【临床知识1】中药新药临床研究及其总结报告中安全性方面常见问题分析

        中药新药临床研究及其总结报告中安全性方面常见问题分析
　　　　　　　　　　　　　          刘炳林
　　　　　　 药品审评中心审评一部
% W$ u! R3 w+ c6 G3 |6 @' p, h5 r　　观察药品的安全性是新药临床研究的主要目的之一，应该引起高度重视.但目前中药新药临床研究中，由于认识的片面性，同时受中药毒副作用少，不良反应和安全性无大问题等传统思维的影响，普遍存在重视疗效性观察和研究，而忽视安全性和不良反应的研究、观察、总结和评价的问题。下面结合中药新药临床安全性审评中发现的问题，就这方面谈谈个人的一点体会和认识，以期对中药新药的临床研究、观察、总结和评价有所帮助。
( B' d0 M+ r" }! L. N& u& J一．中药新药临床设计及研究中存在的问题及分析：
# I7 I7 N4 q; ?　　通过近年来的中药临床的审评，发现在中药新药的临床研究及临床研究设计方案中主要存在以下几个方面的问题：
　　1．临床研究安全性观察的例数过少。有的临床试验为了减少研究成本，进行安全性观察的病例数只占临床总观察病例数的一部分甚至很小一部分，而不是观察用药的全部患者，尤其是一些疗程短，外用药、局部用药、儿童用药等情况较为突出，当然与实际的临床操作的难度也有一定关系。安全性观察的样本量少，对一些非频发的安全性问题不易发现。
　　2．观察指标过少。有的临床试验安全性观察指标过少，如缺少大便指标、缺乏心电图指标，也有的肾功能仅仅做尿素氮的观察或尿素氮和二氧化碳结合率，而缺少血肌酐等指标的观察。
　　3．缺乏针对药物特点的安全性观察和研究。有的药物由于含有某些特殊毒性药材、毒性成份，如处方中有含马兜玲酸的药材的制剂、含有雷公藤类药物的制剂;有的含有重金属类成份，如朱砂等药物的制剂;有的为特殊剂型，如静脉用注射剂;有的不但为注射剂，同时处中还含有容易致敏的动物蛋白等成份，在临床试验设计时对其安全性往往考虑不够，对需要观察的指标未做观察。或者是观察过于简单，观察不全面，如含有雷公藤类药物，仅仅观察女性月经和普通常规安全性检查。
* p; V0 Z. _# B" \+ [4 ]) I' V8 s　　4．缺乏针对药物临床前毒性试验已经发现问题的观察研究。有的药物在临床前的动物急性或长期毒性研究中已经发现了安全性方面的的问题，但在临床试验中并未进行相应的临床试验设计和观察研究，使药物的某些安全性评价仅仅限于动物试验，而对用药人群潜在的可能的安全性问题未能进行观察和研究。
9 r9 h5 U) n7 Z$ e$ U' f" Z/ g　　5．针对已经出现了安全性异常的患者重视不够。主要是对出现的异常指标和病例未进行认真观察、分析和处理，也未进行随访观察和定期复查，以至不能够解释分析其形成原因。如例如:某一的处方由看似安全性很好的几味既是食品又是药品的药材组成.临床研究中出现了血色素的数倍降低，但因为未认真观察，所以其原因往往说不清，不但与药物的关系说不清，就是安全性异常本身发生、发展结局也不清楚。
+ {0 F- D; y$ Z　　6．不重视一期临床的安全性观察和研究，流于一般形式的观察，没有认真观察其可能的出现的安全性问题，尤其是注射液，缺乏针对性观察。另外就是对已经出现的不良反应的症状的重视程度不够，未认真观察或做相应检查，例如:受试者在用药过程中出现头晕症状，应该立即对患者进行血压、心率、血糖等相关因素进行检查，但新药临床研究中往往缺乏相应的检查。
0 _2 V6 ?/ K! M0 Y& q# s% Q　　7．对因为不良反应或其它因素退出临床试验的患者，因为退出试验或剔除而未对可能出现的安全性做进一步的的关注和追踪随访观察和复查等研究。
二．中药新药临床试验总结中安全性方面常见问题及分析
& D% c: Z3 S5 {& E　　中药新药临床试验总结报告中存在的问题包括两个方面，首先包括以上由于在临床设计考虑不周及研究中未认真研究和观察而造成的问题，其次是在总结时未认真分析和说明的问题，主要存在以下几个方面：
