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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)2 X/ m( v+ r( p$ Y. W
+ F1 ]( |- V3 |9 X# L% B. {1 r内容简介
9 ]; @$ f3 z+ i, @6 `' l& {% K5 L
- a9 @& P) ]; a$ M9 x 6 |5 j' b0 l. q0 [6 ?- `
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。 z; g4 \3 ^- ~0 z1 l* l+ m
目录
+ m* A, l K! ?4 \( M/ o4 V
6 |$ x0 [( z% M' T$ z O
5 c0 Y8 a. v% J4 e$ H7 G& g第一篇 总论... 1
) s- Y/ P3 H! f) [& }: K: a第一章 药物安全性评价与GLP. 1
) r7 h1 A$ ^7 d" k2 W" h, m K$ v" [6 A第一节 GLP的历史... 1
7 D5 J1 S, s3 J( j4 a( c6 _第二节 GLP内容... 4
. N; n0 _1 ]1 _" y, q6 E2 ?第三节 GLP的实施步骤... 19
5 _$ }7 |: f" R7 J8 f$ o第二章 如何编写SOPs. 25
$ I( J7 W* X' [+ z2 Q8 k% r% z) P9 J第一节 绪论... 25
, x4 b; b5 t5 a第二节 编写SOPs的程序... 28
9 S9 Z( R: l# f第三节 SOPs的一般格式... 30
( d; g8 Y! J g, S3 o0 M0 g$ I第四节 SOPs的类型... 30& ~% T6 f% \6 o
第五节 SOPs的管理... 32- K, Z' N. o5 H, V
第六节 SOPs范例... 328 ]# o" M% F1 t" o: f9 Z; p
第三章 药物非临床安全性评价... 42
4 ~7 H0 N; z( t, j/ d; d0 r第一节 概述... 422 y) T/ F% H8 o3 F8 x
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
! `2 W' w- H7 X: U! ] [第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
+ J* R2 U6 V1 V' E# M! v5 |: j第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48, k; `, M1 J0 `1 d f
第五节 对实验动物的要求... 50* n: E* p) k6 ~; q. ?
第六节 对供试品的要求... 521 O# h _/ |; p: r
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52# V9 {; v: Z7 F3 [7 o) z
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57' R: H( y2 s, s
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60% N" S: R; ?5 _4 [8 k6 D) J
第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
4 t' m, t9 D9 L9 D, G7 `# G第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
9 g& _+ E u2 V第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
. g- Y& l! ]: M; v9 Y' _第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 636 I2 y6 G5 x2 t) z
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64! d" u0 p! V* ]# [' M7 |, B/ n
第六节 致癌研究的指导原则... 664 p) Y# i: n% m8 u$ o
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 686 S6 K% I, N8 ^* w+ K
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 695 K: ^* {. H/ d# h( B
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72% L# `- F6 E9 |$ ]) ~7 F0 x9 l
第二篇 实验动物... 79
1 K) C1 I+ t G7 O6 v) b4 f第五章 实验动物与动物实验... 79
: `5 P6 ?, ]' m- f9 U; [1 N第一节 概论... 79/ N: u" z* ~4 B* i" B
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98% _ ]# h$ u% w6 C
第三节 影响动物实验的因素... 98
# r Y; h- r& _' }4 X* f8 \第四节 动物饲养... 105
z1 r5 b6 @9 c8 j第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
: L V" m- K0 w& A# N( z( J第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
, E7 I; ]" P9 E1 `7 ]第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
: a, `" x# _/ y c' C0 s0 H, T- b第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118; Z5 R. i7 z4 k
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 1199 }6 N7 Z! s: _
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
. n$ Z4 e8 I( w" f# t0 o第六节 GLP体系下的培训... 1423 r1 A6 d/ N6 R0 g% ]9 D2 }
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147 P/ J# v; v: ?$ f- p
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147 Z5 D9 m8 X, h$ a" X' v+ X: c
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
1 g% r }/ M: O6 b$ ~, n9 ?1 }. L第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 1633 T- E w5 ~# r4 t- i$ A+ F3 D
第四节 IACUC相关SOPs. 165
. q4 s" D Q8 u第八章 职业健康与人员安全... 169
3 t: \- v/ ] [# N7 j, e第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
