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增加药品规格是药品注册补充申请的其中一项，并需要报ＳＦＤＡ批准，但其被批准的几率不像企业想象的那么容易。如下内容是近年来有关该项申请，国家为加强审评和审批管理的有关文件和审评观点的汇总，希望能对企业有一定帮助。 【1】关于加强药品规格和包装规格管理的通知（20040726） 【2004】91号文 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 《药品注册管理办法》（试行）施行一年多来，药品注册工作进展良好，我国新药研究呈现良限的发展势头，一批具有自主知识产权的新药陆续上市，为人民群众的身体健康服务。但近来，增加药品规格和药品包装规格的补充申请大量增多。我局对这一现象高度重视，始终关注其发展动态并分析原因。在审评中发现，有一部分增加药品规格和药品包装规格的申请是有临床依据的，但也有一部分增加规格的申请是缺乏科学性、合理性和必要性的。甚至有一些企业的规格，以在药品招标和定价时，能够中标或者单独定价和议价，并非从临床合理用药的角度考虑。我局药审中心于2004年1月专门针对在增加药品规格中发现的问题如开了专家讨论会，进一步明确了增加药品规格的技术审评要求，并以会议纪要的形式在其网站上公告，指导药品生产企业申报药品规格。 为防止不合理的药品规格给临床用药带来混乱，增加患者的经济负担，我局积杉采取措施，规范药品规格，对于缺乏充分依据的申请，不予批准。到日前为止，已有175个增加规格的申请未获得批准，22个申请予以退回。 为进一步加强对药品规格和包装规格的管理，促进合理用药，保证患者用药安全有效，我局对增加药品规格和包装规格的补充申请进一步提出以下要求： 一、由于药品的规格及用法用量是依据上市前临床试验确定的，因此，申请增加的规格一般应当与同品种上市规格一致。 二、申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致的，必须符合科学性、合理性、必要性原则，必须以过充分的论证，以免给临床合理用药造成混乱。 三、申请增加的药品规格不得改变原用法用量或者适用人群。 四、申请增加的药品规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，也不得大于单次量大用量。 五、除按照上述规定执行外，大输液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，水针一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格。 六、药品包装规格应当经济、方便。有使用疗程的药品，其包装规格一般应当根据该药品使用疗程确定。 七、符合上述要求的，药品生产企业方可提出增加药品规格和包装规格的补充申请，省级药品监督管理局按照《药品注册管理办法（试行）》的规定受理或者审批。 八、自本通知发布之日起执行，已受理的增加药品规格和包装规格的补充申请，我局将按照上述要求进行审批。 特此通知 国家食品药品监督管理局药品注册司 二00四七月二十六日 【2】已有国家标准品种增加规格常见问题归纳（20030605） 作者：赵德恒 在对已有国家标准药品增加规格品种的审评过程中，发现有如下一些问题： 1、 规格过大，超过一次用量： 注射液（大输液及小针剂）、粉针剂其规格应符合国家药品管理当局核准的说明书中一次给药剂量，但有些研制单位开发时未注意此问题，如某药一次用量为1g，原有规格为100ml:1g，但申报规格为200ml:2g，此规格无法一次应用，分次使用会带来剂量不准或者药品质量可能发生改变等问题。 2、 规格过小，小于一次用量： 增加规格的输液品种，其规格不应小于国家药品管理当局核准的说明书中规定的用法用量中一次给药量，规格小于一次给药量药物剂量不够难以发挥疗效或者增加污染的机率。如某药用量为儿童10mg/kg/次，原规格为250ml:0.1g，现申报增加50ml:20mg规格，此用量已低于新生儿治疗所需剂量，无法应用，如多瓶连续使用会使污染几率增加。 3、 以临床非规范用药方法作为增加规格的依据： 增加规格的品种，应以国家药品管理当局核准的说明书中对用法用量的规定为依据，如用法用量发生改变，一般需进行相应的药理、毒理、药代及临床研究，而不能按简单的增加规格品种申报。如某抗生素类药，说明书中用法用量为一次1g，每6小时一次，但研制单位申报规格为2g／支，每12小时一次，理由为某些临床单位在临床应用时按每次2g给药，每日二次，而从此类药物药代特点分析，因其半衰期短，由四次给药改为二次给药难以维持药效，临床虽有单位在应用，但属不规范用药，该用法用量未经临床研究证明其安全和有效，不能作为增加规格的依据。 4、 药物浓度改变 增加规格的输液品种，如药物浓度发生改变，有可能影响到品种的安全有效性。