辽宁省药品注册研制现场核查—化药药学核查细则（试行）

辽宁省药品注册研制现场核查—化药药学核查细则（试行）

（质量稳定性研究及样品检验）

药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。

药物临床前药学研究应核查质量、稳定性及样品检验等的研究情况、试验记录等与申报资料的一致性、真实性、可追溯性。

药品研究涉及的实验种类多，试验内容范围广，本核查细则不可能涵盖药品研究的全部内容和要求，仅是对国家总局《药品注册现场核查管理规定》中附件一《药品注册研制现场核查要点及判定原则》的部分内容细化，供药品注册申请人（以下简称“申请人”）及核查组在准备和进行现场核查时能够有所参考。药品研制现场核查情况复杂，在现场核查时，如发生与本核查细则不一致的情况，应收集充分的其他证明性材料，证明符合国家总局《药品注册现场核查管理规定》的要求。

一、核查细则

1.研制人员

1.1 研制人员是否从事过该项研制工作

1.1.1项目研制工作应有相应的人员组成、工作分工等；

1.1.2必要时核查研制人员的学习经历、工作背景、从事过的相关研究工作等；

1.1.3必要时核查研制人员在该公司的相关人事档案材料中记载的职位与该研制人员从事的工作是否相符，研制人员所参与研制的各时间点与该项目的研制时间是否相符；

1.1.4通过研制人员介绍项目研发的背景、进程、存在问题、结果等，确定是否具有数量充足、具备药学相关专业知识及能力、有研发工作经验的人员完成该项研制工作；

1.1.5现场核查过程中根据具体研究内容进行询问，以交流、互动等方式核查研制人员是否对研究内容熟悉和了解；

1.1.6必要时现场抽查研制人员的基本操作能力，考察其对某项实验的掌握程度，判断是否能够胜任该项研制工作。

1.2 研制人员是否与申报资料的记载一致

1.2.1按照申报资料的记载，了解研究人员是否在场，未能到达现场的需要说明原因；

1.2.2必要时核查研究人员的签名、笔迹等是否与原始记录中一致。

2. 场地、仪器和设备

2.1是否具有与研究及检验项目相适应的场地、设备和仪器

2.1.1是否具有与研究项目相适应的场地

2.1.1.1被核查场地是否满足被核查项目进行研究所需要的条件（与项目研制有关的设施设备等）；

2.1.1.2了解申报资料中涉及到的试验地址，确定实际核查地点与项目研究地点是否一致，如与申请表不一致或缺失的，被核查单位需提供合理的书面文字说明原因；

2.1.1.3必要时检查被核查单位的资质证明，资质证明中所标注的单位名称及地址是否与被核查单位一致；

2.1.1.4必要时核查被核查场地的所属情况，了解其是否与研制品种中记载的情况相符。

2.1.2是否具有与研究项目相适应的设备和仪器，仪器设备的数量是否满足研究需要

2.1.2.1设备、仪器的实物、型号等是否与申报资料记载的一致，是否能满足实验项目的要求；

2.1.2.2是否具有检验用仪器，检验仪器能否对原辅料、样品进行检验，如UV、HPLC、GC、天平等；

2.1.2.3是否具有试验所需的加速、长期稳定性试验的地点和设备；

2.1.2.4是否具有微生物限度/无菌检查的场所、设备；

2.1.2.5试验仪器的测量精度或技术参数能否满足试验的需求，如天平、pH计、光谱仪、色谱仪等；

2.1.2.6必要时抽查设备、仪器的购买发票、仪器档案、出厂日期等，确认其购入时间与研究时间是否相符；

2.1.2.7现场核查时，研究项目的设备和仪器等如与申请表不一致或缺失的，被核查单位需提供合理的书面文字说明原因。

2.2研究期间需检定/校验的仪器设备是否检定/校验合格

2.2.1研究期间需检定/校验的仪器设备是否检定/校验合格，使用时是否在检定/校验周期内；

2.2.2委托校验的，是否有检定合格证书；

2.2.3研究单位自行校验的，是否有标准物质和校验设备，是否有校验记录，校验项目及范围是否与研究要求相匹配。

2.3仪器设备是否有使用记录

2.3.1检验用仪器设备是否有包括试验内容、使用日期、使用人员、仪器状态等内容的使用记录；

2.3.2具有多台型号相同的仪器，是否进行了编号，仪器使用记录是否与使用仪器相对应；

