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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)* N* S' ?" ~& u; a
6 S8 h4 Y' M( D' c" i% C0 M
内容简介$ s# }0 s1 ?" s) M& l9 C
* Z0 N0 E+ [" m3 i0 i9 ~ * V7 d% T. H2 E6 @
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。/ y: t0 j: O6 Y4 T/ V
目录
* p, f' _6 M/ G" n3 W ; `* R! H7 T6 s; s! N- k7 Y: O
" b) ^# B |9 y4 S
第一篇 总论... 1
5 d9 _' Q: R6 J. a第一章 药物安全性评价与GLP. 1; W( O6 ^2 c7 U0 i$ P
第一节 GLP的历史... 1
( p6 t% k: c- ]* G第二节 GLP内容... 4" m( l1 o+ f |( s1 _
第三节 GLP的实施步骤... 19
6 C7 `$ U4 Y. m3 H" \5 Q第二章 如何编写SOPs. 25. {& D8 W" f @& R U5 g
第一节 绪论... 25
0 R! y5 ^. b1 z2 C# v! U第二节 编写SOPs的程序... 28
$ k' C! A, ?* R# K1 v x第三节 SOPs的一般格式... 30
) n* k: |5 Q! n1 ~第四节 SOPs的类型... 30
/ _; j+ n; z4 e9 ?) C第五节 SOPs的管理... 32+ M5 J: f, c; E+ E1 W" b: F6 I4 h, n& q
第六节 SOPs范例... 32$ F3 P& z( d: L
第三章 药物非临床安全性评价... 429 i+ s/ V4 B* V5 p
第一节 概述... 42
0 u- u8 z: U: {3 m, {' k第二节 药物安全性评价的法规依据... 442 W A8 h/ Q5 O! ~3 h; v
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47" I+ ?0 T5 C$ E# [4 m# v5 k3 k
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48. |/ B4 R$ c; u _+ B5 b/ @, b r4 N
第五节 对实验动物的要求... 50 s- p0 ]$ D7 Y* C9 ?+ C
第六节 对供试品的要求... 52$ u$ y8 u0 w) K
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
0 K; C5 S! z, z0 ?, S# ?7 R第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
6 s. I: w! O8 M" X# ]& {第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
1 K3 ~8 H" E# z% T6 T: ?第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 604 Z# l- g. S# g0 g! R7 k) j
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61: [0 M( h5 ?2 n. P& L+ b
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
* {8 A- ?- n" J: b# ^第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63+ h0 E$ e' N0 L0 W; V; x
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64& m: Y9 |9 M0 Z- R: b2 p. r/ p% }
第六节 致癌研究的指导原则... 66+ N4 ?5 \( R3 b' }- e
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 684 B/ ?% K8 {% k- P5 w: o+ ]: d
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69; W$ @; D8 f( a8 M1 z
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
5 a @0 L" r2 r1 [) q7 D第二篇 实验动物... 798 g& P- ?8 S7 n6 T" F9 K
第五章 实验动物与动物实验... 798 t/ ]. L" P) d! A8 q! [7 ~$ D$ X
第一节 概论... 79
+ u4 i3 c" S* P. N3 R第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98# {# U9 c' i- C4 r6 A3 M( X$ a4 E
第三节 影响动物实验的因素... 98
t" I) I# W+ i3 F8 |8 G/ I; Y第四节 动物饲养... 105
* F4 s1 }0 h3 G# H# v, v第六章 动物管理组织机构及人员职责... 1148 v8 x$ Q2 s! U( G" A1 u3 x; ?5 p
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 1146 n8 s$ r& ?% G
第二节 动物饲养设施及管理职员... 1144 b; H* r- b4 A! `
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118. }" x! P1 v8 O6 \& d
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119) ]4 V U: O/ k! v" M4 O
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
: A8 P$ Y" A: j. D+ n& D! H第六节 GLP体系下的培训... 142
3 g( N. `2 j# W: k- F' }第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
1 W0 v% W! l6 A( D( ~第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
2 e* B1 ?# N0 ~6 V第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
$ M& t, Y4 L B$ \0 v: o) r% Y# p+ O第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 1636 ^4 H( c, K' B9 U( ~
第四节 IACUC相关SOPs. 1652 H8 |- Z. v% `$ C4 A
第八章 职业健康与人员安全... 169
, I1 ]8 W, Y& |; \5 ?- k4 |第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169& g* q2 e# Q, O
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 1706 i0 k4 G' u6 n+ D6 `
第三节 具有危险性药物的动物实验... 1769 w- }1 R; @" N# r
第四节 具体标准操作规程... 178# [( N9 _8 U7 _( S' ~& ~" w. }
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 1899 ]7 v1 v; Q0 `1 Y" p H& i
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189. I9 \' ]/ f+ t( b9 b) K
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
