制。
! g/ B# d8 E$ q1 T: Z+ v, ^) h     就本问题所言，杂质A为工艺杂质，已在原料药质量尺度举行了控制，如杂质A为一般杂质，那么在制剂质量尺度中不必要对其举行控制，即在计算降解产品总量时，不必要将其计算在内。但必要夸大的是，如杂质A为特殊毒性杂质或具有可疑布局的杂质，好比基因毒性杂质，则应将其在制剂质量尺度中予以控制。
6 O- j6 d9 h2 L) r, @     综上，在制剂质量尺度中应包括以降落解产品查抄项：每种特定的、已判定的降解产品，每种特定的、未判定的降解产品，任何不大于判定限度的非特定降解产品，降解产品总量。

) ~1 B/ p2 j1 s2 q! N     问题十：如今化药无论是3类照旧6类，原料API都有晶型问题，请问做成其口服固体制剂，是否必要对其举行制剂的晶型研究?我们一般是采用API模拟制剂历程（不加空缺辅料）证明晶型是否受制剂工艺的变革？请问制剂稳定性历程中晶型的稳定性研究怎样举行？怎样排除制剂辅料对晶型测定的滋扰？
     答：多数物质在固体状态时都存在多晶型征象。所谓多晶型是指统一物质的分子以差别的架构或分列形成的固态聚集方法，通常以A、B、C……或I、II、III……等代号举行标识。统一物质的差别晶型可以在许多方面体现出差别的特性，如熔点、表观溶解度、溶出速率、光学特性、机器性子、蒸气压和密度等等。这些特性进而有可能影响原料药的稳定性，以及制剂的生产工艺历程、溶出度、稳定性和生物使用度等。也就是说，多晶型问题可能影响药物制剂的质量、安全性和有用性。
/ k( D4 k' Q# L2 e) A     美国FDA于2007年公布了（仿制药）固体多晶型药学研究的引导原则，问题中提及的3或6类药都属于仿制药的领域，区别仅在于被仿制的药品是否在中国上市。
( K+ ]5 \6 ^: v# J     固体制剂中API的晶型是否必要研究和制定尺度的问题，请参考FDA网站颁布的引导原则
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES）中也有叙述。
' A3 w  ]0 `  j5 j3 L     关于怎样对制剂中的API晶型举行表征的问题，有相干的专著和文献专门叙述，请联合采用的详细处方和所用辅料的固态特性，研究并创建专属的表征要领。但无论创建何种表征要领，均应举行须要的要领学验证，以确认要领的专属性和实用性。创建要领后，即可用于稳定性试验中的晶型稳定性考察。
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' z, K  i6 K5 Y9 R+ G0 \     问题十一：我们在做原料药的质量研究。我们用的肇始物料的制备工艺中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物质，在有毒有害物质分类中，它们属于中毒，我是否可以用引导原则中的界定限度（0.1%)去控制它们的限度?
1 X7 t! t# k+ N     答：对付毒性不明确的杂质，应起首举行毒性数据库或文献检索，以确定该杂质的安全性表面。对付没有特殊毒性（如致癌性或遗传毒性）的杂质，可以根据杂质研究引导原则中对一般杂质的质控要求举行研究和控制。详细到问题中提到的三苯基膦和三丁胺，建议您起首对两种试剂的安全性举行全面检索，将检索效果举行阐发以支持制定的限度，在申报资猜中附上相干文献资料。

     问题十一：我们在做原料药的质量研究。我们用的肇始物料的制备工艺中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物质，在有毒有害物质分类中，它们属于中毒，我是否可以用引导原则中的界定限度（0.1%)去控制它们的限度?
) F8 Z' |) v8 M3 A# q6 v) B     答：对付毒性不明确的杂质，应起首举行毒性数据库或文献检索，以确定该杂质的安全性表面。对付没有特殊毒性（如致癌性或遗传毒性）的杂质，可以根据杂质研究引导原则中对一般杂质的质控要求举行研究和控制。详细到问题中提到的三苯基膦和三丁胺，建议您起首对两种试剂的安全性举行全面检索，将检索效果举行阐发以支持制定的限度，在申报资猜中附上相干文献资料。

1 k7 r# \; g4 D0 b  K) B3 e$ F     问题十二：特殊制剂申报生产，对付一个化学6类的脂质体：
     （1）是否按其他仿制药一样，先要完成工艺验证后上报，照旧对付特殊制剂不必要工艺验证，完成中试就可以上报？
     （2）工艺验证批（中试批）批量是否就因此后贸易化批量，照旧以后商化后批量可以10倍内放大？
     答：根据药品注册管理措施的要求，对付脂质体、纳米粒、微球等制剂，纵然已有同品种在海内上市，要是申请人仿制这类特殊制剂，仍必要举行须要的临床研究。由于这类制剂的生产工艺较为庞大，范围放大可能对工艺参数、产物质量等孕育发生影响，因此要害临床研究样品的批量应与贸易化生产批量一致。
     在申请临床时，应确定临床研究用样品的生产范围、批处方、生产设备、工艺参数、中控指标等，并详细描述处方工艺的开发历程包括生产范围逐渐放大的历程。同时基于前期取得的工艺研究数据阐发论证生产工艺的稳定性。在这一阶段不必要提供完备规范的贸易化生产批量下的工艺验证资料，但中试批量的验证数占有助于论证生产工艺的稳定性。贸易化生产批量的、规范的工艺验证陈诉应在申报生产时提交。
     要是上市以后仍必要批量放大，建议逐级放大，并对每一次放大的工艺参数举行详细的研究和调解，以确保范围放大前后产物质量连结一致，同时应提交增补申请。

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