药物研发的一些经验

   1、 结合自身工作分析化学药物研究的现状及展望。

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      我国入世后，研发与创新是制药企业面临的最新课题，注册专员的往来穿梭形成了一道亮丽风景线，创新药物如雨后春笋般，频频问世。在上市的激励和媒体的渲染下，大有气贯长虹之势。我国真正被国际承认的创新药物不过2～3种，现行生产的药物98%是仿制品，独立自主研发的药品更少，随着科学的进步，研究有了较快的进展。青蒿素是我国在世界首先研制成功的抗疟新药，是从植物黄花蒿中分离出来的有效草本，被世界卫生组织评价为治疗恶性疟疾唯一真正有效的药物，成为医药史上的一个创举。

       近几年已有近20个一类新药相继上市，其中包括了全合成药物，如：抗肝炎一类新药百赛诺、抗前列腺增生药物爱普列特、抗缺血性脑卒中新一类药恩必普等，也有抗癌一类新药血卜啉和抗癌增敏剂甘氨双唑钠，同时也有国家中药一类新药人参皂甙Rg3和乌灵胶囊等。

       随着中美《关于保护知识产权谅解备忘录》的签订，我国药品的研制重心逐渐从仿制向创新转移，一类新药有了快速的发展，生物类新药已成为一、一个瞩目的产业，而发挥创新药物的市场最大潜能至关重要。目前，国产创新药物正处于导入阶段，距快速成长期仍有较大的路程，经济效益也尚未显示出来。

       从近年跨国药企对新药市场的开发来看，其运行方式具有诸多的特点，其一是沿着已有的产品采取跟进方式，朝着系列化方向拓进，在专利产品即将到期并已成熟的市场上，逐渐投放换代产品，因势利导地进而巩固阵地。

        面对市场竞争的日益加剧，我国创新药物的征程任重而道远，许多创新药物工艺冗长，反应条件苛刻，收率低、单耗高，已成为致命的弱点。因此，成果转化的顺利进行，对产品形成规模起着决定性的作用。

       化学研究的现状呈现以下几个特点：

      1、研究主体发生变化：一直以来，国内新药研发的主体都是科研院所，一些具有高科技含量的创新药物研发更是主要国内的药科大学及国家级新药研发基地承担。民营药研机构迅速占领部分市场，民营性质药研机构分为两类：一类是无实验条件，只提供公共服务和技术指导的“脑力型”公司；另一类是有标准的实验室和高精设备、一流的研发力量，以技术输出为主的“技术型”公司。

民营药研的日渐发展，对我国新药市场的影响应包括两个时期。在初期，诸多致力于仿制研发的民营药研机构为我国医药市场提供了为数不少的新药仿制药，同时也带来了必要的竞争力。我国制药业GMP改造已经结束，研究和开发针对重大疾病，有全球专利保护和临床效果独特的‘重磅炸弹’式创新专利药物，成为新药研发的主流。

        2、抗生素品种研究热度下降：在2000年和2003年，国内一大批抗生素生产企业曾经申请了相当多的抗生素新药，但由于降价令，产品的利润大幅下滑，使得相当多的企业以国内市场感到失望，拿到新药批件的抗生素新药没有投入生产。这些品种绝大多数都是简单地改变剂型、规格、适应症的仿制药，按照现行规定，这类品种只需要做生物等效性实验即可，在一家条件符合的医院，仅需要十几个临床病例就可完成，其费用大概10万元左右。在加上在药监部门进行审核、注册等费用，拿到新药证书不过付出13万元左右，所以轻易放弃了。降价令的出台，还会逐步降低新产品开发的无效投入，逼迫一些企业退出抗生素竞争领域，这有利于产业整合，产业集中度将会因此而得以提高。

        3、新药研发过程忽视市场作用：科研单位拥有了研究方向的主导权，但考核标准却不是研究成果的产业化程度，这样的矛盾一定程度上影响了国内新药的发现和发展，科研成果是研究机构自己认为的而不是市场能够认同的，一边是企业缺乏资金，没有能力长期投入市场需要的新药研发，一边是科研机构的人员同市场脱节，白白将资金浪费在没有效益的研发中。