原则上，已有国家标准药品申请增加规格，药物浓度应保持与原规格产品一致。 以上几种情况属审评中经常遇到的情况，归纳的目的是提请申报单位关注品种规格增加的合理性，避免盲目性，降低开发风险，共同关注产品临床应用的安全有效性。 【3】关于规范增加规格品种审评部间协调会会议纪要（20040104） 作者：审评四部 会议时间：2004年1月4日 自去年下半年以来，已有国家标准药品和新药增加规格的补充申请数量剧增，其原因可能与市场招标政策有关。 对于增加规格的补充申请，原技术审评主要把握两点，一为新增规格在原说明书的用法用量内，二为新增规格属药典收载的常规规格，如粉针和水针主药量为0.25、0.5、0.75、1.0、1 .5、2.0…….或2、4、8等，水针体积规格为1、2、5、10、20毫升；输液制剂体积规格为50、100、250、500毫升等（不包括葡萄糖和氯化钠输液）。 经对新增加规格的补充申请进行分析，发现增加规格的补充申请不但数量剧增，规格的种类也出现了前所未有的多样性， 相当数量新增规格的科学性和必要性缺乏足够依据， 面对众多的非常规规格（在原说明书的用法用量内）仍按以上技术审评考虑已凸显出其局限性。而规格的过于多样化将给医生用药带来混乱，同时也可能无故增加患者的经济负担。 六、会议讨论的主要议题： 讨论对增加规格品种如何看待，如何处理。 七、会议结论： 经全体与会人员认真细致的讨论，对药品新增规格申请的处理意见一致，具体建议如下： （一 ）申报新增规格时的原则性考虑： 由于药品的规格及用法用量是依据所进行的临床研究确定的，其规格和用法用量在上市前应经过了充分论证，故一般来说，在一个新研制的药品上市时其规格应是较方便临床应用并能满足临床用药需要的， 鉴于此，原则上增加规格的补充申请其规格应与市场上已存在的同品种规格一致。本文阐述的增加规格申请不包括企业申报市场上已有的规格的增加规格申请。 除非新增规格为临床必需（应同时提供能充分说明此规格安全有效的有关药理毒理及临床的依据），且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理，否则，不鼓励增加规格。 （二）对于增加规格品种审评： 申报增加规格的品种中，大输液、水针剂、粉针剂存在的问题较多，经过讨论，建议对于大输液、水针、粉针剂有以下情况的按不批准处理： 1、大输液： （1）除氯化钠及葡萄糖大输液外，对其他含有活性药物的大输液容积不符合50ml、100ml、250ml、500ml者； （2）新增规格浓度改变无充分依据*； （3）新增规格其主药大于单次用药的最高 剂量，或对成人用药来说小于成人单次用药的最低剂量，或新增规格主药不符合最低给药剂量的整数倍要求，或不在说明书规定的用法用 量范围内即所规定的低剂量与高剂量之间。 2、水针： （1）水针新增体积规格低于单次用药的最小体积，或高于20毫升，新增体积不在常用体积范围内（1ml、2ml、5ml、10ml、20ml）； （2）新增规格浓度改变无充分依据*； （3）新增规格其主药大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说小于成人单次用药的最低剂量，或新增规格主药不符合最低给药剂量的整数倍要求，或不在说明书规定的用法用量范围内即所规定的低剂量与高剂量之间。 （4）对于特殊人群（包括儿童、老年人、肝肾功能障碍的病人）用药所申报的规格为目前已上市品种的非常规规格。 3、粉针剂： （1）新增规格其主药大于单次用药的最高剂量，或小于单次用药的最低剂量，或新增规格主药不符合最低给药剂量的整数倍要求，或不在说明书规定的用法用量范围内即所规定的低剂量与高剂量之间； （2）对于说明书中就轻症和重症的给药剂量作了明确规定的情况，增加轻症与重症之间的主药规格。 （3）对于特殊人群（包括儿童、老年人、肝肾功能障碍的病人）用药所申报的规格为目前已上市品种的非常规规格。 （三）其他考虑： 对于口服制剂及外用制剂增加规格品种的具体处理意见正在讨论之中，但审评的处理原则基本同上。 2004年1月4日药审中心召开了关于增加规格品种的部间协调会，“关于规范增加规格品种审评部间协调会会议纪要”的内容也于1月17日在中心网站公布。由于增加规格情况的复杂性和多样性，通过对增加规格品种的再次梳理，结合会议纪要，再强调以下几点： 1、对于装量符合倍数关系的粉针剂，还应结合成人用药的起始剂量综合考虑增加规格的合理性。 2、对于说明书中有“严重感染增加至…g”的，应视该规格为特定规格，而不是从一般感染到严重感染之间的剂量范围内的多种规格。 3、对于小水针、大输液增加规格品种，需特别注意应同时考虑容积、浓度及主药量三方面因素的合理性。 【4】注射用头孢哌酮钠舒巴钠增加规格品种专家咨询会会议纪要 作者：审评四部 会议时间:2003年12月21日 会议背景： 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（1：1）为抗生素类药，收载于中国药典2000年版二部 ，规格 1.0克、2.0克。 