辽宁省药品注册研制现场核查—化药药学核查细则（试行）

辽宁省药品注册研制现场核查—化药药学核查细则（试行）

（工艺及处方研究、样品试制）

药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。

药物临床前药学研究应核查处方工艺、样品试制等的研究情况、试验记录等与申报资料的一致性、真实性、可追溯性。

药品研究涉及的实验种类多，试验内容范围广，本核查细则不可能涵盖药品研究的全部内容和要求，仅是对国家总局《药品注册现场核查管理规定》中附件一《药品注册研制现场核查要点及判定原则》的部分内容细化，供药品注册申请人（以下简称“申请人”）及核查组在准备和进行现场核查时能够有所参考。药品研制现场核查情况复杂，在现场核查时，如发生与本核查细则不一致的情况，应收集充分的其他证明性材料，证明符合国家总局《药品注册现场核查管理规定》的要求。

一、核查细则

1. 工艺及处方研究

1.1研制人员

1.1.1 研制人员是否从事过该项研制工作

1.1.1.1项目研制工作应有相应的人员组成、工作分工等；

1.1.1.2必要时核查研制人员的学习经历、工作背景、从事过的相关研究工作等；

1.1.1.3必要时核查研制人员在该公司的相关人事档案材料中记载的职位与该研制人员从事的工作是否相符，研制人员所参与研制的各时间点与该项目的研制时间是否相符；

1.1.1.4通过研制人员介绍项目研发的背景、进程、存在问题、结果等，确定是否具有数量充足、具备药学相关专业知识及能力、有研发工作经验的人员完成该项研制工作；

1.1.1.5现场核查过程中根据具体研究内容进行询问，以交流、互动等方式核查研制人员是否对研究内容熟悉和了解；

1.1.1.6必要时现场抽查研制人员的基本操作能力，考察其对某项实验的掌握程度，判断是否能够胜任该项研制工作。

1.1.2 研制人员是否与申报资料的记载一致

1.1.2.1按照申报资料的记载，了解研究人员是否在场，未能到达现场的需要说明原因；

1.1.2.2必要时核查研究人员的签名、笔迹等是否与原始记录中一致。

1.2 场地、仪器和设备

1.2.1是否具有与研究项目相适应的场地

1.2.1.1被核查场地是否满足被核查项目进行研究所需要的条件（与项目研制有关的设施设备等）；

1.2.1.2了解申报资料中涉及到的试验地址，确定实际核查地点与项目研究地点是否一致，如与申请表不一致或缺失的，被核查单位需提供合理的书面文字说明原因；

1.2.1.3必要时检查被核查单位的资质证明，资质证明中所标注的单位名称及地址是否与被核查单位一致；

1.2.1.4必要时检查被核查场地的所属情况，了解其是否与研制品种中记载的情况相符。

1.2.2是否具有与研究项目相适应的设备和仪器，仪器设备的数量是否满足研究需要

1.2.2.1设备、仪器的实物、型号等是否与申报资料记载的一致，是否能满足研究项目的要求；

1.2.2.2必要时抽查设备、仪器的购买发票、仪器档案、出厂日期等，确认其购入时间与研究时间是否相符；

1.2.2.3现场核查时，研究项目的设备和仪器如与申请表不一致或缺失的，被核查单位需提供合理的书面文字说明原因。

1.3 工艺及处方研究的原始记录

1.3.1 是否有筛选、摸索等试验过程的相关记录

1.3.1.1处方应有筛选（设计）和其他基础研究工作，应与申报资料一致；

1.3.1.2各处方筛选时间与检验记录时间应一致；

1.3.1.3小试、中试及放大阶段处方的变更应有相关记录支持其变化的验证研究等，应与申报资料一致；

1.3.1.4对照药品的数量及购买（获得）时间应与试验时间一致；1.3.1.5工艺应有设计、摸索、筛选及实验过程，实验过程应

有记录，记录应齐全，应与申报资料一致；

1.3.1.6小试工艺应与申报资料保持一致；

1.3.1.7应有工艺参数的研究完善过程，应与申报资料一致；

1.3.1.8应有中间体/中间产品的研究及质量控制原始记录，检测应有图谱（HPLC、TLC、结构确证的图谱等）；抽查图谱信息应与申报资料一致；

1.3.1.9中间体/中间产品质量控制标准（包括项目、方法、限度）及方法学验证应有相关记录，应与申报资料一致；

1.3.1.10 HPLC、GC等仪器使用记录所记载的实验内容、实验时间应与原始记录一致。

1.3.2 工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致

1.3.2.1原始记录中工艺研究的投料量、操作步骤、工艺参数等应与申报资料一致；

1.3.2.2各工序生产工艺参数确定的时间应与申报资料一致；

1.3.2.3小试样品试制时间、试制量、批号与质量研究的时间及所需要的用量应相符。

2.样品试制

2.1试制现场

2.1.1是否具有与试制该样品相适应的场所和设备,能满足样品生产的要求

2.1.1.1是否具备进行样品试制所需要的条件（工作场所、设施设备等）；

2.1.1.2样品试制现场是否具备试制样品的仪器设备，试制样品的设备型号、规格是否能满足样品的试制，设备的最大、最小制备量是否与样品的试制量匹配（是否与试制工艺条件、样品试制批量相符）。