6 s% l6 u# z0 \第三节 动物健康监测... 1993 A/ i/ ^2 H3 Q0 T
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210: x4 J, h: A, q# f- j+ v% _
第五节 长时间固定动物的策略... 218
- a; E. Z) \. y0 m第六节 采血... 2195 ^! @; V9 s5 I! ?+ ~( j# H
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
* v! x q+ Q0 `5 P% A第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
. a) o ]% w- E+ K第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225: o" h' W0 P+ D3 C0 x8 u8 @/ p$ e
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
& j$ s: I& |8 L4 K, n第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
; R. k4 }$ C4 [9 _% ~5 p7 C; T5 q第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
: u, b6 N$ z* W. X第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
5 r; G# X d7 X; o6 B* F# }- s第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258- e/ t2 ~/ o1 N* t1 |; S
第二节 啮齿类动物饲养管理... 2752 i: }! P8 J) T/ V. l
第三节 啮齿类动物给药方法... 281) e& w: a4 T0 S6 t" F; \& x
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
- S5 n: O8 K9 @9 @/ v9 C2 j第五节 各种指标检查... 292
3 \% v0 d, B# g- S9 b9 J第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295$ s h6 _4 ?7 P \! n% H
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300' U' a5 G6 w) X3 g% F
第一节 概述... 300$ v& k1 C3 t+ y0 `1 p$ T5 j H( g5 }
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302) x% c/ g4 K; R+ w
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
3 X6 [6 f8 v5 i# X& J* e+ O第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
9 ~& s$ @& M; N# ~3 `5 G4 G- ]第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324 q& b0 ?3 ~# P1 g* B# K
第二节 动物感染实验使用规范... 325
: s5 j, a& _2 y, a+ j% }第三节 生物材料动物实验申请... 331
8 G& O) d! ~, E, l& D/ `* v9 R第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
9 N n* }* X1 M6 d/ E% f第一节 实验室生物安全通用要求... 341
+ d U9 p+ {5 V) m第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341+ p/ u7 Z% x) L- C
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 3451 p" s9 C. v5 i( [8 P
第一节 猴的饲养管理... 345
: x, X* @% Z. `第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
3 U2 d; t4 N- F& g) y第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
8 L5 c0 f) c- V* `第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
- a) c$ g; N8 B5 {3 \7 [6 O第五节 灵长类动物的饲养环境... 377$ {4 ?! c5 Y+ p" E3 g
第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383 U8 h; J/ K5 W B/ J0 i) Z
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 3852 J s7 K0 \# H' U' i
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396) X6 s& G& H# i9 j- K
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 4010 @0 O# Q# r9 U% y' \8 }& s
第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403/ B, C" h# K: L9 S2 k
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
# y* c% L, \4 x% H4 k第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
# A1 k# z9 X# k& N8 b" R6 K第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408, a/ A9 f; ~2 Z) u) {, F0 w
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414! U$ ]# }( f9 p4 B
第三节 家兔的操作程序... 4204 {# i" k1 t- \+ c, w1 q
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424+ }" h7 @! s# H7 g; n
第五节 家兔生物样品采集程序... 427
+ U9 F0 B; N* y- E第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
3 ~7 E: T0 G6 ?/ w第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
- U* D# @1 ~2 L8 u- @( a- Y+ p! q8 r第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431) l, e( d# H( C
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436* n0 F0 L6 R0 T
第三节 犬的饲养和管理... 444
- N* P9 F3 s* j7 `* _8 q- f/ S- I第四节 犬临床指标的检测与观察... 454; c' ~6 Q' a2 E0 ~- \; g
第五节 犬的给药程序... 4635 I- R( q7 G1 H' E: V# O) U4 M1 P
第六节 犬生物样本的采集程序... 4708 z i# P2 Q$ z+ o# k5 `5 k
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