2 n; E; n" ~ \# J. d1 l# I9 d第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 1708 d- l( P, j0 z6 L# L/ e. U/ P. H6 C
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
& W5 r x1 s- R+ r第四节 具体标准操作规程... 1784 }- ]& R f% b$ A: _2 L; C- d
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189
3 B7 S# I& z! o3 M第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
, N. M0 Z3 N$ W% O; s5 @第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 1901 ? K/ U$ c, J' e' a* i
第三节 动物健康监测... 1993 |. l' U, [2 t f4 t$ F
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
( i5 x b1 R7 j! ?( k5 }第五节 长时间固定动物的策略... 218& x' b7 i- I6 _
第六节 采血... 219
1 t& L4 | n+ e: E* N第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
" {4 y2 ^$ z5 d1 R; q第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
- E2 Y0 Y5 E; c+ D5 o' ?第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
! ~/ V. s4 \: T y/ t第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
! V1 F5 b/ D5 d. ^! t/ }7 Z第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
1 k- [: U6 I, F; g第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
; ~) k& v' B: W3 [第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
; C8 S: m6 [$ v7 g3 ^* u- r第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 2588 g: l+ F: R2 P1 K4 B
第二节 啮齿类动物饲养管理... 2750 I& J, Y. ?1 l
第三节 啮齿类动物给药方法... 2814 q& Y' H: c6 P/ l- O7 h
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287, g; |# l1 U6 c& X9 C
第五节 各种指标检查... 292
- Z2 C- t$ z. o' z d# M第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
5 t) l5 d$ H" Z" k$ e第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
4 u1 l" G- n+ X# F8 ]& [# g& t第一节 概述... 300, e( H" s6 U$ j' `* w! }
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302' h" c- k( m' q" e
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307+ H2 H: C# N5 I" h) O
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
% W; ?) o1 `. ^9 s5 m第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
) G8 y: @/ X4 t! C# d q; J5 c$ Y1 p第二节 动物感染实验使用规范... 325; m0 \# P" X3 R2 o; I
第三节 生物材料动物实验申请... 331+ Q7 T! J* N& J) y9 p+ R
第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
# W9 s" Y6 ?& l) s `' [+ y第一节 实验室生物安全通用要求... 341
0 E: z+ n1 s3 t! `第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341+ l) c1 B+ r2 u! Z3 U$ e& U8 [4 ^
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
8 ]/ a. Q4 m# A" k0 }* D第一节 猴的饲养管理... 345
& K7 s; j" y% ^3 u( n: c c第二节 灵长类的饲养管理程序... 369# Y* ^5 j' K( t. s( ?, h. j
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
4 p- E7 O7 K# J& t" t2 f第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371# ~$ `/ h& `! R7 |( b
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377+ T1 i& L6 {# p4 B( H
第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383" V; d& z# p( `& G% n' q5 K
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
1 C2 c- j4 q- z/ C2 r, X1 _第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396" G" q9 v2 {) Q; w( J" f+ u! f
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
: H! S- A5 i1 [7 I" v* q第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
) a4 h! i f: y$ [第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405' M2 H* } \ l" z7 z/ \1 Q
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 4083 G6 _& L! `8 T
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408+ O$ J5 k$ _, \- [" e+ `3 g( B
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414+ t, ?. a( I g2 ~" H& G9 s
第三节 家兔的操作程序... 420# |: J: D* E9 h7 K