       4、新药研发队伍：中国研发资金投入少是造成科研院所和企业普遍存在急功近利心态的主要原因。中国一年投入的研发金额尚不足葛兰素史克的10%，但分食的人却不少，全国有1500多家专业研发机构，加上企业自己的研发中心，起码有三四千家，开设的新课题起码也有5000个以上。这导致了两个后果，一个是科研项目分散，另一个就是研发和产业化割裂。

        在产、研、学条块分割的背后是人才结构不合理。有的药厂建立研发创新中心，科研采取项目负责制，一个项目小组由研发总监、技术总监和市场总监组成，项目负责人负责对整个项目的协调，意图综合研发、技术和市场的力量，避免在研发过程中的产、学、研脱节的情况，同时，责任明确，提高研发速度。但在长期旧有的研发机制下，这样一个具备多方面整合能力和管理能力的项目管理人才，目前并不好找。

        在目前国内的研发体制中，新药研发主要还是由总工程师牵头，总工程师的主要职责包括负责公司制药生产技术、工艺技术、人员培训、技术监督等。从表面上看，国外设置的首度科学官和国内的总工程师的工程职责相差不多。实际中，在确定产品研发方向和判断市场销售综合形势上，我们的总工程师仍然缺乏足够的决定权力和协调管理能力。

        对于讲究实际的企业，对新药的渴求并不可能非常强烈，新药的意义已沦为三种：要么效果好，要么副作用小，要么成本低。科学家们需要自由的发挥空间，需要独立的研发思想，但这种状况需要巨额资金作支持，这在中国能实现吗？

       5、新药研发资金困难：研究开发一个新药，在选题立项过程中考虑不到或估计不足，以致半途而废，损失更大。同时由于寻求持续性、后续性发展是新药研发的意义所在，因此研发必须为市场需求服务。

         重视研发，以研发为企业后盾已经在医药企业达成普遍共识。但资金的投入与选择的项目相关，还得看是否有适合企业的研发项目。如果现在就单一地追求创新，从研究水平、实力、资金、研究条件来看，并不切合实际。另外，政府在政策层面上（如《药品管理法》、《药品注册管理办法》等）是大力支持药物创新的。但眼下的国家基本医疗保险目录和招标，都是些普药和价格低的药入围，因此，并没有形成支持新药研发的市场良性循环。国内医药消费仍然处于较低层次，是一个低消费水平的买方市场，对创新性药物的市场需求支撑尚显不足。

         成立于1987年的国家新药研究基金，对于缓解国内新药研究与开发经费不足，促进我国新药研究与开发，都起了很大的作用，但资助面和金额有限。新药研发投入不足的另一大原因是：国内的研发机构重复分散，良性的研发模式没有建立起来，导致国内短期难以出好的成果。在新药研发费用居高不下的情况下，我国目前这种有限资金分散利用的研究方式肯定是低效、落后的。

        国内有关药物保护的形式是专利保护、行政保护和新药监测期并存。可以取得专利保护的完全创新性药物，受国内药物创新能力较弱和所需资金投入巨大的影响，可能会使多数医药企业不敢投入。对于可获取监测期保护的所谓新药而言，即企业能够领先研发和申请药政注册，受多方影响，往往也会有若干个产品同时或先后进入市场，产品上市后的同品种竞争直接影响到企业可能无法获取丰厚利润。另外医药企业工艺技术创新的成果有时也会因为人员流动或其他原因发生流失。

     2、 原料药制备工艺研究须关注哪些问题？

     答：原料药制备工艺研究须关注：

      1．合成线路的选择与设计要有依据。在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景，制备工艺、路线的依据。如是创制的全新化学结构的药品，应说明创制的依据和原理，如是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。对合成线路的评价是以保证产品质量稳定为目的，特别要强调工艺路线选择与设计的可行性（例如，原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用线路与文献路线比较的先进性）以及合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。