本品原发厂为辉瑞制药有限公司，其上市规格为1.0克、2.0克。其说明书用法用量为：成人，常用量一日2－4g ，严重感染 可增至一日8g，分两次应用。儿童剂量为40~80mg/kg，每日给药2~4次，儿童严重感染每日160mg/kg，分2－4次点滴。国内上市说明书同原发厂说明书。 通常药品规格增加遵循的原则是：在上市规格用法用量内，剂量成倍增加，该原则的内在含义是增加的规格是临床可能使用到这样的剂量规格，临床医生熟悉和掌握其临床应用，其安全有效性在临床应用中得到过确认。现有研制单位拟增加1.8和2.4g规格，此规格未批准过生产。 通常抗生素的规格为0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0g等，如果在这样的规格范围内再增加诸如1.8、2.4、2.6、2.8 g，除可能派生出无穷无尽的规格带来管理的难度外，也可能给临床医生的用药带来困惑。 基于对以上问题的思考，我们召开专家咨询会，希望专家对本品两规格是否合适及对审批增加规格品种需要考虑的问题进行讨论。 专家意见： 专家对有关增加规格品种问题进行了充分讨论，意见一致，归纳如下： 1 、本品立项设计无创意，目前本品上市规格已可满足临床需要，不需增加此种规格； 2、临床上绝大多数药物在成人不需按体重精确计算药物用量，特别是抗感染药，其剂量一般是根据以下几个方面来调整：感染的严重程度、致病菌种类、患者的肝肾功能等。 3、本品新增规格属于成人用药范围，干扰了常规用量的规则，不利于医生、护士应用药物，也不利于药剂科对药品的管理。 4、规格的多样化有可能导致医疗纠纷，给患者增加经济负担。 综上，建议不批准此两规格上市。另外专家对增加规格品种审批从药品临床使用和管理角度提出了宝贵意见，药品审评中心正就增加规格品种的技术问题进行讨论，将尽快整理和提出意见和建议。 【5】关于口服固体制剂增加规格的补充申请申报时需注意的问题（20050902） 作者:马玉楠（审评四部） 摘要：本文对口服固体制剂的补充申请需申报的研究资料进行了总结和说明，重点说明与原处方进行对比研究的内容。希望对申报单位有所帮助。 目前在补充申请的申报中，增加规格的申请占较大比例，对于口服固体制剂增加规格的申请，因为申报资料简单，无法进行评价的问题时有发生，为了避免不必要的补充资料，建议按照以下要求提供相关的研究资料。 1 说明增加规格的理由：增加的药品规格一般应在其临床使用的用法用量范围内，增加的规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群。 2 对增加规格产品的处方需予以说明：需比较该处方与原规格处方有什么区别，说明辅料用量调整的合理性，提供相应的研究资料。以下处方的改变，可认为改变程度较小： （1）崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w）。 （2）包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。 （3）润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。 （4）助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。 （5）片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。 （6）制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。。 （7）删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。 3 对增加规格的产品需提供与原规格产品比较性研究资料：重点证明变更前后药物溶出行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 （1）原料药属于高溶解性，高渗透性的 此类药物溶出比较建议一般每批样品至少采用6-12片/粒进行测定，首先选择在900mL0.1N HCl中进行，篮法转速100rpm，浆法转速50rpm；如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。 如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述（2）(3)要求对变更前后溶出行为进行比较。 （2）原料药属于高溶解性，低渗透性的 溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，一般每批样品至少采用12片/粒进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。 （3）原料药属于低溶解性、高渗透性的 由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。 一般每批样品至少采用12片/粒进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。 比较方法 溶出曲线比较可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。 f2=50log{[1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件： ●取样时间点除0时外，至少有3个 ●每个处方样品至少采用12个剂量单位 ●只能有一个时间点药物溶出达到85%以上 ●从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10% ●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台 4 提供增加规格的产品稳定性试验研究资料：对于主药/辅料比例一致，如主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批中试规模产品进行3个月的加速和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对三批中试规模产品进行3个月加速和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。 对于主药/辅料比例不一致的，稳定性实验需对三批中试规模产品进行3个月加速和长期留样考察。如已知主药稳定性不好，需注意与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于试验数据显示，在试验期间产品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格改变前后产品的稳定情况是否一致。 5 提供新增规格的质量标准及三批产品的省所检验报告书。 6 对说明书、包装标签中的相关内容进行修改。 对于口服固体制剂增加规格的补充申请，尤其要注意与原处方进行比较，与原规格产品体外溶出度情况的比较。一般当产品的处方变更较大，原料药的溶解性较差，通过与原规格药品进行质量比较性研究工作，尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性时，需考虑进行生物等效性研究。 参考文献： 1. SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 11/30/1995 2. Guidance for Industry. Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). November 1999 3. Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/1998. 4. 化学药补充申请技术指导原则（药审中心征求意见稿） 【6】关于外用制剂增加规格的有关问题（20040303） 作者:审评一部会议纪要（风湿骨科外科联系人小组） 目前，在对申请增加规格的外用制剂审评时发现了这样一个较普遍的共性问题：由于原标准用法用量不明确，现申请增大规格后导致了用量的增加，由此引发的安全性方面的担忧。如原标准仅仅笼统地表述为“外用”，或“外用贴患处”等，未明确每次用几贴，每日用几次等。因此，必然使改规格品种特别是外用制剂小张改大张品种的用药面积增大，因此使得日用生药量增大。此种情况若发生在含有毒性药材的品种时，如含有生川乌、生草乌、马钱子及含重金属的药材等，就必然带来了安全性方面的隐患。我们对这类品种尤其关注，因为增加规格的同时实际上增加了用量，在没有安全性资料支持的情况下，对其安全性难以把握。针对该类品种应如何要求和处理，经综合审评会讨论后形成了以下共识： 一、当原规格质量标准中的用量不明确时，按是否含有毒性药材分别做不同的处理：1、若处方中不含毒性药材，需要根据产品临床应用的实际情况，确定用法用量，并在说明书的用法用量中予以明确即可。2、若处方中含有毒性药材，则应首先明确在质量标准处方量下的制成总量，进而明确每贴所含毒性药材量。在此前提下，根据临床应用的实际情况并结合对产品安全性的考虑确定日用量，计算在此用量下毒性药材的日用量是否超过了药典规定的用量。（1）若毒性药材日用量未超过药典用量上限，则仅在说明书中明确用量即可；（2）若毒性药材日用量明显超出药典上限，又未有安全性试验资料支持其安全性，则建议不宜申报增大规格，否则需进行增大用量后的安全性试验研究；（3）若毒性药材日用量达药典上限或略超出一些，则建议检索临床或上市后使用情况，提供临床不良反应的有关报道，将相关内容反映在说明书的“注意事项”或“禁忌”项下，即对说明书进行相应的修改和完善，并在用法用量项下明确每日最高用量等，以提醒用药者注意。 