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
* s. b! @1 L6 J$ X- c第五节 家兔生物样品采集程序... 427
/ y; G8 B2 f+ k( }第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
) |& @# Q. A |. \8 ^第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431# U6 { L2 f1 d: w) [- O
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431- {3 p7 b/ K8 N8 B1 H+ D: I# n
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
9 j5 y# k: ], W% A# u* n9 `! q* Z第三节 犬的饲养和管理... 444
/ V! ]: X: a7 h/ c: T$ g: i第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
6 K. v8 B5 Z* T/ z" T第五节 犬的给药程序... 463
! ^* a" j l3 {4 J) S: b" m第六节 犬生物样本的采集程序... 4707 ~7 z) K4 I! G7 [& e. m
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
& z* ?2 h& | T第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473- {& r( T& V* k
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 4740 o8 ?% B& D, K" ]) R
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
2 M9 ]0 c: J* ] B; i$ S第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
4 w! T/ X7 G) I1 f# h4 M: s第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
2 s* J1 ]1 W$ x R第三节 致癌物试验相关的术语表... 504# ~6 J5 u) s0 E3 E& r m
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508& Z2 Y" x( P6 ^4 K! D
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 5086 Q( V9 K( E. d9 m4 U7 M' d$ E# G5 i* z
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512, l3 k+ ?8 d7 ^; `( O& O$ D
第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
1 b3 `, _+ y0 Q0 E- p第一节 毒理病理学概述... 512
3 }8 i# g5 j2 W+ a. C5 Y第二节 病理学原始数据... 518
- O! x9 d) k2 f2 j2 x第三节 组织病理学评价... 520+ r1 e h" B* n0 W
第四节 病理学图像数据的评价... 526
- }; ^8 n5 [* Q' w第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
! A+ I8 k; I5 }" c8 `第二十一章 毒理病理学技术... 534
/ J: v' L6 U( u第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534. n( Z$ I c0 s+ t: ]: n6 F5 [
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539& B0 P& f$ i o( i
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 5438 e) k# D! Z K: Z+ k' y
第四节 免疫组织化学技术... 547
2 D3 i$ W% R1 ~, s; J4 `6 B第五节 原位杂交技术... 551" J7 k+ L4 C1 X$ E' ]2 F, ]1 T( b' Y
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
0 J! y! y& ` v第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
+ k& l: w3 q, Q; y- M7 h- h T+ ]第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
' l% l, W6 p: V3 i6 ^0 B第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 5778 O9 i) C) j, ^
第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
; c; a" M5 ^4 e4 n* ~ c5 Z第一节 病理组织处理流程... 5844 m: l6 S3 e; s4 t F ~$ ?$ ?" P
第二节 动物的尸体解剖程序... 587
4 s( V3 g. E& K5 L, n: }* O第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
8 ~# R8 J, ~ w" Q$ k第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608/ O6 Q* c- Y {: L; O
第五节 湿组织修块... 609' O2 v F4 K8 {: l
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
( W7 p) B6 C9 B9 K4 Z6 ~' R第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 6220 y; K. F# s$ l9 I, F) A
第八节 组织包埋... 624( I: K) I, E! j0 ?
第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
; J" q. q+ r- e) J第十节 切片的染色和封裱... 6280 }9 f/ ]- L' J: @% O) \3 Q
第十一节 切片的质量控制和标签... 629
* `2 G. T) i0 W: [第十二节 连续切片... 630
8 l" W% s6 p. t% ]9 X* H第十三节 二次包埋程序... 630
9 x- V7 B3 w1 [; f4 q }: w& s第十四节 骨组织脱钙程序... 6311 u$ y- i. ^4 y( ], O1 m/ {
第十五节 特殊染色技术程序... 6329 {0 {/ }+ }7 f, n
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
7 M' y/ h" X7 i! P. W第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
) P3 }( v: K7 G9 c7 |第十八节 病理组织切片读片程序... 6335 Y! x( n, ]# L