        2．起始原料、试剂和有机溶剂要有标准。在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明，原料：包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准，药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。

    在原料药制备工艺的过程中，起始原料、反应试剂和溶剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。

         因此，起始原料选择的一般原则应该是：（1）质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。（2）地特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。（3）对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。

    溶剂、试剂的选择：一般来说，应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。有机溶剂选择的详细要求可参照化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。

      3．合成中间过程要进行控制。对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立休化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。

         因有机合成药物的制备路线一般较长，所受到的影响因素也较多，因此具体、翔实的操作步骤和工艺条件是评价工艺合理性、质量研究方法的可行性的基础。中间过程的控制包括：对中间体的控制和对工艺条件的控制。

        中间体的质量控制是保证生产工艺稳定，产品质量可控的重要措施，需要给予充分的重视。FDA把主要中间体归纳为：枢纽中间体（可由不同方法合成的中间体），关键中间体（通常是分子中重要部分第一次形成的中间体，如具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体）及最终中间体（即原料药合成最终反应的前一步）等，强调了控制这些中间体的质量对保证原料药质量的重要性。

         4．有机溶媒残留量要地行检测。药物中的残留溶剂是指在原料药、赋形剂和制剂生产中使用的，在工艺中未能完全除尽的有机挥发性化合物，残留溶剂是药物中不可避免的成分。

        5．工艺的研究要强调优化与放大原料药生产工艺的研究应包括实验室阶段及中试放大两部分，实验室阶段的小试生产稳定后，应逐步放大到中试。中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的环节，是二者之间的桥梁，同时对评价工艺路线的可物性、稳定性也具有重要意义。明确中试放大的主要任务；要重视中试规模的评价；要明确工艺优化是一个动态过程；关注杂质的分析、研究工作。

        3、 在药物辅料的选择上有什么一般要求？

           答：药物辅料的选择上一般要求为：

         1．主药与辅料的相容性要进行研究。全新化学结构的药品在进行处方的筛选、研究时，应重视主药与辅料相互作用的考察。辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应；无生理活性；不影响主药含量测定；对药物的溶出和吸收无不良影响。根据以上原则，我们在选择辅料时，首先要进行主药与辅料的相容性研究。可通过前期的调研，了解辅料与辅料之间，辅料与药物之间相互作用的情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。

        对于缺乏相关研究数据的，可进行相容性研究。如对于固体口服制剂：可选若干种辅料，对辅料用量较大的（如填充等），用主药：畏料=1:5比例混合，地辅料用量较小的（如润滑剂等），中主药：辅料=20:1比例混合，取一定量，对照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）高湿（90±5%）条件下，放置10天，用HPLC法检查含量及有关物质放置前后有无变化。必要时，可用原料药和辅料分别作平行对照实验，以判断是原料药本身的变化还是辅料药的影响。如条件允许可用热分板（DTA或DSC）等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用。

        2．辅料的筛选要择优。（1）要符合药物的作用机制。辅料的选择首先考虑要符合药物的作用机制。（2）要符合剂型的特点和要求。（3）要研究辅料理化性质对制剂的影响。辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量，主要包括：分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流动性、水分、PH等。对于缓、控释制剂中使用的高分子材料，其分子量、黏度的变化可能对药物的释放行为有较显著的影响。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，也可能与辅料供货来源有关。因此，需根据制剂的特点及药品的给药途径，分析处方中可能影响制剂质量的辅料理化性质，必要时应制订相应的质控标准，并注意选择适宜的供货来源，保证辅料质量的稳定。（4）要关注可能发生的不安全因素。在处方的筛选过程中，同大多数药物一样，辅料本身也存在一定的毒性，因此也要经常关注可能发生的不安全因素。

       3．辅料的来源要规范。我要对药用辅料实行注册审批管理。《药品注册管理办法》第十八章，附录第二百零四条规定：“填接接触药品的包装材料和容器、辅料的管理办法，由国家药品监督管理局另行制定”。

