“非商业化规模”的药学杂质谱研究都是浮云？

     药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles) ，理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质，依据其生理活性逐一制定其质控限度。

    杂质谱研究是一个渐进的过程，不同的阶段都伴随探索杂质谱的行为，更重要的杂质谱包含范围之广，是不能用“生产规模”来单纯评价界定的。如需要在正、反方中选择，只能选择反方，我认为根本不存在正方论题的“杂质不具有代表性”的观点。
仅就化药API做讨论

一、不受规模影响的杂质种类举例
    1、合成路线在从小到大生产过程中一般不会变更，但工艺参数会随着规模放大的需求做出调整。起始物料、中间体、典型特定杂质（如光学异构体）这些杂质都是确定的。
    2、副产物：多数的副产物，只要路线确定，就必然存在。
    3、降解产物：化学结构存在如常见的酯键、酰胺或内酰胺键、季铵键等不稳定结构以及酚羟基、醛基等活泼基团都容易生成降解物。例如：甘氨酰-谷氨酰胺，在水溶液中易发生环合反应生成环-（甘氨酰-谷氨酰胺），酰胺键水解后生成的谷氨酸还可能会生成杂质焦谷氨酸，这些杂质都是质控研究的重点。
以上几个方面的杂质谱，与生产规模无关。
    4、挥发性杂质。

二、从不同规模下探索的渐进过程研究
    我们的杂质研究往往出现这样的怪现象：界定的特定杂质在API中结论均“未检出”，而有很多鉴定限度以下的未知杂质则可能批批都存在。
    在不同的反应规模下，会观察到这种杂质的发展趋势，这对杂质谱的设定非常有意义，但这种发展，都是建立在从小到大的过程中。也包括对生产反应的挑战性试验验证所获得的杂质信息。


参考文献：
【1】胡昌勤，化学药品杂质控制的现状与展望，中国科学：化学，2010，40（6）：679～687
【2】有关物质的定性（鉴定）研究，审评四部审评七室，张震，CDE
【3】杂质谱的分析，于红，CDE

休休小枣 发表于 2014-5-11 02:42 PM
回复关于xiangyanghua提供的观点

引用如下“一、不受规模影响的杂质种类举例

我的第“二”点中的中心意思表示的比较清晰了，在整个杂质谱分析中是不能仅以“规模批量”来界定，这是一个过程分析，且蕴含有充分的QbD的思想在其中。

没人会给出“工艺规模对杂质无影响”这个结论，要注意哦！不要混淆了我们讨论的“点”。

我们讨论的是“非商业化....都是浮云”，我们要举证的就是：商业化之前工艺规模下的论证研究，都是具有极大价值并对后续商业化规模极大指导意义的行为。

休休小枣 发表于 2014-5-11 06:45 PM
请问 “对生产反应的挑战性试验验证所获得的杂质信息” 是怎样规模的试验？

说我本人在挑战性试验的规模
1、小试规模下（不低于商业化1/10）。
2、从来没考虑过在商业化规模去做这种验证。

henryyelei 发表于 2014-5-12 02:19 PM
我想引用谢沐风老师的一句话：杂质不是高科技。欧洲药典可以详细的列出每种原料药的杂质种类，却从来不公布 ...

先说下对谢老师的敬意，谢老师希望在杂质研究方面再次引领一个思潮的发生，非常之期待，但这次一定不如溶出度的变革那么水到渠成。

H战友，你的观点就如“只吃最后半张饼就饱了”一样，以您所述10个杂质和3个杂质来说下
之所以能确定商业化规模下的3个杂质，完全是建立在对之前的10个杂质的研究基础上才实现的。

任何药品的杂质研究，都是渐进过程，可能我们来说说创新药的研究会更易于接受这种思想。
我们在做创新药的时候，从一开始就会对小试难去除的杂质、明显的结构降解物等杂质进行必要的毒理学研究，这些工作的建立才能严格的归属到“杂质谱”研究的范畴。

只是因为商业化之前研究的杂质种类与商业化时出现了不一致而否认之前的研究就是无意义的，这种观点是不是跟“只该吃最后半张饼就饱了”一样呀。在你的研究中，放大生产又出现了一个从未有过的杂质，这种情况很多见，放大效应在小规模是难以体现的，无论该效应的趋势是好是坏。当遇到这种情况的时候，你要做的是什么？如果是我，会立即分析该杂质来源、结构，而要消除放大效应的不良结果所需要设计的试验，你一定是还要回到实验室，或更小规模的反应体系内先做预试验，才能重回商业化规模。这正是反方观点的体现。

另外，我想补充一下“药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles) 理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质, 依据其生理活性逐一制定其质控限度”这句话不是我说的，是最早提出杂质谱理念的Görög S教授所言（胡昌勤译）。

杂质研究经历纯度控制、限度控制，到现在的杂质谱控制的三个阶段，H战友可以思考一个，是怎样的研究历程推动这你的杂质谱控制，更深层的理解杂质谱控制的内涵，以及限度控制与杂质谱控制的本质区别是什么。