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
: x+ }3 J. b6 k+ ~4 }; y" a第二十节 组织病理学传递单... 635+ y# }! z: a4 k" ?1 l; J' i$ O
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
% J' F' h* K2 V第二十二节 病理资料的存档... 636
# Z! A' |( Q+ j* F第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 6420 m1 P6 O2 {8 A( x8 w
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644" U% C) w6 t; e+ G) ]
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
& x [" u* |" S; W4 o% h2 p; S第二节 免疫组织化学基本操作... 649
: |" c* ^: W" x* a第三节 原位杂交基本操作... 6666 B4 `7 Z) X! o
第四节 原位PCR操作程序... 688+ S3 |. }2 O, `; U0 A$ M
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692" H' |& P" |, x# @ {+ K
第二十四章 临床病理学检验概述... 6974 b, |! _: G% H. J8 M
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
: ^" y4 c/ D" |9 d第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
" [# N4 O# x# I! s第三节 临床病理学指标改变的意义... 700+ b/ Q6 c" a5 s% Q+ N
第四节 血液学检测问题... 7026 J9 u7 Y2 I, ?' h
第五节 血液生物化学检查... 706% b2 W. j" d' j4 u& z
第六节 尿液分析相关的问题... 711
0 X/ b% r% }/ V, X第七节 数据的解释... 713
" A# h( w0 `* h4 b* v6 {. G第八节 样品的采集和标识程序... 719& F3 C* y" _$ l+ c. o
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
6 }1 S# [# ^! H) m$ S第十节 临床实验室样品的检验... 7211 q, V$ ~3 D5 t2 `6 K
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722) z1 C2 g, p/ M9 a/ ?$ ~/ M- T
第一节 血液学检测的血液标本... 722) @/ T7 A2 K! [( m
第二节 临床化学... 729
8 N" U% x5 B. f( e. c第二十六章 骨髓细胞评价... 740
3 L+ T6 F/ R. ^9 S, v; |+ j第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
9 G( H9 Z/ P& O第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740; b# j6 l6 P9 H% b8 p# U2 k8 y
第三节 犬骨髓的检查程序... 746
4 }. Y7 j7 y$ v6 [* B1 F第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
3 C9 ^5 @1 T8 G( F6 A第二十七章 遗传毒理学试验概述... 7492 }% K( f$ z, V0 `9 T
第一节 遗传毒理学评价... 749
b9 c8 q( u, Q& ^ {第二节 遗传毒理学试验原则... 754
+ [9 P: M& @- I! ~; D1 }# \: z7 g第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
- B( H. W2 C6 t$ ^- z, l4 G第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760) v0 C3 ]$ g: w; {4 O
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762" j% C; W9 h0 O0 F0 K! ~* W
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762) ^. m( b6 D$ c6 E
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764+ B0 J9 t2 V x! [: N7 `+ @
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766# O6 S2 d- T( P8 Z# P; m; f5 d! R
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766- \8 M( M6 K4 k$ {& Z" [
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 7671 X1 W9 F7 |% p2 a; }* e
第六节 生物安全柜的使用... 769
/ u4 s! J3 Y9 C, g# {第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770# N) O* g7 o7 F6 F: L
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771; j: m# i. G" ?& @6 H( \9 {( q
第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
: X0 Z% E) `1 P9 j# K第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772) n. I4 M S9 ^- [8 e9 T4 n
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
! U# q& L- r' o2 O5 O第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
! d2 V2 s- z$ s8 G; {, P( i第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
* s6 o7 R/ `+ p) B, H: ?& x, L第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
& [6 E( ?4 \3 h! A第一节 Ames标准试验程序... 786
/ H8 u3 u9 V% X) s' j: I2 V9 x第二节 试验菌株的维护和保存... 796+ r" T; x2 s( U4 Y1 E
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799) `2 g) k+ p5 o9 |* |1 x& Y s
第四节 Ames试验质量控制... 8026 t7 X' v. g, V0 T
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 8032 C+ B8 C; S5 H- @' b$ c7 ?