         （1）要提供所用辅料的合法来源。原则上制剂中所使用的辅料应为国家有关主管部门（国家食品药品监督管理部门以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。国产辅料：提供批准生产的证明文件、执行的质量标准、生产单位的出厂检验报告书或申报单位自检报告。进口辅料：提供《进口药品注册证》、质量标准、口岸药检所检验报告书或生产单位自检报告。药物制剂中使用未经国家有关主管部门批准生产或进口的辅料，除下述的几种特殊情况外，均应按新辅料申报注册，获得批准后方可使用。

        ①申报单位使用国外公司生产，并且已经在国外上市药品中使用，但尚未按药用辅料正式批准进口的辅料，若仅供自己申报的制剂品种使用，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》及口岸药检所检验报告，但申报单位须提供该辅料的国外药用依据、质量标准（原生产厂家标准或国外药典标准）及申报单位的自检报告。临床研究完成后，若该制剂品种获准生产，所用辅料需获得SFDA批准进口后，方可用于制剂产品的生产。

       ②对于制剂中常用、已收载于国外药典，但国内尚示批准的国产辅料药物制剂中需使用，申报单位可参照国外药典标准制订其内控标准，并在充分考虑安全性问题的前提下，可用于临床前研究及临床样品的制备。临床研究完成后，若该制剂品种获准生产，所用辅料亦需获得SFDA生产批件，方可在制剂生产中使用。

        ③ 一些辅料已在上市制剂中使用，但在现行各国药典和国内药用标准中均未收载，国内也无正式批准的药用规格产品。药物制剂中若使用这类辅料，应提供上市产品中已有使有的依据，在制订严格的内控标准后可用于临床前研究及临床样品的制备。但在制剂被批准生产前所用辅料应获得注册批准。

        ④ 口服制剂使用的着色剂、矫味剂，若目前国内尚无药用规格产品，可使用符合国家食品标准要求的食品添加剂。外用制剂中使用的辅料，若暂无药用规格产品，在充分考虑安全性的前提下，可使用符合国家化妆品标准要求的辅料。

         ⑤ 已被批准生产但未明确其适用的具体给药途径的辅料，如应用于注射剂、滴眼剂、体内植入等制剂，申报单位应提供此种辅料可用于注射等给药途径的依据，并建议在充分考虑安全性的前提下制订其内控标准，必要时需做进一步精制处理。

       （2）对一些辅料品种尚需制订内控的质量标准。

        对原有地方标准的辅料品种，建议参照现行的国外药典标准和生产工艺的实际情况，增加切实可行的内控标准。

          对已收入国外药典的辅料，内控标准可参照国外药典标准制订，但应对不同生产工艺可能引入的杂质进行分析，必要进增加检查项目。

          对国内外药典均未收载，但在上市制剂中已使用的辅料，制订内控标准应有详细的制订的依据，应对辅料生产过程中可能引入的杂质进行分析，对有害有毒杂质应制订严格的控制方法。

       对已批准生产，但未明确其适用的具体给药途径的辅料，若用于注射剂、滴眼剂、体内植入剂等制剂的，应在内控标准中增加检查项目或提高相关的限度要求。对这些剂型所用辅料制订的内控标准，建议经省级药检所复核。

         （3）辅料若改变给药途径或用量超过常规用量，需提供安全性方面的试验资料及文献资料，证明在此途径或用量下使用的安全性。

         （4）制剂中辅料一般不应显示药理活性，如果使用有一定药理活性的辅料（如氯基酸等），应明确其不显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。

         （5）地一些特殊情况，需考虎在制剂中对辅料做相应要求。例如静脉输液剂中将氯化钠或葡萄糖等作为等渗调节剂，质量标准中应规定其含量及鉴别。

          4．辅料的用量要合理。

          应了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的 安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。

         对具有一定药理活性的辅料，如：抗氧剂L-半胱氨酸（参与细胞的还原过程和肝脏内磷脂的代谢）；稳定剂枸橼酸（具有抗凝血作用）应明确其不显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。