二、还有两个需要关注的问题。1、若处方中含有透皮吸收剂或用于破损皮肤的外用制剂，方中含毒性药材时则可使之吸收增加，对此种情况应考虑进行必要的安全性方面的研究，以解除安全性方面的担忧；2、若处方中含有两个或两个以上的毒性药材，特别是含有相同毒性成分的药材时，即使每一个毒性药材的用量均在药典规定的用量范围内，也可能存在安全性方面的担忧，因此，也应考虑进行必要的安全性研究。 药品注册申请的项目有许多种，增加规格也许是其中最简单的申请之一，但是，无论注册申请的项目简单与否，它与药品的安全有效都有千丝万缕的联系。我们联系人小组把这个会议情况通报大家是想引发同行的思考：对任何注册申请都要围绕安全有效做全面的考虑。 【7】皮肤外用药物增加规格品种研发与评价的一般考虑 作者:谢松梅（审评三部） 摘要：本文通过分析影响药物经皮吸收的主要因素，结合审评实际发现的问题，初步探讨皮肤外用药物增加规格品种研发与评价应考虑的问题。通常皮肤外用药物增加规格时必须考虑以下几点：药物适应症和用法用量范围与原规格同品种的一致性、药物自身特性、药物剂型、药物浓度、基质成分的选择和各成分的浓度、药物应用面积、应用部位等。因此，皮肤外用药物增加规格时应结合上述多种因素综合考虑才能评价其规格选择的合理性。 关键词：皮肤外用药物，增加规格，研发与评价 近来，针对越来越多药品增加规格的情况，药审中心通过电子刊物、部间协调会等多种形式，对规范增加规格品种的审评提供了参考。然而，由于皮肤自身结构的特点以及皮肤外用制剂的特殊性，有关其增加规格品种审评的具体意见尚在讨论之中。因此，本文将针对皮肤外用药物经皮吸收特点及药物自身特性，结合审评实际发现的问题，就其增加规格品种研发与评价应考虑的问题进行初步探讨。 一、影响皮肤外用药物转运的因素 [1,2,3] 皮肤局部外用药物的经皮吸收特点明显不同于口服制剂经胃肠道吸收以及静脉制剂直接入血发挥药效的特点，因此，理解皮肤药代动力学特点，尤其是理解药物经皮吸收特点对皮肤外用药物增加规格审评的考虑具有重要作用。 药物经皮吸收的过程主要包括释放、穿透及吸收入血循环三个阶段。其中，局部给药局部发挥疗效的药物仅需通过释放和穿透两个步骤，此类制剂在皮肤外用制剂中占多数；而局部给药全身发挥疗效的药物则需通过上述三个步骤。已经证实，影响药物经皮肤吸收的因素主要包括以下几个方面: 1.生理因素：包括皮肤的水合作用、年龄、受损皮肤的完整性、皮肤的温度、部位等。 2.药物应用部位和时间、药物浓度、药物应用面积等。 3.药物的理化性质：药物的透皮吸收与其脂溶性大小、油/水分配系数等密切有关。 4.基质各成分的理化性质：①赋形剂：可在一定程度上通过影响药物的作用及理化性质而影响药物的经皮吸收。②表面活性剂：通过改变药物在赋形剂中的溶解度及有效药物的浓度等影响药物的经皮吸收。③渗透促进剂：能显著增加药物透皮速度或增加药物透皮量。 二、皮肤外用药物增加规格研发和评价应考虑的问题 所有药物制剂的规格，均应根据药代动力学、药效动力学、机体因素及方便用药等综合因素而规定确立的，因此，药物规格的增加也应建立在科学、合理的基础之上。 增加规格品种可以分为两大类：1）增加规格的同时，改变适应症和/或用法用量；2）在相同适应症和用法用量下增加规格。前者应首先提供改变适应症和/或用法用量的试验依据，再进一步评价所增加规格的合理性。后者较为多见。 综合前述影响皮肤外用药物经皮吸收的主要因素，通常认为，在相同适应症和用法用量条件下，与变更规格有关的因素主要有以下几个方面： 1.药物浓度： 经皮吸收与皮肤部位的局部药物浓度直接相关。药物通过皮肤的渗透是被动扩散过程，随着皮肤表面药物浓度的增加，渗透速率提高。因此，药物浓度的增减在一定范围内可直接影响药物的安全有效性，如增大药物浓度，可能带来安全性担忧，而降低药物浓度，则可能带来有效性担忧，因此，如要改变药物的浓度，应在进行充分试验的基础上才可考虑。 2.基质成分的选择和各成分的浓度、容积的影响： 基质是皮肤外用制剂最重要的组成部分，其对透皮速率影响很大。基质作为药物的载体，很大程度上制约着药物的释放和药物在给药系统与皮肤之间的分配，故其对局部用药中活性药物的吸收和效力有明显影响。 基质中的赋形剂、表面活性剂、促渗剂及各自浓度等均影响药物的吸收，其中促渗剂的影响较大。因此，对于皮肤外用制剂除考虑主药量、药物浓度等因素外，还应充分考虑各基质成分的特性。 3.药物的剂型： 不同的剂型将直接影响药物的释放性能，药物从给药系统中释放越容易，越有利于药物的透皮吸收。因此改变剂型药物应充分比较新剂型与原剂型之间在释药性能上的差异大小，如差别不大，则可依据原剂型规格进行设计，如差异较大则应在临床应用具有合理性前提下进行相应的试验而确定规格。 