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
0 `7 ^, b3 H8 {/ F3 _第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 8285 P$ t( d) E3 R3 f% n& K3 D" Q* y) U
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840; Z- J2 Q1 D( ~5 ^% R, ~8 i5 ^' @
第一节 简介... 8404 G4 d. C& L* E; Q' d
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
- @2 |# {0 q' r$ c Z+ z: i第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844
6 ^; x) F5 E9 n4 F第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846( X: M& w3 W; _2 j1 V
第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
+ ^0 l( o6 T0 a. V0 C第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851# C4 F3 f( {6 V% k2 ^3 W
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
5 X* ^% d; @6 g V d/ @第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
$ _3 [' J; g/ l第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854! [- ]: i- y5 d; ^* S# F
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 8556 g7 V) @; x& S: N% a3 k
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858
+ p. i N& r9 _5 @/ w第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 8581 C3 W" }3 z% P* j$ T7 E/ w, k
第二节 体外细胞微核试验... 859% l# k2 W# P4 y, I
第三节 微核试验的标准操作规程... 864- L% G, n" Y4 L0 W& D% g( x
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865/ n2 z5 _2 x ]/ e$ v8 t5 b3 i$ Y
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875; {. q. R$ D# {, N. D, ]
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 8750 ~% d$ h8 _2 b4 a" V- r% F
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
1 c1 G! N% Q) ?0 @' ^第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
- Z8 Q! f8 S# v4 H第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 9088 j- S- @" a+ F' Y/ t' N! E3 v
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912+ x, x+ |8 C6 c T; G6 Q' ?6 i
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924
0 k3 ^ b6 [) e第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 9240 {6 `- e" M+ J$ w2 }$ [
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
4 c7 M& v J( X& \第三节 人细胞DNA修复试验... 930 B0 Q9 c0 d* T7 i
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
5 n0 l( Y5 }4 i p9 B( l第五节 放射自显影DNA修复实验... 933' h" l! G5 s2 G6 f- v+ \6 V
第六节 与UDS相关SOP. 934
8 m6 G3 T, ?3 x" x第七节 UDS实验试剂配制... 955, ?3 {9 G) ^) S4 x+ J% n$ A+ O
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971 {9 k" E/ ~' I
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
+ a ^/ O w& L第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
/ I# S. W8 ^* h# q7 B a第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
5 o) z7 K B v- P* |% ?9 s, f第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004& W$ }0 ~" M& }! F2 V) J/ B8 ~0 v2 T
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007% R9 ?% g+ A- |2 K4 D/ Z' U6 v
第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013
5 R3 _ W9 c+ d; F- b0 ^1 n0 i4 O第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
% |" C$ w K- N' K v第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
. [+ i, q. ^5 J4 \$ K2 j第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017- t; }$ V2 J6 D. O8 q% O
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018) L3 y. W: Y1 z" h$ W
第五节 细胞转化数据的评价... 1019
f. `1 \ b) C# s; V第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020* ~; O) ^- o1 {5 ?
第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
) K. k% [" z& P n9 S9 F第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
4 D/ H- s# c6 @2 b0 K9 A+ t) s第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1% M# o6 H. O7 z& H1 I, L
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
& W) w' H4 K; O9 a1 x% y2 J) r第二节 GLP要求... 3
9 p7 a5 u1 w! h; \0 u% u第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3+ S) F' d- V" z d1 I5 k
第四节 方法学问题... 6
. H# l; Q, G: A; f. F/ Z第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
+ O, w8 _" f4 R第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 132 c4 s7 g/ V: o! C
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 261 q; \2 H) v5 h( m* R4 g
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33' V, q9 U( ]( ], B
第四节 啮齿类交配指导原则... 40' n/ q$ t3 D, r* G2 T6 Q
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45+ b$ U( _( O. ?% K
第六节 睾丸精子头计数程序... 54. Y" K; B8 d' k; H5 q& T) b: I
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 583 W) U8 g, c( p5 b
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65* L/ |& Q1 L3 c) `& i