2.4使用记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致

2.4.1仪器、设备使用记录的记录时间与试验时间是否吻合；

2.4.2使用记录是否按仪器分别设置，填写是否规范、完整；

2.4.3原始记录中是否记录试验所使用仪器设备的名称、型号，仪器编号等信息，记录内容是否与申报资料一致。

3.样品、对照药品、对照品、试验菌、培养基

3.1用于质量稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应

3.1.1质量研究原始记录中，用于分析方法建立和验证等的样品是否记录了样品批号、规格等信息；

3.1.2用于质量、稳定性研究的样品研究时间与样品试制时间的关系是否相对应；

3.1.3同一批号样品的试制量与用于质量、稳定性等研究的样品使用量及剩余量是否吻合，批量是否能满足试验研究。

3.2对照研究所用对照药品是否具有来源证明

3.2.1原始记录中对照研究所用的对照药品是否与申报资料中的一致；

3.2.2对照研究所用对照药品是否具有来源证明；

3.2.3是否有对照药品购买的发票、赠送证明等，是否有对照药品包装、标签、剩余样品或照片等，是否有对照药品接收发放记录或凭证等；

3.2.4对照药品的购入量、使用量和剩余量之间的关系是否对应一致。

3.3所用的对照品（标准品）是否具有合法来源

3.3.1原始记录中记录的对照品（标准品）是否与申报资料一致；

3.3.2对照品（标准品）是否具有合法来源证明；

3.3.3是否有对照品（标准品）购买的发票、赠送证明等，是否有对照品（标准品）的包装标签或剩余样品等，是否有对照品（标准品）接收发放记录或凭证等；

3.3.4对照品（标准品）的购入量、使用量和剩余量之间的关系是否对应一致；

3.3.5对照品（标准品）使用时是否在效期内；

3.3.6工作对照品（标准品）如果是自制的，是否有制备记录，制备工艺是否合理；工作对照品（标准品）是否进行了标化，标化试验设计是否合理，是否有完整的标化记录，包括实验记录和图谱等；

3.3.7必要时查看对照品（标准品）使用说明书，核对其使用的正确性。

3.4试验菌

3.4.1研究用试验菌是否是从认可的菌种保藏机构获得；是否具有合法来源证明，如购买的发票、赠送证明等；是否有申购、保管、领用、使用、传代、存储记录；

3.4.2标准菌株购买（赠送）时间与使用传代时间及研究时间是否相符；

3.4.3 标准菌株是否具有制备成储备菌株和工作菌株的传代记录，传代记录中是否包括：从原始菌种传代到工作用菌种的代数，菌种生长的培养基及孵育条件，菌株的纯度、特性确认等；

3.4.4 是否具有工作菌液配制记录及使用记录。

3.5培养基

3.5.1 研究用培养基是否具有供应商检测合格报告；是否对培养基质量进行了适用性检查；

3.5.2是否具有培养基配制和使用记录；配制记录是否包括：培养基名称、配制日期、配制人员、称量量、配制体积、pH（最初和最终）值、灭菌措施包括方式、设备、时间和温度等。

4.质量研究

4.1质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整

4.1.1原始记录中质量研究建立的质量控制项目等内容应与申报资料一致；

4.1.2原始记录中质量研究方法学考察内容是否完整，各项目试验方法是否有方法选择和建立的摸索过程，应与申报资料一致；

4.1.3原始记录中应具有质量分析方法研究验证等内容，应与申报资料一致。

4.2质量研究各项目是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容

4.2.1质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）应具有完整的实验记录；

4.2.2实验记录是否记录了所用样品、对照药品、对照品（标准品）、试剂和仪器设备等的信息，是否记录了试剂配制、试验操作过程、现象、测定数据等具体内容，是否符合《药品研究实验记录暂行规定》中的相关要求,记录内容应完整，应与申报资料一致；