. ]$ t/ g/ E( `3 }) [第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473/ s* d- {4 H! J* B2 c
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
1 `3 d; X9 M$ H第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
1 ~. h3 z5 ^3 g: @, \1 j# q第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
! }- y. [7 J+ u- ^7 s第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
* b6 T D8 w0 S第三节 致癌物试验相关的术语表... 504
0 U8 R- z+ w* R/ y4 ?% p! e5 L) W% c第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
I. x4 f, P7 I# X第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
. l3 R& G* O1 A2 F第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
& z: N5 }/ D3 d: [" r7 o7 k/ _第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
# {+ P1 x% T% R+ p第一节 毒理病理学概述... 512
: G- d' R$ J" K% K! S, p% x第二节 病理学原始数据... 518
! W* z1 h, A3 Z+ b第三节 组织病理学评价... 520! u3 ^% e1 w+ X8 D
第四节 病理学图像数据的评价... 526; x6 i; S4 |4 s/ i
第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
) [) b. q. N, Y第二十一章 毒理病理学技术... 534- T9 F, V2 P" a6 g
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534
" u, c, l3 w1 J% _第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539, K# M6 f V, K) |9 V% I
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
5 @! w6 J0 g' a' B! X3 F$ V/ s第四节 免疫组织化学技术... 5473 U2 \* g! j* c8 v; N |# \
第五节 原位杂交技术... 551, l* Y$ ?( a& J5 @
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
1 J9 Q, Z1 D6 n' N2 v. W第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
5 g; g0 g3 H! B第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
* [$ j, L# w- w2 ]第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577" B* `- \+ R, z' H
第二十二章 毒理病理学基本操作... 584" G) B& W% S/ b8 i+ }% v
第一节 病理组织处理流程... 5847 Q% [2 n2 A& E
第二节 动物的尸体解剖程序... 587
" h# a( z: E- Y第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
: i8 b8 g7 x# a2 g第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
6 O" j0 D7 j/ t4 Z2 u第五节 湿组织修块... 609
) \+ O* H$ f0 o7 ` ?第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
. y. Q% S1 @6 \1 `# C; g第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 6220 @2 V% [# C5 E- U5 _
第八节 组织包埋... 624 k; R& {3 w2 k" j7 |6 [# |
第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
1 ?" @; [! d3 Y7 ~! g' p5 Z9 u" b第十节 切片的染色和封裱... 628
$ V# |7 b' a# w. b3 m+ c3 W1 u第十一节 切片的质量控制和标签... 6296 b9 i9 z6 j. z: h% I
第十二节 连续切片... 630
# C7 r3 \0 y: p0 S% o ?第十三节 二次包埋程序... 6301 R( [" Z3 p* ^4 x
第十四节 骨组织脱钙程序... 631
: K( W- f7 o8 E' R1 ]第十五节 特殊染色技术程序... 632
8 M. y" q, w4 j# e. g5 J第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
* D; c2 t( s, N- i3 C+ F4 \第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 6335 @' P6 v! x; G6 W6 R
第十八节 病理组织切片读片程序... 633
: ]+ _3 t: [) n0 B! L$ I$ n第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
! H0 J% h+ X8 ~8 Z+ c1 E第二十节 组织病理学传递单... 635
9 N- Z% A3 d- D- N$ B) `. N第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
/ P) z, B8 k+ W6 x/ G M& j& J第二十二节 病理资料的存档... 636, c+ u/ u1 P X! o5 g) f
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
1 i1 K( E% A9 N! X/ ]第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
. E% Z7 g. N6 o) G第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
+ |4 M9 {% P+ v/ P6 C0 I第二节 免疫组织化学基本操作... 649, u1 T7 @) L3 k/ w; d" z1 o
第三节 原位杂交基本操作... 6665 d% q/ v+ E- a- w2 H" z" v! ]2 H
第四节 原位PCR操作程序... 688& l+ ~" w( N# R' X7 u( l- m# J
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 6928 D- V# N4 D, p) M$ z
第二十四章 临床病理学检验概述... 697
8 {- Z+ B) e8 f, j; a第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
S! {8 P# b/ N; O [第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
* t- ]& R5 e* I! g1 }% b" a第三节 临床病理学指标改变的意义... 7001 @6 Q$ Q/ ]& r* f
第四节 血液学检测问题... 702
1 U, Z% P6 ~1 q9 l( j' c7 `第五节 血液生物化学检查... 706
! k( g; E2 J1 p* n- B) r第六节 尿液分析相关的问题... 711: L5 r( U; J, z+ s