对于增加规格的同时改变适应症和/或用法用量的品种则应首先在证实其适应症和/或用法用量合理性的前提下，对其规格变更除充分考虑上述因素外，还应综合考虑所选适应症患者用药部位皮肤的生理状况，用法用量中药物应用时间、应用面积等直接影响药物经皮吸收的因素，以综合评价在新适应症和/或用法用量下其规格设计的合理性。 三、 皮肤外用药物增加规格品种审评中的常见问题： （一）在相同适应症和用法用量下增加规格： 1.主药量不变，辅料量增加，导致浓度下降，引起有效性担忧； 例：某已有国家标准药品的变更规格，国内已上市规格有10g:0.2g，20g:0.4g，15g:0.3g，13g:0.26g，已上市各规格浓度均相同。而申报规格为15g：0.2g，其适应症、用法用量与已上市同品种完全一致，这就导致小于原规格浓度的新申报规格可能在原适应症、用法用量下不能发挥足够的药效。 2.主药量不变，辅料量降低，导致浓度上升，引起安全性担忧； 例：某增加规格品种，国内已上市规格为15g：150mg，而申报规格为10g:150mg，由此导致，相同适应症和用法用量下，新申报规格浓度上升，可能引起安全性担忧。 3.主药量和辅料总量均不变，但辅料中加入经皮促渗剂（或表面活性剂）或原有的经皮促渗剂量（或原有的表面活性剂量）增加，增加了药物的吸收，导致药物进入皮肤的量增加，从而引起安全性担忧； 如申报上述情况的增加规格，应进行正规的试验以证实该规格设计的合理性。 （二）变更规格的同时，改变了用法用量： 某进口软膏剂，国内已上市规格为2μg/g，用法用量一日2次。新申报增加20μg/g规格，适应症与原规格同品种一致，用法用量为一日1次。新规格中主药和辅料总量不变，主药量明显增加（为原规格浓度的10倍），而用法用量中用药次数的减少不足以抵消主药的增加量，这导致新规格每日用药总量较原规格明显增加，从而引起安全性担忧。 四、小结 皮肤局部外用药物由于其经皮吸收的特殊性、基质成分的复杂性、实际用量的难以确定性等，对其变更规格品种的研发和评价增加了难度。因此，在此类品种的研发和评价时，应注意在考虑药物临床适应症和用法用量合理性的基础上，结合药物自身特性、药物剂型、药物浓度、基质成分及浓度的选择、用药部位和面积等多种因素以综合评价该规格的合理性。 参考文献： 1. Hardman JG, Limbird LE. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics。1394-1412。 2. 靳培英。皮肤病药物治疗学，第九章外用药总论之皮肤外用药药理学，664-677。 3. 药剂学，第二十一章第三节，透皮吸收833-843。 【8】中药增加规格品种申报应注意的问题（20021115） 作者：审评一部 一般说来，申请增加规格是药品注册申请中比较简单的。但是即使是简单的申请，申报单位也需组织试验和资料。我们在对此类申请的审评中发现了一些问题，告知大家。希望能够避免某些问题或提早解决这些问题，加快申报速度。 1、原标准中没有处方量或制法、制成总量、没有明确关键工艺的具体工艺参数如溶剂种类、提取次数、药物粉碎与提取的比例（如处方中有的药物一部分粉碎入药，一部分提取后以提取物入药）等，又无法提供其合法来源依据的品种，不宜仿制。或者先搞清此条件后，能提供相应的合法来源依据的资料，再进行仿制。 2、对处方中含有马兜铃酸的药材的品种，应慎重考虑其安全性方面的隐患。在没有取得足以支持其安全性的资料时，不宜申报增加规格。 3、增加规格品种目前暂不要求提高质量标准。 4、应说明增加此规格的合理理由。 5、应将新老规格产品在处方、工艺、制成总量、日服生药量等方面进行对比。 6、大蜜丸与浓缩丸：因大蜜丸与浓缩丸两者工艺不同，在化学成分上具有一定差别，因此在打粉制丸的基础上增加浓缩丸不应按增加规格申报。 7、糖衣改薄膜衣，规格项中应提供包薄膜衣后的片重规格。 8、应根据国家药品监督管理局第23号令(《药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）》)、《关于下发“药品说明书规范细则（暂行）”的通知》、《关于印发<药品包装、标签规范细则（暂行）>的通知》、《关于做好统一换发药品批准文号工作的补充通知》等文件要求，设计的包装、标签样稿。标签包括内包装标签与外包装标签，其内容不得超过使用说明书所限定的内容，并且文字表达应与说明书一致，采用黑白样稿、用Word格式编辑，最好不要添加图片等不可编辑性的东西。说明内、外包装材料的名称。 【9】中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题（20061130） 作者:马秀 刘炳林 朱家谷 宁可永（审评一部） 根据目前注册申报情况，中药增加规格主要有以下几种情况：1、原规格为糖衣片，现申请增加薄膜衣片；2、含糖型颗粒剂申请增加无糖型；3、大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸和水丸的互改；4、片剂片重大小的改变，胶囊剂装量规格的改变、液体制剂装量规格改变、降低蔗糖量等等。 