2.1.2 临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求

2.1.2.1临床试验用样品是在经GMP认证车间生产的，查看GMP证书，是否与申报的剂型一致；如果样品是在未经GMP认证的车间生产的，从机构与人员、厂房与设施、设备、物料、生产验证、生产和质量管理等方面检查是否符合GMP的要求；

2.1.2.2核查临床试验用样品的批生产记录，确认试制工艺是否与申报的处方工艺一致，试制量、试制时间等是否与临床试验相适应；

2.1.2.3申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行，是否具备相应的生产条件。

2.2试制记录

2.2.1样品试制是否具有制备记录或批生产记录

2.2.1.1试制记录或批生产记录中的物料名称及投料量、操作步骤、工艺参数等应与申报资料一致；

2.2.1.2申报资料中生产工艺参数以范围表示的，试制记录或批生产记录是否超出了申报资料中的参数范围。

2.2.2 样品试制记录或批生产记录项目及其内容是否齐全

2.2.2.1样品试制记录或原始批生产记录中，试制时间、试制过程及关键工艺参数、中间体检验等记录项目应齐全，应与申报资料一致；

2.2.2.2中间体检验的时间、图谱时间等应与样品试制的时间相符；

2.2.2.3中间体检验的电子图谱，与原始图谱记录时间、内容应一致，应与申报资料相符。

2.3 原辅料、直接接触药品的包装材料

2.3.1是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）

2.3.1.1样品试制所需的原辅料及直接接触药品的包装材料是否具有合法来源（批准证明性文件等）；

2.3.1.2自行购买的是否具有供货协议、发票原件、随货通行单等；赠送的是否有赠送证明，赠送时间、数量与试制时间是否相符；

2.3.1.3毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品应符合国家相关管理规定。

2.3.2购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求

2.3.2.1是否有原辅料、直接接触药品的包装材料的接收、使用记录等；

2.3.2.2购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应；

2.3.2.3购入量、品种规格是否满足样品试制的需求。

2.3.3 样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书

2.3.3.1样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书；

2.3.3.2自行检验的是否有检验记录，检验记录中的批号、名称、时间、图谱等是否与所用原辅料、药包材等相符。

2.4 样品

2.4.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致

2.4.1.1现场核查样品的试制数量是否与申报资料一致；

2.4.1.2样品的接收、使用记录等与样品的试制量是否相符；

2.4.1.3样品剩余量与实物是否相符，是否与申报资料及研制情况申报表一致；如不一致，是否有相应的说明、证明材料或记录。

2.4.2尚在进行的稳定性研究是否有留样，直接接触药品的包装材料是否与申报资料中的一致

2.4.2.1稳定性研究留样样品，是否有样品批号、规格、直接接触药品的包装材料或容器等内容的留样记录，是否与申报资料一致；

2.4.2.2所留样品及剩余样品的数量是否满足检验需要；

2.4.2.3留样样品的稳定性试验条件是否有相应的控制措施和记录；

2.4.2.4尚在进行稳定性试验样品的留样条件（如：温度、湿度、避光情况等）是否与申报资料中的要求一致。

二、委托研究

1.其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料；

2.委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致；

3.被委托机构出具的研究报告或图谱是否为加盖其公章的原件；

4.必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

三、出现下列情况，视为拒绝或逃避检查

1.拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者所在区域，或者限制检查时间的；

2.无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；

3.以声称相关人员不在，故意停止工作等方式欺骗、误导、逃避检查的；

4.拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；

5.其他不配合检查的情形。

四、现场核查判定原则

1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；

2.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题。个别原始记录与申报资料不一致，但不属于重大不一致，不影响结果判定的；个别原始数据不可追溯，但可通过其他材料予以证明的；核查结论判定为“通过”，但需提供合理的书面材料说明原因；

3.发现真实性问题；或与申报资料严重不一致的，影响结果判定的；核查结论判定为“不通过”；

4.发现原始数据不可追溯，且不可追溯的原始数据影响到结果判定，不能充分支持申报资料的；拒绝或逃避检查的，核查结论判定为“不通过”。