第七节 数据的解释... 713
5 t6 }. ^6 N9 {7 v2 L第八节 样品的采集和标识程序... 719
9 W, `9 w6 S# G# H第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720& v" s9 b$ [) q
第十节 临床实验室样品的检验... 721
0 @5 t9 o" r, U4 X第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
( G) I- l) M6 H第一节 血液学检测的血液标本... 722
. k8 W& v7 P( {" R. d% f) Z第二节 临床化学... 729
2 y: J% S4 b0 _第二十六章 骨髓细胞评价... 740
3 |9 Y5 y+ m& d第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
3 P2 q8 x5 B2 Z/ z第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
4 K" y7 ?! U5 P' l; K5 ?3 F第三节 犬骨髓的检查程序... 7465 G Q/ K- c) E
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
. }- u" {0 K* `9 t& Q第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749! |# `. _+ z$ e4 ]( g3 C
第一节 遗传毒理学评价... 749, ?/ G1 p/ u# A! \8 D+ ~' _8 c) a) u
第二节 遗传毒理学试验原则... 754; l* G, W2 }+ S; V9 ?
第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 7562 [% i6 O# ?3 Z6 S+ V
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
) A5 W/ Z0 s' H4 w第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762" n/ E4 T# S1 k- v$ p/ U- _
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762( A$ r5 K" C4 x5 O: e, c
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764: t1 N7 o! {# ` c1 i% _( ?6 S
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766* c# R" i' v! r& n2 N: M8 u% R
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766# o1 e+ l# I) R
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 7676 f5 p E0 R; }/ O# W C
第六节 生物安全柜的使用... 769
' d% m1 w' T$ q: e5 O4 I第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
& ]' X* y9 k3 f2 `# J# G! a- t# y第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771- U+ ]# d- ?: E3 }7 n, u5 Z n. P
第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
8 ^, T6 R! V6 t: Y1 i第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 7725 l; u5 Q; L/ v3 E
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
: {9 J! Z6 ]5 L7 v% T# D7 D( I第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
& l+ S( m9 A$ W; N. l% o/ o第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 7825 T) P% W6 z7 u: O4 Q: ] s( X) l9 x
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786" Q' `) r1 d9 s# D' \
第一节 Ames标准试验程序... 786; c- b" o. \9 \& c
第二节 试验菌株的维护和保存... 796
# H4 _. p6 Y6 ?2 ]* s5 j第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
) R" M! L4 T% i7 E/ G* l第四节 Ames试验质量控制... 802( a4 {; ]0 X7 V4 r) N$ N* @0 o% {
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803& j0 m I) K# P9 O
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810& Q+ O' a" G9 _ N
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 8282 [8 U2 s& L+ U
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840/ Q; t- E7 }6 A) \' k
第一节 简介... 840
* G' T' g" m5 u7 c. W8 S" }8 `第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 8403 ~! g: w, z7 i' A
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844- g: D$ ^! ~ z3 H# G# }
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
* ?5 B, L/ C9 o/ O" P) P: a第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
3 h# T. P, E, j1 ?第三十一章 酵母菌基因突变试验... 8515 F8 ~. T8 r: O' K4 N6 k7 m
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
- U4 M$ I+ H0 ^5 G& A第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853! s' o( k. A, I: K' U
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854
! N" p& B) U3 Z: X5 S第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855" p/ R( b; O6 D; s3 L5 r- v1 g
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 8584 q7 O: R( s& P5 \' I: J$ h
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
& x) c8 y( [! C第二节 体外细胞微核试验... 859! I6 K7 x- N! D6 l( K
第三节 微核试验的标准操作规程... 864) {% ]3 @4 q8 d9 q) a2 g( q9 t
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 8653 ?2 Y3 P$ m" G. N) ?
