CDE--培唑帕尼片审评概述

发布日期：	20170213
栏　　目：
主　　题：	培唑帕尼片
内　　容：	培唑帕尼片审评概述     肾细胞癌（RCC）是一种全球范围内的常见恶性肿瘤，发病率和死亡率约占全身肿瘤2%-3%，在泌尿系统恶性肿瘤中，其发病率仅次于膀胱癌，且呈逐年上升趋势。近年来，靶向药物在晚期肾癌的治疗中取得了较大进展，自2005年以后全球已经有多个药物获准上市并已成为晚期肾癌的标准治疗，我国目前批准治疗肾细胞癌的药物有舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司和阿昔替尼，舒尼替尼、索拉非尼用于晚期肾癌的一线治疗；依维莫司和阿昔替尼用于晚期肾癌患者的二线治疗。 培唑帕尼片是一种血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用机制与索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼类似。该产品于2009年10月和2010年6月相继在美国和欧盟获得批准上市，至今已在全球100多个国家和地区获得批准用于治疗晚期肾细胞癌。此次我国批准的适应症为“晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗”，用法用量为口服，800mg每日一次。     支持该产品在中国注册上市的临床研究主要包括：1项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究 VEG105192（n=435)及其开放性延期研究VEG107769（n=78）；1项随机、双盲、阳性药对照（舒尼替尼）、国际多中心III期研究VEG108844（n=927)及其亚洲子研究VEG113078（n=183）；1项支持性II期研究(VEG102616,n=225)；中国肾癌患者的药代动力学数据总结。     关键的全球III期研究（VEG105192）在初治和既往经过细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者中进行。结果显示，与安慰剂相比，在总研究人群中（HR=0.46，P<0.001）以及分别在初治和既往经细胞因子治疗的人群中（HR=0.40和0.54，P<0.001），培唑帕尼治疗组的无进展生存期（PFS）均观察到统计学和临床意义的改善，初次接受治疗亚组人群的中位PFS结果为11.1个月vs2.8个月，既往经细胞因子治疗亚组人群的中位PFS结果为7.4个月vs4.2个月。总体的客观缓解率（ORR）为30%vs3%，在初治（32%）和既往经细胞因子治疗的人群相似（29%），缓解中位持续时间大于1年。2项支持性研究(VEG102616和VEG107769研究)验证了培唑帕尼治疗晚期RCC的疗效及安全性，以上三项研究数据成为支持培唑帕尼在西方国家上市的主要依据。这3项研究中总共有18例中国患者接受了培唑帕尼治疗。     中国患者的安全有效性数据主要来自全球VEG108844研究及在亚洲区域开展的子研究VEG113078。VEG10844研究是在全球开展的一项比较培唑帕尼与舒尼替尼治疗局部晚期或转移性肾癌的疗效和安全性的Ⅲ期研究。在亚洲开展的研究VEG113078是VEG108844子研究，采用完全相同的研究设计。两项研究总共入选了1110名受试者（培唑帕尼组557名和舒尼替尼组553名），研究VEG108844入选了927名患者，VEG113078入选了183名患者。两项研究中总共入选来自中国大陆、台湾、日本、韩国等亚洲区域人群367例，209名中国大陆受试者（培唑帕尼组109名和舒尼替尼组100名）。该研究达到了主要终点，证明培唑帕尼在PFS上不劣于舒尼替尼。根据独立审查（IRC）评估的PFS，培唑帕尼组的中位PFS为8.4个月（95% CI：8.3, 10.9），舒尼替尼组为9.5个月（95% CI：8.3, 11.1）。培唑帕尼非劣效于舒尼替尼，风险比1.047（95% CI：0.8982, 1.2195），符合研究方案定义的非劣效性界限（<1.25）。各亚组（年龄、性别、人种/地域）的PFS与主要分析PFS的相一致。两个治疗组的总生存期相似，风险比为0.915（95% CI：0.786，1.065，p=0.245）。中位OS在培唑帕尼组中为28.3个月（95% CI：26.0，35.5），在舒尼替尼组中为29.1个月（95% CI：25.4，33.1）。在IRC评价的ORR方面，培唑帕尼组的确定缓解率（CR+PR）高于舒尼替尼组，差异（6%）具有统计学显著性意义（p=0.032）。总体上，该研究有效性结果与这两种药物的预期疗效相一致，且两药相似。     中国亚组分析结果表明，培唑帕尼和舒尼替尼治疗组的中位PFS为8.3个月（95%CI：8.2, 11.1）vs 8.3个月（95%CI：8.1, 19.3）。该结果与研究VEG108844总人群的IRC评估的PFS结果相同（HR 1.047, 95%CI：0.8982, 1.2195），培唑帕尼组和舒尼替尼组的中位PFS为8.4个月（95%CI：8.3, 10.9）和9.5个月（95%CI：8.3, 11.1），该结果也与亚洲人群结果一致（1.0184 [0.7658,1.3542]）。所有三个人群中，IRC评估的PFS风险比接近1，提示三个人群中培唑帕尼和舒尼替尼的疗效相似。根据中国受试者的IRC评估（35% vs 20%, p=0.02），培唑帕尼组的缓解率（CR+PR）在统计学上高于舒尼替尼组。这些结果也与亚洲人群（36% vs 21%, p=0.002）和总研究人群的结果（31% vs 25%, p=0.032）一致。OS数据尚不成熟。     安全性方面，截至2012年9月9日，已有6975名受试者在临床研究中接受过培唑帕尼治疗，包括正在进行或已经完成的临床研究。其中，1302名受试者在肾癌研究中接受过培唑帕尼800mg单药治疗。报告的最常见的不良事件（>20%）是腹泻（59%），高血压(44%), 疲乏(42%), 恶心(38%), 头发颜色改变(36%), 食欲下降(32%), 呕吐(24%) 和谷丙转氨酶升高(24%)。大多数3-4级AE为高血压，转氨酶升高，腹泻和疲乏。最常见的SAE为转氨酶升高，贫血，呼吸困难，脱水和腹泻。总体上，培唑帕尼发生的AE类型与其他VEGF酪氨酸激酶抑制剂中发生的AE类型相似。中国人群在手足综合征、血液毒性、肝酶异常、高血压等发生率更高，在腹泻等消化道毒性发生率更低，但没有观察到新的安全性信号。AE类型与其他VEGF酪氨酸激酶抑制剂中发生的AE类型相似。通过适当的监测以及出现指征时及时干预处理可以得到控制。有关肝毒性的毒性反应也已经纳入说明书中警告内容，有相关的风险控制措施，也制定了上市后风险监测计划。在培唑帕尼和舒尼替尼转化治疗差异的VEG113046研究结果提示患者更易于接受培唑帕尼的治疗。     中国肾癌患者中的药代动力学研究数据主要是来自国际多中心II期临床研究VEG102616的中国肾细胞癌患者的培唑帕尼药代动力学数据及其分析结果，综合分析结果表明，中国患者在各个时间点的培唑帕尼平均血药浓度和药代特征与其他患者群体患者相似，未观察到种族差异。     综上，培唑帕尼可以有效治疗晚期或转移性肾细胞癌，其改善患者无进展生存期（PFS）的疗效与舒尼替尼相似，在一些可能影响生活质量的不良事件上的安全性特征更优。基于现有数据，本品用于中国晚期肾细胞癌患者的安全有效性依据充分，该产品在我国批准上市，将为晚期肾细胞癌患者带来更多的治疗选择。