         4、 制剂工艺研究的一般原则有哪些？

          答：制剂工艺研究的一般原则为：

            1．制备工艺的选择。在选择适宜剂型的基础上，应综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，来选择适宜的制备工艺。

           （1）应考虑剂型的因素。制备工艺是基于具体剂型的，通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜研究新工艺。制备工艺的设计和选择还应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。

         如片剂的常用制备工艺有：

          ①湿法制粒工艺：最常有的片剂制备工艺，但不宜用于对湿热不稳定的药和。

          ②干法制粒工艺：有于热敏性物料及遇水易分解的药物。

          ③直按压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物，但对物料的流动性、可压性要求高

         ④干式颗粒压片：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性差的药物，了可用于含药较少物料。

          ⑤双层片：用于复方制剂、缓控释制剂。

          胶囊剂的常用制备工艺有：

* q4 W9 C+ F4 T4 P

          ①粉末直接填充。

          ②颗粒填充。

          ③小丸填充。

        （2）根据药物的理化性质。选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质。如具有多晶型现象的药物，且晶型影响药物的稳定性和/或生物利用度，制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变。

           遇湿、热不稳定的药物，制备工艺应尽量避免水分、温度的影响。

         （3）兼顾拟达到的 质量指标。拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。如：制备零级缓控释制剂，目前常用的亲水凝胶骨架片工艺较难达到质量要求，但若采用渗透泵技术就会有较大的技术优势，较易达到各项质量指标的要求。

            2．工艺参数的确定。基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数。

           常见的工艺参数有：

           ①药物粉碎的具体方法，粒度要求；

           ②药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间；

           ③片剂湿法制粒时黏合剂的加入量  及加入方法；

           ④湿颗粒的干燥温度及时间；

           ⑤片剂片压力；

           ⑥包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间；

           ⑦注射剂的灭菌温度及时间；

           3．工艺的验证。制备工艺的验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定，是否可控等。

            （1）工艺研究阶段的验证。工艺研究阶段验证的目的是为了保证生产过程中药品的质量及其重视性。研究重点为：确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数。

          下面为制剂基本的评价项目：

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片剂：外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性（休止角）量均匀度（小剂量片剂）

胶囊剂：外观、内容物的流动性（休止角）、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量胶囊）、有关物质、含量

颗粒剂：性状、粒度、溶也度、有关物质、含量、溶化剂、干燥失重

注射剂：外观、色泽、澄明度、PH、渗透压、含量、有关物质

滴眼剂：溶液型：性状、可见异物、PH、渗透压、含量、有关物质

混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、PH、有关物质、含量

软膏剂、乳膏剂：性状、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量

口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂：

溶液型：性状、色泽、澄清度、PH、有关物质、含量

混悬型：性状、沉降体积比、PH、再分散性（多剂量产品）、干燥失重（干燥悬剂）

乳剂型：性状、有关物质、含量、含量均匀度

贴剂：性状、剥脱力、粘附力、透皮速率、释放度、有关物质、含量

凝胶剂：性状、PH、粒度（混悬型）、含量、有关物质、含量

栓剂：外观、融变时限、溶出度或释放度、含量、有关物质

主要的工艺参数为：

①溶剂配比及溶解方法

②混合泵流速、混合比率、滤膜张数、滤膜孔径对脂质体粒径的影响

③挤压器个数对系统压力的影响

④循环泵的转速、柱压对超滤速度的影响

⑤洗液体积对溶剂的残留的影响

（2）放大生产对工艺的验证。放大生产工艺的验证是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段；药品工业化生产的重要基础；也是制剂工艺进一步完善和优化的途径。

研究中应注意以下事项：对数据的详实记录和积累；关注前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，如这些差别可能影响制剂的性能，则需要考虑进行进一步研究或改进。

         5、 稳定性研究应注意哪些问题？

          答：稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药后果化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行，须注意以下几个问题：