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875
( `0 ~ `- Y; A5 e4 f9 P+ P6 f第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875* {0 b8 d4 P( C" c; o* o
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
/ k% [7 u2 y: [4 @9 ?* P第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
4 b% G. [6 W+ \: J$ k+ I: N9 l第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 9088 i! v& }( O3 d7 i
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
+ Q' u- N' p8 Q4 a8 @. j5 ~8 }第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924; v9 j6 ^& A! e, Y
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
1 n' W9 `% D0 P第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
3 n/ Q+ e2 l9 I5 C第三节 人细胞DNA修复试验... 930' W$ v, q- G4 U; l3 C
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
6 e9 `' e, E7 W4 j) K! w第五节 放射自显影DNA修复实验... 9332 a' T& j( M9 q3 |' R' p3 R
第六节 与UDS相关SOP. 9347 K$ [. U! v* q% @1 D9 Z
第七节 UDS实验试剂配制... 955& x! L% x' k" H) R6 O6 A$ T
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
8 C7 h O% p U; Z0 v, P+ ?7 A第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971& e/ A4 S( X5 m4 [9 m
第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 9737 ~+ a9 T7 c0 |, g1 Q1 R$ V
第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 10013 I/ o+ n$ _# ^! M% w- f' ?
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
6 q, ~( ]' E, i t5 t第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
, v4 m: x$ E) r" u$ j第三十六章 细胞转化试验方法学... 10139 Y6 Y7 L& c$ U+ g% C+ t; V3 R
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013% x( g" ]) D2 g0 e# F
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016, E! g! s1 @3 e3 ?
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
- r& `& J7 o8 _! s; r s第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 10189 D1 q C' S: }. p. c$ ]
第五节 细胞转化数据的评价... 10192 U; O2 c! `% L
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
; Z3 M) S e$ x7 @) ?6 \第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
3 _: e6 i# P/ b4 i第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
9 _' e5 l1 _7 Q第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1: {; `2 p1 p% r* D% R
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
+ K2 ~4 |5 o8 o' e W" h# q& G第二节 GLP要求... 3
5 I4 h( X* E; H第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 33 m- p' V0 B( r! `" R+ [" D! i3 n
第四节 方法学问题... 6
9 W; W$ s& k1 B; O: ^第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13; I/ M; F2 @' ~. X; c) e5 E. R
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
& Q- x3 a9 d" O0 u: \+ {+ X+ S第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 261 T, d: ` C) }: o+ h" e
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
' g3 I" B }' W" S* S2 y& |$ `第四节 啮齿类交配指导原则... 40
0 s8 E+ Z/ N" I# R% d- w3 L第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
9 W: m# x/ F' ]9 \! N第六节 睾丸精子头计数程序... 54
* k* u, z) c) H第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
. V5 e8 }3 o! E第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65; r5 q9 t+ }, ?+ U( T4 s" {( ]
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
' d# [: a" b3 |( e3 c, V第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 715 Q8 ?. O3 @8 n7 p8 } L
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
- A+ O0 J5 Q9 k; k第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
! V/ o: i; W( K3 ~第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75
' C# j3 b+ s: {: n% \第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
8 v# i. Y/ V6 p+ ]第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
$ I+ _) P, E' C2 A. W O第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
& u. v3 f. G8 C. T0 V第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80# M! B1 n- H1 G$ c. P9 q6 {6 Y
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
5 D* n" R/ w8 c9 B V& S3 ~第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83/ m6 D/ x2 V5 B% |; a) X' D
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84) l" Y* E. s& A& B. |8 ^6 _