补充申请增加规格的特点是原规格为申报单位所生产，所以对处方、提取、纯化等工艺的一致性方面应有一定的保证。基于上述前提，相对于新药和已有国家标准的药品申请来说，增加规格品种的申报资料和研究工作相对较少。当然，不同的补充申请，不同的注册品种，对申报资料的要求也不同。本文主要以申报量较多的增加薄膜衣片的补充申请为例进行总结，希望能够引起大家的关注。 1、申报资料及研究资料应完整 （1）根据《药品注册管理办法》附件4，其中对变更规格品种有明确的申报资料要求，但在工艺研究资料中往往会遗漏中试工艺研究资料。 （2）对于申请增加薄膜衣片规格的品种，需要提供薄膜包衣剂的质量标准、来源等。而申报资料往往不提供薄膜包衣剂的质量标准。 （3）申报资料中应提供直接接触药品的包装材料和容器的注册证及质量标准。而一些申报资料中不提供或提供的包材与稳定性考察时的所用包装材料不一致。 （4）若原规格为非处方药，申请增加规格的品种也应为非处方药，但需要提供原规格为非处方药的证明性文件。目前，一些申报资料中缺少这部分内容。 2、处方药味、日服/用生药量的一致性 处方药味、日服/用生药量应与原规格一致，尚需关注以下问题： （1）关注药材的替代问题 关注麝香、牛黄、关木通等药材的替代和豹骨的使用问题。如：根据国家药监局“关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知（国食药监注[2005]353号）”，若原标准处方中为麝香，应以人工麝香替代。若原标准处方中有牛黄的，应根据“关于牛黄及其代用品使用问题的通知国食药监注[2004]21号”的要求执行，注意急症用药和新药中不能以人工牛黄替代，其它含牛黄的品种可以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。若原标准处方中有关木通的，根据“关于取消关木通药用标准的通知（国药监注[2003]121号）”，应以中国药典2005年版一部收载的木通（木通科）代替，并在质量标准和说明书、包装标签的【成份】项中明确已替代的药材，等等。处方中有豹骨的，需要根据“关于豹骨使用有关事宜的通知（国食药监注[2006]118号）”精神执行。 （2）关注处方中的毒性药材 本文的“毒性药材”是指国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒的药材。 首先，需要关注毒性药材的用量是否符合法定标准规定。如牛黄解毒片处方中含有毒性药材朱砂、雄黄，其中雄黄用量超出中国药典2005年版一部规定用量的3～6倍。雄黄的主要成分是As2S2，而起作用的可能是可溶性的砷，而砷具有明确的体内蓄积毒性。包薄膜衣后因制剂工艺的变化是否会导致可溶性砷增加，是否会改变砷的吸收、利用，是否会导致毒性增加，并且牛黄解毒片也有在临床上发生明显毒性的报道。所以在未提供安全性试验资料的情况下，从临床安全用药方面考虑，无法评价增加规格后的安全性，存在安全性担忧。则进行更多的研究。 其次，要特别关注含有毒性药材的品种是否有儿童用药。如：处方中含有朱砂，又为儿科用药，因朱砂主要成份是HgS，几乎不溶于水，而起作用的是可溶性的汞，具有肾脏和中枢神经毒性，且具有体内蓄积作用，同时不清楚改变规格是否会对游离汞产生影响，而小儿器官、机能未发育完全，排泄、代谢能力均较差，较成人更易出现安全性隐患，存在安全性的担忧。 （3）关注原处方中药材的品种。中国药典2005年版一部已经将“金银花”分为“金银花”和“山银花”、将“葛根”分为“葛根”和“粉葛”、将“黄柏”分为“关黄柏”和“关黄柏”两个药材品种。应注意明确原规格中实际所用的上述药材品种，规范和修订处方药味。 3、原药材、辅料 申请增加薄膜衣规格的品种，除提供原药材和辅料的质量标准出处及检验报告外，还应明确包衣剂的种类是胃溶型还是肠溶型，提供所用薄膜包衣剂的质量标准、购货来源、检验报告等资料。 处方中若含有实施批准文号管理的原料药（包括化学药）或药材，均需提供该原料或药材的购货商、批准文号、执行标准（包括标准号）及检验报告、购货发票复印件等相关证明性文件。如：灯盏花素、三七总皂苷、黄芩苷、马来酸氯苯那敏、熊胆粉、薄荷油、薄荷脑、石膏、芒硝、人工麝香、冰片、水牛角浓缩粉、滑石粉等等。即使滑石粉、薄荷脑作为辅料使用，同样需要提供上述证明文件。目前这方面的问题尚未引起申报者的关注，发补较多。 4、工艺研究 除包衣工艺外，工艺应与原规格一致，工艺参数应与原规格一致。工艺研究的重点在于对原标准中不明确的工艺参数进行明确，并说明与原规格的一致性；提供包薄膜衣的工艺研究和三批中试工艺的研究资料，明确包薄膜衣的工艺参数，提供三批中试生产数据等。