　　1．安全性观察的例数未予以说明或说的不明确。包括试验用药组治疗前后各化验指标各检查了多少例，如果不是全部的患者均做了检查，除了应该说明治疗前后各检查了多少例数外，还应该特别注意说明治疗前检查过的患者治疗后是否做了检查，有无治疗前做了检查而治疗后未做检查做和治疗后做了检查而治疗前未做检查的患者，防止出现有的患者治疗前已经异常，但未做检查，而治疗后因为检查异常而误认为是药物引起的，或治疗经过检查正常，而治疗后药物引起了异常，但因为未检查而不能发现。所以如果不是治疗前后全部纳入患者均做了观察，除了要说明治疗前后各安全性指标检查了多少例外，还要说明治疗前后检查的患者是否完全一致，即治疗前的患者是否治疗后均做了检查，治疗后检查的患者治疗前是否也做了检查。
　　2．仅仅列出了治疗前后均正常、治疗前正常治疗后转为异常、治疗前异常治疗后转为正常、治疗前异常治疗后仍为异常的例数，但未对具体情况进行说明和分析，尤其是治疗前正常治疗后转为异常的患者情况，以及治疗前异常治疗后仍为异常的例数，需要说明每例患者的具体异常指标数据，并分析请形成原因，最后作出与应用试验药物有无关系的结论性意见。需要说明的是治疗前后均异常的患者需要区分治疗前异常治疗后异常未见加重和治疗前异常治疗后异常加重两种情况。其中，重点是治疗后异常加重者具体情况的说明和原因分析，并最后作出与应用试验药物有无关系的结论性意见。
$ ]' o6 X% y9 n4 r# \8 c　　3．对安全性指标仅仅列出了治疗前后总体患者均数的变化的统计比较，得出治疗前后差异无显著意义的结论，而未对异常情况做具体的说明和分析。一般讲中药总体安全性较化学药物好，因此，多数中药临床安全性研究和观察总结的重点是在药物引起异常的指标的研究和分析，而总体变化虽然对在反映药物的总体安全性指标的变化趋势有意义，但多不是安全性观察和研究的重点。应以正常与否为标准，进行治疗前后的统计分析。
　　4．对安全性检查的结果说明时，有的总结资料仅仅说明了安全性方面存在的问题，但未说明是治疗组还是对照组，在临床试验总结中一定要注意说明是治疗用药还是对照药物的安全性检查结果，应该注意的是临床研究的目的主要是观察治疗组（试验药物）的药物的安全性，同时可以通过与对照药物在安全性方面的比较说明治疗组与对照组在安全性方面的优势，因此，应该以分析和说明治疗组观察药物的安全性为重点。
　　5．对出现安全性异常的患者的分析应该注意客观和科学。有的资料一概把异常不超过正常值的20%均认为属于正常波动是不恰当的。因为确定正常值范围时就已考虑了绝大部分受检人群的波动情况并经统计学计算得出的，因此不能再在此基础上增加波动范围。当然也不是说超过正常范围就一定有临床意义，需要根据具体的指标并结合各医院化验设备、人员等、疾病的人群特征等多方面情况来综合分析。例如体温变化达到了37X20%=7.4，显然是不可能的，以此变化做正常波动更是不可想象的，又如把WBC在12000以下均作为正常显然也不太合适。
　　6．对安全性检查的具体指标未进行具体说明。需要在临床试验总结中对安全性检查的具体指标进行说明，如肝、肾功能，应该说明具体的化验指标，如血肌酐、尿素氮等，血常规中包括的指标，如红细胞、血小板、白细胞等。
5 u' D. U3 I- Z4 ?　　7．在对临床研究中出现的安全性检查异常与应用药物的关系中，临床总结资料往往在无法找出解释形成的异常原因时，笼统地定为“可能与药物有关”的结论，这也是不科学的，我们认为出现安全性检查异常时，首先应该认真分析病例的具体情况，在确定确实无法找到安全性异常的解释原因时，也要客观科学的分析和说明，在没有证据的情况下，既不能冒然作出“与药物无关”的结论，也不能一概确定为“可能与药物有关”的结论。
4 e; o2 ]  Z1 c7 g% d　　药物的安全性，以及与此相关的利益-风险评估，是我们评价一种药品有无上市价值的重要依据之一。这关系到药物上市后的人民用药安全，以及生产企业的长远利益。客观、真实地观察和记录安全性方面的结果，并对其进行科学分析，是一个合格临床研究的必要条件，也是临床研究人员的责任。今年,国家启动了"食品药品放心工程",我们将更加重视临床试验中对药品安全性的研究,观察,总结和评价.希望新药申办人也予以足够的重视.
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