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 854 I1 E0 _, X' U. e$ {5 @, |
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
3 K3 d1 [/ t! \- D0 K' F" X; z第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87) \- N4 `# q) {9 r7 }& t7 b/ C4 q
第一节 简介... 87# W" s8 Y& X8 K5 g1 U( T% I
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87+ H% [7 z/ ~4 A
第三节 质量关注和质量控制措施... 92. B0 y2 S. a |9 c5 @" S
第四节 结论... 95
) k! n& l# w" ~& M+ u第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
& b* n' K4 I% x3 l5 V# a第四十章 生殖发育毒理学术语... 105 {* E" T9 G! x5 p) V6 D
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
9 N X, E( B8 y |第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 1179 n- }3 V* s w- ]
第一节 概述... 117
9 G1 h$ y& V- |( S) @第二节 体外试验的证实程序... 1186 b! ]9 u# E: \2 s: T5 o) w
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
& `4 e3 x; b) B6 a/ h9 ~; u1 Z" K第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
. J- N5 r% q, H& s1 a% d0 G第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 1202 m- N. N! {3 b+ K" s* Q
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
( a, ^9 C7 p( d# Y" P& q第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120
( _+ a* r5 g% i4 J第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121
* x$ n7 r) w! O3 K$ j2 }! Z第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123* ^: V8 d0 }1 ? m( `2 |: L8 b
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 1263 P/ Q8 S: d4 N! b0 P0 |( k
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
& I8 K! p: E$ c第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131
/ q! L5 G# G! C! Z第十三节 肝细胞冻存... 1327 Q, z+ g1 h- ]1 N; G
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1339 @' e: B/ V9 ?" K
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134 W2 e) _" J9 N+ j- k8 C( N
第一节 概述... 134
# s3 m2 c- R A第二节 无菌技术... 134/ ~3 H+ F- Y8 L+ b* \4 a
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
9 h( \+ z1 N; U7 r/ K& g9 ~# Q第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138# g, {7 o0 S+ K6 H$ Y
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1392 x( I" E1 ?0 V4 O9 K/ G
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140
& @1 h8 B( o5 ^- r& G2 W第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140" x- q x* Z+ r9 H- l4 k& F
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141
. K v/ O% ], Y+ g第九节 支持试验程序... 142! b3 R% X* b \: `" U5 E) f1 @
第十节 评论... 144
" ]8 U9 q# a" c h& {4 _第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 1469 |2 f c# s% Z+ H1 D
第一节 细胞毒性试验总则... 146+ f2 @- F$ u0 t) q1 ~; w+ G- j6 v
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147+ L) u, y9 C* d& I
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 1576 J4 m& }6 R+ O
第四节 评论... 1581 V9 m; ?/ s% i/ d' i- y$ a- t
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165! ?2 p7 P# }2 X* G
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 1673 U* y+ d8 f* c; t, b- \
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177' ?+ z4 U( ~# j) U* D! C
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177 |+ N: i2 O) k
第一节 前言... 177
! }8 R' X+ h+ O) R第二节 选择统计学方法的原则... 178
9 L8 P! \2 }: ~8 \- j* l& s( G第三节 假设检验：单因素参数检验... 1812 a9 Z: {4 E+ ~9 }0 |
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
. n. ^/ r7 Y8 M$ I8 Z第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202' {& {# y, A1 R4 y
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
8 H- g2 S; ~' n, n* B第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207 u- b1 w( ]; W% M- k8 Q
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207! ]! T: [8 z2 `) E8 y$ g+ h; @4 v
第二节 常用统计学问题... 2126 f* S* M# F# P( [
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 2402 Q6 d* q& c$ J6 x) \( T
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 2409 d. ?* `( H, ^8 y" L6 ~
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 2500 B# v) N& T7 d: \; q$ Y# v
第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 2544 g" Z+ ~. T/ b" C1 R" H