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68! u5 a: H' r+ e
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71& A' v1 C2 q# o9 E% N" M
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 725 i: C( u0 }( h5 J0 L4 D
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
& G( V+ p; d( x, c第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 752 D' t1 T$ `! N7 K4 Z0 q
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76' v) z. @: Q2 ^4 E1 _" C8 M4 g
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
- V1 M8 D" o0 ^4 M; [) e: ?6 E y% k第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 792 e2 S' i$ W1 j: @, V1 [8 C
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 805 N/ d4 E; I* l8 K8 h8 F
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
) o$ B: K! t6 I第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
, ]/ k2 X; \6 j1 ]第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
5 k$ Y% P0 f$ ~" w8 P; K第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85
" c# |8 X/ C) l3 ~) u D7 e+ d6 n第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
6 K/ L: l. S/ ?. ^第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87* S; w1 J& O/ {
第一节 简介... 87
4 p+ Q& K" d p! \% |3 v& I5 P第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87( _- o( g0 Y8 B- R* D
第三节 质量关注和质量控制措施... 92% F% y9 y3 B- T* d [9 n* [
第四节 结论... 95
; K" q2 s/ X r9 G$ c) P0 r6 W4 y* V1 p第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
4 [0 U4 c$ o3 ]& i6 @0 a: p第四十章 生殖发育毒理学术语... 105' `& F* @6 i0 Y
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
; }% h! V3 F Q' }) r" t9 f第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
( [4 @, m1 R+ k6 U2 \3 D第一节 概述... 1178 [8 ~$ I, {! k6 ]
第二节 体外试验的证实程序... 118
6 A9 h B5 b( r9 b7 m第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119. s5 o: G5 J/ C% K& D
第四节 体外试验被考虑接受的领域... 1191 c C8 u7 G6 E! P b0 v& `
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120
. `( J1 u1 t! {- y9 r3 g第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
1 d+ m4 z. m2 U1 ^7 D0 R第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 1205 v5 t* a5 D; _! l1 A9 J
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121 L* V8 j2 f2 T- a3 w; g9 T
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123* Y) Q" r% j' Y. }1 V# Q; A
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126( x/ E+ S* A$ V
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128) P; P$ n, R: M/ {8 b' C
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 1317 S7 S5 G* o" |
第十三节 肝细胞冻存... 132
' \3 ]- f/ ?, G第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
* c6 L' N) K0 p0 P第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134) _5 k" S" |) n% I% n. d) a- L
第一节 概述... 134
1 i- a! q5 M. j! L4 R/ `第二节 无菌技术... 134
$ p$ m* ?8 V* e( B% s第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
! _7 m5 D& J; P$ Z8 S$ _第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138
/ d1 w; j7 @9 N# U F$ `第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
% Z5 o \# z) W第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 1403 c) n7 U3 k& w& S1 i5 b
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140/ k% t; T% M2 o2 ]0 x6 D
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141/ s1 N" e5 ^1 P/ n
第九节 支持试验程序... 142+ \7 J' T% K3 b5 \7 F6 @
第十节 评论... 1442 D( Q: b' X& C8 d3 R
第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146( _( J5 T) u) `% O) o( G8 I" {
第一节 细胞毒性试验总则... 146, X; y( S' s) l5 N
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 1470 B2 Z6 t9 J3 W5 S6 Q1 P
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157: P! W+ r l7 a. i D$ K8 Q& B q
第四节 评论... 158
9 L5 t6 q1 n" f" z, P+ M4 V第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
! k$ |" M% d5 G$ z9 h8 p: _" X( D第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167
# d( F! A4 R0 t9 l" F第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
. C, i+ f0 h6 H( x9 k7 i* M- E9 G第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177, S8 _/ F, r) }5 U
第一节 前言... 1772 K) n7 q" C5 |! Y; o
第二节 选择统计学方法的原则... 178/ l1 }, H- A* ]5 q" Y
第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
+ L4 }, y- v0 N t, X5 K5 {第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
* ] F w! b6 J/ l7 X第五节 在毒理学中数据分析的应用... 2027 W! P; {8 I' x6 |
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 2066 u% i% v, A8 |6 o) V
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
5 l$ d' F) Y' }8 e' j& w第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 2074 e8 h2 {1 h0 x5 }" U) @9 c8 A8 Z
