注射用阿糖苷酶审评概述-CDE

发布日期：	20151008
栏　　目：
主　　题：	注射用阿糖苷酶
内　　容：	注射用阿糖苷酶审评概述     庞贝病（Pompe Disease）是一种由于溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏导致的溶酶体贮积症（LSD），又称酸性α-葡萄糖苷酶缺乏症或II型糖原贮积症(Glycogen storage disease type II, GSD-II) ，以常染色体隐性方式遗传。庞贝病是一种罕见、进行性和致死性代谢性肌病，全球发病率约为0.9-11/10万，据我国的数据显示，我国的发病率约为2/10万。     庞贝病患者由于溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏导致糖原不能正常代谢而贮积在不同组织中，尤其是心脏、呼吸系统和骨骼肌，从而导致肥厚性心肌病和进行性肌肉无力，包括呼吸功能受损，并最终导致死亡。庞贝病根据临床表现的发病年龄、器官受累程度和进展到死亡的速度分为不同亚型，主要分为快速进展的婴儿期发病型和进展相对缓慢的迟发型。婴儿期发病型一般在出生后12个月内出现症状（发病时的年龄中位值为2个月），病情进展快速，通常在1岁前死于心力衰竭和/或呼吸衰竭（死亡时的年龄中位值为9个月）。迟发型庞贝病可见于婴儿期、儿童期、青春期甚至成人期，病情进展速度相对较慢，主要表现为进行性肌病，最终可进展至显著的残疾和/或需要通气支持，严重影响患者的生活质量和威胁生命。因此，临床急需针对该疾病的有效治疗方式。     注射用阿糖苷酶α（商品名：Myozyme？；美而赞）是由Genzyme公司开发的重组人α-葡萄糖苷酶，是目前全球唯一批准用于庞贝病的药物。本次批准该产品进口我国，用于在确诊为庞贝病（酸性α-葡萄糖苷酶缺乏症）的患者中进行长期酶替代疗法（ERT），推荐给药方案为静脉输注，20 mg/kg体重，每2周1次。该产品已在欧盟、美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚及中国台湾地区批准上市。     支持本品在我国上市的依据为12项已完成的阿糖苷酶α安全性和有效性的评估，包括80名婴儿期发病型的庞贝病患者和101名迟发型庞贝病患者；以及正在进行5项临床研究。其中3项关键性临床研究为：1）2项在39例婴儿期发病型庞贝病患者中进行的关键性研究（AGLU01602及其开放性扩展研究AGLU02403和AGLU01702）；2）1项在90例迟发型庞贝病患者中进行的关键性随机、双盲、安慰剂对照研究（AGLU02704及其开放性扩展研究AGLU03206）。     有效性方面：针对婴儿型庞贝病的关键性试验AGLU01602为一项国际多中心、历史对照、开放性的临床试验，入选18例，年龄≤6个月，未接受通气支持、有重度GAA缺乏（皮肤成纤维细胞活性<1%）并存在肥厚型心肌病的婴儿期发病型庞贝病患儿。按1:1的比例随机接受20 mg/kg或40 mg/kg的注射用阿糖苷酶α治疗，每2周1次。主要终点为18个月生存且不需要有创通气支持（事件前时间）的患儿比例。经过为期52周治疗后，18名接受本品治疗的患儿均存活，其中15名患儿不需要有创通气支持，至18个月，2名患儿死亡，经过为期104周的治疗后，14名患儿存活，9名患儿不需要有创通气支持。与未接受治疗的历史队列相比，在历史对照数据中42名患儿，在18个月时仅有1名存活。在扩展试验AGLU02403和支持试验AGLU01702等研究中显示，与未治疗的庞贝病历史对照组相比，注射用阿糖苷酶α可延长患儿存活时间并提高无需有创人工通气的存活率。