          1．样品的批次和规模。一般地，影响因素试验月采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。

           稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。

          对于中试规模如何界定的问题，在家在理解上也各不相同。应该说，如何定义中试规模不能简单地从 每批产品数量上理解，判断一个工艺是否达到中试的根本点应该有两点：一是该工艺所用的仪器设备及操作流流程应与大生产一致，不同之处仅在于规模比大生产小；二是规模与大生产不能相差过大。

        2．包装及放置条件。稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。

         原料药和药物制剂应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。

           稳定性考察放置条件应考虑剂型、包材等多种因素。如：半透过性容器包装（塑料瓶、多层非PVC共挤袋）内的制剂，除了对常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行评价。此类产品的加速试验应在较低的相对湿度的条件下进行，如：20%RH，以验证是否存在水分的丢失。

          3．考察时间点由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的需求量变化。

          考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设轩要考虑药品的稳定性物点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。

        4．考察项目。在设计研究方案时应注意考察项目的齐全性，以便全面反映产品的质量变化。药物的稳定性一般包括物理稳定性、化学稳定性及微生物稳定性三个方面。物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变，如片剂的硬度、外观的改变，混悬液沉降体积比的改变，软膏的分层等。微生物稳定性是指因微生物的大量生长而引起的药品质量的变化，如未经灭菌处理、或灭菌不彻底所致的药品的霉变、产生恶臭和异味等。化学稳定性系指药品的化学质所产生的改变。我们在稳定性考察中，一般比较关注药品的化学稳定性，但对物理稳定性与微生物稳定性的变化却不够重视。药审中心在电子刊物关于“化学药稳定性申报要求的常见问题答疑”中建议：申报小针、粉针、输淮剂的稳定性研究除进行外观色泽、含量、pH、澄明度、有关物质等考察外，为了保证效期内产品的质量，需在效期末增加无菌、细菌内毒素（或热原）、不溶性微粒（输液剂）等的考察。

           另外还应根据原料药的结构与制剂的特性设定必要的特异性的检测项目。

           5．对分析方法的要求。评价指标所用的分析方法应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。

          方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。

         6．“显著变化”的概念。稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。一般来说，原料药的“显著变化”应包括：

① 性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定，晶型、水分等变化超过标准规定；

② 含量测定超过标准规定；

③ 有关物质，如降解产物、异构体的变化超过标准规定；

④ 结晶水发生变化；

制剂的“显著变化”应包括：

① 含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标；

② 药品的任何一个降解产物超过标准规定；

③ 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每次给药剂量等）超过标准规定；

④ pH值超过标准规定；

⑤ 溶出度或释放度超过标准规定；

对包装在半通透性容器内的药品：

在经过30℃(±2℃)/40%(±5%)RH条件下平衡放置3个月后，与其初始值发生5%的水分减少被认为是“显著变化”。

        7．需要重新配制使用药品的稳定性要求。对注射用粉针剂、溶液片剂等应考察临床使用条件下的稳定性。

方法：在实际使用条件下的时间周期内，采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价，在试验起始点、中间时间点和结束时间点分别检测评价指标。

          8．多剂量产品的使用，拆封后的稳定性考察。对于多剂量产品的使用，拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得不稳定，容易使微生物超标，产生降解产物等；为保证产品的安全、有效，应进一步进行稳定性研究，将研究的结果写入使用说明书。
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            考察的样品：选择1-3批中试的样品，其中有一批应临近效期末；如果是多规格、多包装产品，应选择最容易产生变化的规格和包装样品进行试验。模拟临床使用方法和环境，考察多次拆封后的稳定性。考察项目应与货架期标准一致，包括样品的物理、化学、生物学性质。注意考察时间应足够长。

            6、 如何进行复方制剂的杂质研究？

           答：复方制剂杂质的产生和控制较为复杂，杂质分析和定量方式尚需进一步探讨，本指导原则暂不载入此部分内容。复方制剂杂质的研究的思路可参照本指导原则的基本精神展开，并作如下关注：