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
$ y0 F5 v' l% r9 ]8 d% V5 S第一节 供试品管理的概述... 2541 Z7 c, V4 F9 W* a! s- z# K
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
$ `9 x E0 k8 q( O第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
; P' p$ a1 S9 d- `第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
. C/ s' j9 x0 _+ B, ]+ W9 G第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
' I0 a* H! i" x+ p第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
; H2 z: `0 S+ n( O* j$ e第三节 仪器校准与维护的SOP. 279; {- l7 @" y. R! j5 D) I1 }$ W
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282: D8 F- T6 Y# {5 l: z
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285 x$ o6 ~. z& D
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
9 U! Z! D; l) ?第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288& f- i# @3 ~1 U% T
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
1 v- {. z1 l3 M8 g0 d# [% ~第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297) j; F) n/ o, t: }) z) B: R' q9 ~" ^
第五十章 仪器设备SOP实例... 300
; `/ B& v' i% W, U2 ?& d第十篇 质量保证与质量控制... 310* f ]; ~. C' N" {3 G0 v
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
: P& Y6 M! l' b5 Y第一节 质量保证部门及其职责概述... 310
, k& u3 U( J$ y# \! d3 P& v$ U第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
% q/ n' r! x. B第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
1 p" r9 z% z8 o2 R% f! O第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
2 i [* d" G# r% }8 I5 t8 N! a6 g6 v第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 3276 v. Y& J3 I$ M/ J( y, ~
第二节 一般毒理质量控制... 330. u, k) b* C' U: o8 {
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336( E' k {/ ] j
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338" R7 G' r+ U8 |4 [: S
第五节 如何审核病理学数据... 3403 H' J7 ] T9 \8 q# l) L
第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
x- a4 k# c; }7 b3 \: `1 N第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
) Y$ B4 @& u S4 I' m第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 3488 P9 u o0 V0 q4 J8 y2 N& L0 g
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357# p7 _/ \, \! _5 Z7 b: o
第一节 专题负责人的管理和职责... 357* ?! J: B% @/ B" n" c d# r
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363. ?5 D! T5 E( Q$ M
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368+ x5 s: D1 U/ w3 R" K1 X& v
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368. S( M$ ^& ?* B# a4 U( e
第一节 概述... 368. b0 P3 R J0 d' i( h0 w. |
第二节 原始资料的归档... 370
& D3 h' f+ ]6 M第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376
$ n3 N- k P" k第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
- ^- J0 [4 Y- ]( i% O; Y& n9 R- d* j, H第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391
, L5 g/ c9 T# ]* c第五十六章 毒理学试验方案模版... 391 V) u$ b$ f( w( E7 X
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
! [/ E8 F2 {7 c" W0 m第二节 一般毒性试验方案模版... 3936 c+ L }! c- u* P# i2 \/ @8 c
第三节 局部毒性试验方案模版... 398
# P5 X p* g, [. j/ b* g/ n第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416% \; ?/ S8 H6 w/ P
第五节 啮齿类长期致癌试验... 418) e! T) S( w n/ Q
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
N0 |- s# b4 i. u第八节 安全性药理学研究模板... 4295 n7 e' |: x6 P% |. [( y! T
第十三篇 毒物动力学... 434. H% P |! w3 _/ E0 ]
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 4341 b5 K; u& x/ F5 V- y, S) d' {
第一节 毒物动力学概述... 4349 N8 S& p# o7 Y& j; m
第二节 毒代动力学研究指标... 436
6 x( ` G/ N# E, R$ O! Y第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440 e9 _/ M: z& q
第四节 毒物动力学的应用... 441 j( x$ E, }3 B
第五节 小结... 453, g% X/ G- |4 S
第十四篇 新技术新方法... 454& p/ h1 s$ o1 }0 q5 Z
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
4 `2 `) A% }1 B第一节 PCR的标准程序及优化... 454% C0 k% O- c4 l
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462- g; ~4 H1 E C3 R& z* I
第三节 Northern斑点分析... 468' J* ~% B0 y5 B
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476! C" s9 J! l1 N4 ^) d* l
( U' k3 ~2 S) A7 u
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