4.2.3仪器工作站中是否保存了各试验相应的电子图谱，图谱是否与实验记录、申报资料内容一致（如试验时间、试验内容、测定数据等）；

4.2.4各项试验应有相应的计算公式、计算过程及结果；

4.2.5实验记录中是否记录了实验方法学研究内容（如有关物质检查、含量测定等）。

4.3各检验项目中是否记录了所有的原始数据,是否与申报资料一致

4.3.1各检验项目中是否记录了原始数据及数据计算过程,记录内容书写、修改等应符合《药品研究实验记录暂行规定》中的相关要求；

4.3.2检验原始数据应与申报资料一致。

4.4 HPLC、GC等数据格式是否与所用的仪器设备匹配

5.稳定性研究

5.1稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规

5.1.1尚在进行稳定性研究的样品与申报资料和原始记录中记载的是否一致（样品名称、批号、规格、内包材等），试验条件是否与申报资料一致（温度、湿度等）；

5.1.2尚在进行稳定性样品的剩余量是否满足后续稳定性试验方案的要求；

5.1.3样品的试制时间、质量研究时间、稳定性试验各时间点之间是否相符；

5.1.4稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否与申报资料一致；已完成的试验，是否具有进行稳定性研究的试验条件（如加速试验稳定性试验箱、仪器设备等）。

5.2原始记录数据与申报资料是否一致

5.2.1稳定性试验等应有留样和取样记录，记录内容应完整，样品名称、留样时间、样品批号、留样数量、取样数量等应与原始记录相符，应与申报资料一致；

5.2.2稳定性试验原始记录中的试验方法、试验图谱、试验数据和结果与申报资料应一致。

6.实验图谱

6.1各图谱的电子版是否保存完好，需目视检查的项目（如薄层鉴别、电泳等）是否有照片

6.1.1抽查HPLC、GC等具有数字信号处理系统打印的图谱数据文件是否保存了电子版；

6.1.2抽查需目视检查的项目（如薄层鉴别、电泳等）是否有照片或数码照片所得的电子文件；

6.1.3图谱抽查范围应包含影响因素、质量研究和稳定性研究。

6.2图谱是否具有可追溯的关键信息

6.2.1 HPLC、GC等图谱是否包括了样品信息、试验（或进样）时间、数据处理时间等，是否具有可追溯的关键信息（存盘路径）；

6.2.2 HPLC、GC等图谱表头信息是否包含试验原始信息（如：文件名称、样品名称、检测器名称、检测波长、采集方法、采集时间、实验人、报告时间、打印时间等）；

6.2.3 HPLC、GC等图谱部分是否保留了基本信息（如：保留时间、峰面积、峰高、理论板数、分离度等）。

6.3图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息、一图多用等现象

6.3.1 HPLC、GC等图谱信息存在明显有背常理的地方（如：同一台仪器图谱信息数据格式不一致等）；

6.3.2一图多用情况：HPLC/GC是否存在多张图谱的峰形相似，多个峰的保留时间相同，多个峰面积（和/或峰高、峰宽）相同（包括：同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等；对于试验日期相隔数日或数月仍出现上述问题的）；薄层色谱等需目视检查的项目，从拍摄时间、斑点颜色及深浅、斑点位置、溶剂前沿的形状和位置、原点位置等进行比对，是否存在一图多用的情况；

6.3.3是否存在HPLC色谱图中各峰保留时间的绝对差值相同或呈规律性变化，不符合色谱行为基本规律的应进一步调查取证；

6.3.4是否存在HPLC色谱图采集时间与运行时间不符（如：是否存在连续试验得到的图谱中的采集时间先于研究资料中方法规定的时间和图谱显示的试验时间，进样间隔时间短于色谱图记录时间等）、图谱的打印时间（或报告时间）早于其进样时间（或试验运行时间）；

6.3.5其他申报资料图谱、数据造假现象。

二、委托研究

1.委托其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料；

2.委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致；

3.被委托机构出具的研究报告或图谱是否为加盖其公章的原件；

4.必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

三、出现下列情况，视为拒绝或逃避检查

1.拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者所在区域，或者限制检查时间的；

2.无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；

3.以声称相关人员不在，故意停止工作等方式欺骗、误导、逃避检查的；

4.拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；

5.其他不配合检查的情形。

四、现场核查判定原则

1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；

2.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题。个别原始记录与申报资料不一致，但不属于重大不一致，不影响结果判定的；个别原始数据不可追溯，但可通过其他材料予以证明的；核查结论判定为“通过”，但需提供合理的书面材料说明原因；

3.发现真实性问题；或与申报资料严重不一致的，影响结果判定的；核查结论判定为“不通过”；

4.发现原始数据不可追溯，且不可追溯的原始数据影响到结果判定，不能充分支持申报资料的；拒绝或逃避检查的，核查结论判定为“不通过”。

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