      主药的稳定性：将不稳定主药的降解产物和主药带进的毒性杂质或含量较高的杂质（尤其已知杂质）作为杂质研究检测的重要内容；无法兼顾其他杂质时，首先保证此类杂质监控。

       主药之间、主药与辅料之间的相容性：主药之间的相互作用，应作为复方制剂杂质研究的重点。

     测方法：HPLC法具有更加重要作用。

    专属性：成份多极性相差较大时，梯度洗脱法可加以研究采用；仍不能满足检测时，采用不同色谱系统分别测定，但要注意避免杂质的漏检和重复计算。

    灵敏度：吸收波长要兼顾各成份的杂质或降解产物。各杂质的UV吸收相差较大时可采用不同检测波长分别测定，或换用通用型检测器。

      控制、源头控制及过程控制的相互结合包括：

      建立有效的杂质检测方法，是实现复方制剂杂质控制的重要内容。

      确实无法同时检测杂质时，对不稳定主药的降解产物和主药带进的毒性杂质或含量较高的杂质（尤其已知杂质）进行检控也可达到杂质控制的目的。

      通过原料药的源头控制及制备工艺的过程控制实现杂质控制有时是一行之有效的方法，但要经试验验证并制订切实可行的控制措施（GMP、SOP）。

       7、 在残留溶济研究中需注意哪些问题？

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        答：在残留溶剂研究中需要关注以下六个问题：

        1．药典附录中无限度规定和未收载的有机溶剂：如在药物的制备过程中使用到了这类溶剂，建议药物研发者尽量检查有关的毒性等研究资料，关注其对临床用药安全性和药物质量的影响。同时，本指导原则也将逐渐完善这些有机溶剂的相关问题。

        2．未知有机挥发物：在进行检测时，有时可能会出现一些未知的色谱峰，建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究，并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的，建议可参考对未知杂质限量控制的方法，控制未知有挥发物的总限度。

          3．多种有机溶剂综合影响：目前基本为单独控制，暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前的浓度限度是以每日摄取量为10g计算得到的，结合一般药物临床应用情况，该控制方法可行。但当使用的溶剂很多，或残留量较大的情况下，建议关注多种有机溶剂的综合影响。

         4．中间体的残留溶剂：国内对中间体的控制尚不完善，目前仍建议直接控制终产品的质量。鼓励尝试通过多种途径有效地控制终产品的残留溶剂。合成过程中所使用的起始原料可分不同类别进行相应的控制。

5．制剂工艺对制剂残留溶剂的影响：制剂过程中有时使用有机溶剂，建议在制剂的质量研究中，对相应有机溶剂进行残留量研究和控制。

6．辅料残留剂的研究及对制剂的影响：辅料残留溶剂情况影响制剂的质量。新研发的辅料的残留溶剂研究与前述原料药的残留溶剂的研究一致。常规辅料的残留溶剂情况及其对制剂质量的影响，建议逐步予以关注。

          在申报资料有关残留溶剂研究方面常见的问题：
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        1．不合理采用第一类溶剂，如：采用四氯化碳对中间体重结晶；

         2．近期文献合成中已改用第二类溶剂，研究者仍采用远期文献一类溶剂；

         3．无法避免第一类溶剂，文献检查不全面，比较文献跟踪不及时，（虽在前步使用）但又未检测。

          4仿制药合成中采用二类溶剂，由于原国家标准未制订残留溶媒检查因而本品亦不检测。

         5．第二类溶剂在合成中末三步前使用，但未检测。

         6．第三类溶剂（如：常用丙酮）精制未检测。

         7．不重视数据积累，不重视对中试、生产规模产品中残留溶剂的研究。

         8．把所有合成中采用溶剂均制订入质量标准中。

         9．供试品配制不合适，如：以水配置水难溶性药物，如：氯雷他定。

        10．发现残留溶剂已超出允许范围，如氯仿残留量高于0 .006%，乙醇残留量高于0.5%，不分析原因、不优化工艺降低残留量。

来源：网路

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