同时，多数接受注射用阿糖苷酶α治疗的患儿在肥厚型心肌病、生长和运动发育方面出现改善。为使患儿最大受益，在发生不可逆转的肌肉损害之前进行早期诊断和及时治疗非常关键。 在针对晚发型庞贝病的AGLU02704随机双盲、安慰剂对照试验显示，经过78周治疗后，治疗组患者6分钟步行试验（6MWT）及肺活量（FVC），与安慰剂相比存在统计学显著的治疗效应（p值分别为 0.0283和 0.0026）。同时，注射用阿糖苷酶α可稳定、延缓或避免庞贝病患者病情的加重，使患者保持独立行走能力，并避免或延迟对有创人工通气的需求。 多项研究显示，在疾病早期阶段进行干预，即在出现不可逆转性肌肉损害之前开始注射用阿糖苷酶α治疗，可为患者提供更好的临床受益。与之相似，疾病较轻的患者对注射用阿糖苷酶α治疗能够表现出更好的反应。     安全性方面：在婴儿期发病型庞贝病，多数不良反应为轻度至中度，几乎所有不良反应见于输注期间或输注后2小时内（输注相关的反应，IARs）。报道的严重的输液反应，包括荨麻疹、啰音、心动过速、氧饱和度下降、支气管痉挛、呼吸急促、眶周水肿和高血压。在迟发型庞贝病：最常见的不良反应为IARs。在治疗组中，出现IARs的患者人数略大于安慰剂治疗组（28％与 23％）。大多数反应为非严重的、轻度至中度并且自然好转。     种族敏感性：5名亚洲患者曾参加本品早期国际临床研究，结果显示，亚裔患者药代动力学特点与所测试的总体患者基本一致，治疗后肌肉组织GAA活性的变化也与总体患者也无明显不同。与药代动力学结果类似，本品在5名患者的疗效和安全性与全球其他国家一致。所有患者经治疗后的身高、体重等发育指标及运动能力、心脏功能均得以显著改善。     鉴于本品为目前针对罕见性疾病庞贝病的唯一药物，药审中心组织召开了由国内遗传代谢性疾病方面的临床专家咨询会，会议讨论认为庞贝病是一种罕见、进行性和致死性代谢性疾病，发病率很低，病情严重，目前国内缺乏有效治疗手段，属临床急需。本品是目前全球唯一批准用于庞贝病的药物，已在美国、欧洲和日本等多个国家/地区上市，国外临床研究数据及上市后的用药经验已显示了本品的有效性及安全性，考虑该疾病罕见，病生理特征明确，治疗原理清楚，未发现种族差异，因此，一致同意采用有条件批准上市。     综上，基于本品的疾病特征、临床需求、药品特性以及获得的全球安全有效性数据，批准本品在我国上市的获益大于风险。     提出上市后研究要求：1、上市后需在国内进行规范的临床试验，病例数不少于50例，临床用药时间至少1年，以对本品用于中国患者的有效性、安全性、剂量等进一步评估，了解症状改善情况和不良反应发生率、不良反应严重程度及处置办法等。在临床研究期间，应密切关注本品已知风险的安全性以及可能的潜在风险。严密执行药物警戒计划。建立登记备案制度，对用药患者进行严格登记及追踪，收集用药患者病史以及用药后的安全性、有效性数据。以上临床试验尽可能在5年内完成并报至药品审评中心，研究期间每年应向药品审评中心提交年度进展报告。再注册时，提供所有用药病例的详细总结报告，其中应包括用药方案、疗效及安全性观察结果的总结。2、医院的要求：需在国内有条件的3级甲等医院应用本品。3、医生的要求：须有一定资质的医生方能处方本品，且需对开处方医生进行培训，建立开处方的医生信息库。4、使用药物的要求：对庞贝病的诊断标准需统一。需对用药患者进行严格登记及追踪，收集用药患者病史以及用药后的安全性、有效性数据等。5、严格执行风险控制和管理计划，并每年提交年度风险控制计划执行情况报告。 本品的上市，将为我国庞贝病患者提供一种有效的治疗药物。

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