CDE-布南色林片审评概述

精神分裂症是一组病因未明的精神疾病，具有思维、情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征。多起病于青壮年，常起病缓慢，病程迁延。世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰。     目前，临床上针对该疾病的主要治疗药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮等非典型抗精神病药，这些药物具有对5-羟色胺（5-HT2A）受体的亲和性大于多巴胺（D2）受体亲和性的特点。但由于出现血泌乳素升高、血糖升高、体重增加以及QT间期延长等不良反应，因此期望新开发的药品既具有非典型抗精神病药所具有的有效性，又较少地出现不良反应。     布南色林片（Blonanserin Tablets，洛珊，Lonasen）为一种新型的非典型抗精神病药，由Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.原研，具有与传统的抗精神病药物不同的化学结构——环辛吡啶骨架的化合物，对D2受体及5-HT2A受体均具有强拮抗作用，且D2 受体的阻断作用强于对5-HT2A的受体阻断作用，与肾上腺素（α1）、5-HT2c、组胺（H1）、毒蕈碱（M1）受体亲和性较低。本品首次于2008年1月在日本获批上市用于成人，目前还在进行日本儿童临床试验。本次批准的适应症为精神分裂症，规格为4mg，用法用量为“一般成人的初始剂量为每次4mg，每日两次餐后口服，此后可逐渐增加剂量，维持剂量为每日8~16mg，分两次餐后口服。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，但是每日剂量不应超过24mg”。     支持本品在我国上市的依据包括在国外开展的研究，以及在我国开展的药代动力学研究和随机对照临床试验。     本品在日本完成了7个临床药理试验、2个剂量探索研究、2个随机对照III期试验、以及4个长期给药试验。III期试验分别以氟哌啶醇和利培酮为对照药，均验证了本品相对于对照药的非劣效性。首先，对265例精神分裂症患者进行了与氟哌啶醇随机对照的为期8周的临床试验（1997/3~2000/9），布南色林的最终总体改善率为61.2%、氟哌啶醇51.3%，验证了本品与氟哌啶醇非劣效。布南色林组的不良事件发生率为93.0%、氟哌啶醇组为95.5%。其次，对302例精神分裂症患者进行了与利培酮随机对照的为期8周的临床试验（2003/8~2004/11）。布南色林的PANSS 总分变化量为-11.05±17.27，利培酮为-11.51±17.38，验证了与利培酮非劣效。布南色林组的不良事件发生率为98.2%、利培酮组为98.6%。两组间锥体外系不良事件发生率、糖耐量和QTc的变化量未见明显差异。长期给药试验也证明本品长期给药有效。     本品在欧美国家进行了健康成年白种人的2个I期试验、2个临床药理试验、PET试验、剂量探索试验和14C质量平衡试验。在307例精神分裂症患者的II期剂量探索试验中，各剂量组布南色林的PANSS总分变化量相对于安慰剂均有显著改善。安全性方面，未见严重不良事件。     在中国进行了单次和多次PK试验以及与利培酮对照的III期临床试验。中国健康男性单次和多次PK试验的关键药代动力学参数与日本健康男性受试者的结果相当，提示两个种族人群的药代动力学特征类似，安全且耐受性良好。III期临床试验为布南色林与利培酮随机、双盲双模拟、平行对照的多中心临床试验，共入组267例，最终261例纳入ITT，210例完成试验。该试验采用渐增剂量的服药方法，给药期间为8周。ITT（MMRM分析），布南色林的PANSS总分变化量为-34.70，利培酮为-36.97，非劣效成立。PPS（MMRM分析），布南色林的PANSS总分变化量为-34.84，利培酮为-37.09，非劣效也得到了验证。次要疗效评价指标上，均表明布南色林和利培酮具有同样的有效性。Meta分析也表明，布南色林和利培酮的有效性相似。与药物相关的不良事件发生率，布南色林组为86.92%，利培酮组为85.82%。两组中发生率较高的不良事件为血泌乳素升高及锥体外系不良反应，布南色林组分别为52.31%和48.46%、利培酮组分别为67.16%和29.10%。此外，心脏相关不良事件的发生率为布南色林组12.31%、利培酮组22.39%。     综上，本品在有效性上不劣于已上市产品，在安全性方面，血泌乳素升高和心脏相关不良事件的发生率方面，低于已上市产品，本品的批准上市，可为我国精神分裂症患者提供一个新的治疗选择。 国家食品药品监督管理总局药品审评中心

登录/注册后可看大图