而有些申报资料仅仅提供一个工艺流程图，有些申报资料仅提供处方量的生产数据或提供的中试规模太小，无法评价增加薄膜衣后的工艺稳定性。中试生产规模的具体要求建议参考中药、天然药物中试研究指导原则进行。 另外，在工艺研究资料中建议明确所用辅料的种类和用量，并明确包薄膜衣后的片重规格，并在说明书【规格】项予以明确。 5、质量控制 一般情况下，增加规格品种的质量标准按照原标准执行。但对于含有“毒性药材”的品种，若毒性药材的用量超出法定标准用量规定或属于儿童用药的情况，因存在安全性担忧，需要提供安全性试验资料。若符合法定标准用量规定，但规格改变后成型工艺对安全性是否有影响无法判断，为更好地控制产品的安全性，需要对毒性成分加强质量控制，研究增加毒性成分的含量限度或幅度。对于毒性成分明确的，要求增加含量测定或限度检查方法，并列入质量标准。明确为毒性成分的，应制订含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量幅度。如：含有川乌、附子的品种，需要研究建立酯型生物碱的限量检查方法和乌头碱类总生物碱的含量测定方法，并制定合理的含量范围，列入质量标准。处方中雄黄用量符合现行版药典规定的，则需针对所含的毒性成分三氧化二砷建立限量检查方法，提供研究资料，列入质量标准。若处方中含有细辛的，首先需要注意所用细辛药材是否符合中国药典2005年版一部用药部位的要求，并对细辛药材及制剂研究建立马兜铃酸HPLC限量检查方法，并需要考虑合适取样量和最低检测限（建议不大于10ng）等问题。若不含有马兜铃酸，建议固定所用细辛品种，将马兜铃酸检查列入质量标准，并规定不得检出。若检出马兜铃酸，建议提供安全性研究资料。 药典质量标准变更的：对于中国药典2005年版一部收载的品种，质量标准应按照中国药典2005年版一部执行，如：通窍鼻炎片。 对原规格质量标准中存在制成总量、制法、规格表述不规范的情况，建议按照1000个制剂单位折合处方量并规范处方、制法及规格描述，并注意与原规格日服生药量的一致性。 6、稳定性考察 建议关注考察批次，是否为中试生产规模的样品，考察方法是室温还是加速，室温稳定性考察时间是否涵盖了申请的有效期，加速稳定性试验的时间是否支持申请的有效期，考察指标是否合理，易挥发性的有效成分是否进行了定量考察，还需要明确进行稳定性考察的拟上市包装等，并根据试验结果在说明书中明确暂定的有效期，明确直接接触药品的包装材料和容器等。目前主要存在稳定性考察时间太短，进行稳定性考察的包装材料不明确、未对挥发性有效成分进行定量考察等。 7、说明书 对于原规格为处方药的，一般增加规格品种也应是处方药，应按照国家食品药品监督管理局关于《药品说明书和标签管理规定》的第24号令及国食药监注[2006]283号《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》的相关要求修改、完善说明书和包装标签内容。 功能主治应与原规格质量标准中的功能主治一致。若是属于中国药典2005年版一部收载的品种，其功能主治应与中国药典2005年版一部中功能主治的内容一致。 一般在质量标准中【注意】项的内容应放在说明书的【注意事项】中，说明书中【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】项下一般表述为“尚不明确”。 若是含有化学药品（维生素类除外）的中西复方制剂，说明书中必须加入警示语，并表述为：应注明本品含有化学药品X X（化学药品通用名称）。如处方中含有马来酸氯苯那敏的“鼻舒适片”及“康乐鼻炎片”，在说明书中均增加了警示语“警告： 本品含有化学药品马来酸氯苯那敏”。【禁忌】中增加了 “本品含有马来酸氯苯那敏（扑尔敏）其禁忌为：1.新生儿或早产儿禁用。2.癫痫患者。3.接受单胺氧化酶抑制剂治疗的患者。4.对本品高度过敏者”。【注意事项】中增加了“本品是中西复方制剂，鉴于尚无充分的临床研究数据证实本复方制剂可以减轻或消除其中化学药品的不良反应或其他应当注意的事项，故在此列出与所含化学药品的相关内容，以提示医患在使用本品时予以关注”的内容。 若原规格为非处方药，则增加规格品种一般按非处方药修订说明书，其功能主治（包括质量标准中的功能主治）、不良反应、注意事项等内容应该与国家已经批准的非处方药的说明书内容一致，说明书的格式按非处方药的格式撰写。 说明书中的其它项目：尚需关注说明书中性状、规格的规范表述。性状中除去薄膜衣后一般应与原规格除去包衣后一致。规格中应明确包薄膜衣后的片重规格，中西复方制剂的片重规格中尚需明确每片含化学药品的量，如：每片重0.4g（含马来酸氯苯那敏0.66mg）。 综上，本文主要对补充申请中增加薄膜衣片规格需要关注的主要问题进行了总结，补充申请中的其它问题我们将继续关注，希望能对补充申请的研究和注册起到借鉴作用。
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