第二节 常用统计学问题... 212
* f3 b, B# ~2 h第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240" O- I4 s9 Q* o. k7 H5 Q
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
& W M7 D1 A: m0 a7 ?3 O" \第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
/ ~& S3 B. i4 c2 Z* o$ X+ }第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
2 ?5 X+ i* t1 s第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 2543 y" L. T$ D0 ]( C x7 M: D
第一节 供试品管理的概述... 2542 p. u) W# j5 [7 U% |2 {
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
" s E z* M/ p6 o" N# k第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
& G" w% f9 Z' l$ ` T8 z. Y第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 2738 m! y7 \7 c1 \1 ~
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
& E4 p" l$ s5 [第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 2779 m* c0 D; g8 {! {. I; o L
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
# L* ~) Z6 w! ^. o0 k! f) u/ i第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282( e6 B- z3 e' m
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
; X6 p1 W/ e+ W3 u8 K! F) l7 }第四十九章 计算机的安全与管理... 288( s$ D7 U9 S, T0 K
第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288# q# u4 j( j/ y$ p+ X# m/ K
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 2933 N0 [: o3 `4 ^7 U/ p
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 2976 x8 X. L$ l) U! t/ F
第五十章 仪器设备SOP实例... 300
& H+ X' \$ T5 ]第十篇 质量保证与质量控制... 310: D4 I1 H* g/ i4 O
第五十一章 质量保证部门及其职责... 3109 v/ g& B9 f! _, I B H; \
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310% }; W1 q/ z7 ?+ y3 M
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
3 k* x! S: ^3 n+ M$ F第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319/ s6 g% T7 Z$ `% r
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
3 a% Z7 b M9 ?2 n( z第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327. w' M/ y! ^4 T' v% @
第二节 一般毒理质量控制... 330
u+ V* V m/ a& H! @: v* n. A第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336- G+ ^& q4 B+ q/ U" o: H
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338" D( b, M1 t8 G7 W @& `5 L8 h
第五节 如何审核病理学数据... 340
; G. i8 r4 ^9 c第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
( N) d; }7 |" t" D3 f& T第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 3487 w4 [0 G9 [$ d# w
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348! z2 o& V' z2 r. F
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
4 V" o- w8 H" E% \0 [, B5 j- I第一节 专题负责人的管理和职责... 357
2 \- f& s% w& m7 j, f第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
+ u% n/ n7 ~$ H% v; {; s第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
( I# C3 B3 N6 Q6 `第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
( l/ Q9 x5 v5 `9 n, j3 C第一节 概述... 368
9 \# L+ e1 e5 ~6 m9 ~0 q第二节 原始资料的归档... 3706 N$ {4 r6 R0 I/ f) f N( f/ A
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376- T4 Y" J7 ~2 S1 W$ O ~3 j2 |
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 3812 d8 z+ c7 t3 L/ b4 T0 o
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391+ F4 P" H# n4 N: z# U: L
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
5 u+ ~2 f1 u. R/ u6 n: n5 P第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
6 ^0 p# K1 q* F3 S! l. r3 M第二节 一般毒性试验方案模版... 393
# l/ ~. u* m0 D. w$ y, I7 p5 y% \6 U第三节 局部毒性试验方案模版... 398+ W1 ]+ [5 a2 r1 ~3 B
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 4163 G( }, T. v1 V: e5 ~
第五节 啮齿类长期致癌试验... 418+ u9 D7 l6 W- ]6 `5 a8 ?8 n
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
1 R( R/ _ G2 e2 L第八节 安全性药理学研究模板... 4291 R+ M1 a6 @9 Z
第十三篇 毒物动力学... 4345 S% v: d) x, p$ R& I
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
* i1 v: ?# S2 e6 n第一节 毒物动力学概述... 434
! ~4 e! h7 t# K0 i, s; h第二节 毒代动力学研究指标... 436" ~2 @0 b$ H5 u
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 4409 z+ v2 l9 ~! X* j! Y+ f
第四节 毒物动力学的应用... 441
% ?, t. F' o# a& J% s第五节 小结... 4536 J9 p' g5 ]+ R6 \
第十四篇 新技术新方法... 454
* F% p$ y2 l5 J0 j8 Y; j. B+ O第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
) G$ v, u6 P& ?6 ?! l& @/ ]( W. Z第一节 PCR的标准程序及优化... 454
?0 k! O2 G6 g: i7 E; Q) {第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
* x+ P7 l1 m& {' l8 S1 ^! x第三节 Northern斑点分析... 468
$ t( R3 L0 x8 k1 z: i- i! i6 [第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476
& N; T* {1 e+ Y4 H4 m, g0 H! t' X6 ?
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