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中美欧药品注册对照谈 | 中国eCTD实施的策略研究（下）：中美欧eCTD的对比及分析
/ @, T0 a4 e1 W- 2021-05-14 16:57
7 Y9 v$ b \- r2 q - 作者：周芳 杨阳% G: E& j$ ^& A8 j* U! \' Y% m7 Z
- 来源：中国食品药品网% r; J$ [9 @! @
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中国、美国和欧盟eCTD体系都基于ICH eCTD指导原则建立，基本要求和流程相似，同时与各个国家/地区的法规衔接兼具特色。以下将从技术文件、模块信息、准备和递交流程、适用范围和实施进程四方面进行对比和分析。
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eCTD技术文件 : ?; T/ q: q! o7 i$ |
eCTD技术文件主要由三大版块组成：ICH指导原则、区域性指导原则和相关配套文件。 $ k, H4 z8 b! d: f, [% H
目前全球范围内已实施的eCTD基础技术文件为《ICH eCTD技术规范（3.2.2版本）》（Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2，简称ICH eCTD技术规范），各个国家/地区的模块二至模块五的技术要求均参照此文件实施。ICH指导原则还包括《eCTD文件格式规范V1.2》《eCTD研究标签文件技术规范》等。国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“CDE”)组织完成了ICH指导原则的翻译工作，并将中文翻译稿作为中国eCTD技术文件的配套文件公开征求意见。 6 D( Z% T0 p- O9 U
在ICH eCTD指导原则的基础上，根据当地的药品注册相关法规，各国家/地区监管机构均建立了区域性eCTD指导原则体系，体现eCTD具体实施的要求，其中主要包括eCTD技术规范、eCTD申报指南和eCTD验证标准文件等。美国和欧盟还发布了eCTD模块一技术规范文件。中国eCTD模块一的具体技术要求涵盖在《eCTD技术规范（征求意见稿）》（简称中国eCTD技术规范）和《eCTD申报指南（征求意见稿）》（简称中国eCTD申报指南）中。 . _' ~: W/ O" M
此外，ICH和各国家/地区也分别发布了相应的配套文件，如ICH文档类型定义（DTD）文件、区域 Schema文件、受控词汇文件、样式文件、定义文件等，以便企业进行系统搭建和流程设计。 * u) `7 c! e! h
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eCTD模块信息
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一个eCTD新药申请首次申请首次提交的全套申报资料输出文件夹，包括模块一至模块五的内容文件、2个骨架文件（XML文件）、1个存放 DTD相关文件的util文件夹及 1个存放 MD5值的文本文件。对比中国（征求意见稿）、美国和欧盟的模块信息，差异主要体现在模块一以及模块四和模块五中。
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ICH eCTD技术规范明确了模块一应包含区域特定的行政文件和药品信息。信封信息是eCTD区域骨架文件的一部分，给电子资料管理系统提供处理和组织申报资料时使用的元数据。 中美欧模块一信封信息对比, C7 N2 s# T5 m I9 D4 g) N2 U$ d+ a
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模块四和模块五的差异主要体现在以下方面：
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一是研究标签文件（STF）。中国与美国均使用STF，而欧盟不允许使用。中国eCTD技术规范（征求意见稿）指出，对于模块四中的4.2.X章节和模块五中的5.3.1.X至5.3.5.X章节，申请人应使用STF的方式进行组织和呈现，临床试验报告也应使用适当的STF文件标签来展现文档的内容。
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二是扩展节点。美国不允许使用扩展节点；欧盟允许使用扩展节点；中国eCTD技术规范（征求意见稿）规定，扩展节点仅允许在产品类型为生物制品的提交序列的 3.2.R 章节中使用。 6 H- A% N1 h5 q$ N
三是临床试验数据库。中国与美国均要求递交临床试验数据库，欧盟则不要求递交。中国eCTD技术规范（征求意见稿）指出，临床研究报告相关的临床试验数据库应在 eCTD 申报资料中一并提交，在骨架文件中应位于相应的临床研究报告之后，并使用适当的 STF 标签进行标识。
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eCTD准备和递交流程
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申请人确定按照eCTD进行注册申报后，其后续流程可以概括为文件撰写、文档出版和验证、递交和存档。中国、美国和欧盟在流程上的差异主要体现在文件撰写和递交步骤上。
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文件撰写方面的差异主要来自于中国eCTD对语言的特殊要求。中国eCTD申报指南（征求意见稿）明确要求，申请人提交的全部申报资料应当使用中文并附原文，其他文种的资料可附后作为参考。《ICH eCTD 文件格式规范V1.2》为创建用于 eCTD提交的PDF文件提出了建议，中美欧均参照此文件进行撰写。除此之外，中国eCTD技术规范（征求意见稿）提供了针对中文申报资料的要求，包括字体、字号和字体颜色等。对于在多个国家/地区进行申报的注册申请，考虑到中国对申报资料语言的要求，建议在建立eCTD申报系统和流程，以及设计申报策略和递交时限时，对文件管理进行充分考虑。
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对于递交方式，中国eCTD技术规范（征求意见稿）中明确指出，申请人准备的eCTD申报资料需通过物理电子媒介提交。目前只接受一次写入型光盘作为存储介质，包括CD-R、DVD+R、DVD-R这三类。相信后续随着eCTD全面实施，CDE将加快推进电子提交网关建设，实现申报资料的网上提交。美国早在2006年开始使用电子提交网关（Electronic Submissi** Gateway，ESG），目前要求所有小于等于10G的eCTD都通过ESG递交。欧盟于2012年上线了适用于CP申请的电子提交网关（eSubmission Getaway），并从2014年3月1日起强制要求所有eCTD格式的CP申请通过电子提交网关进行递交；对于MRP、DCP和NP，申请人可以使用欧洲通用提交平台（Common European Submission Portal，CESP）。美国和欧盟的电子提交网关通道都有系统版（Applicability Statement 2，AS2，Gateway to Gateway）和网页版（FDA WebTrader / EMA eSubmission Web Client）两种方式，申请人可以结合自身情况选择合适的方式。 ' b# g1 a+ e7 @+ k2 D9 r
适用范围和实施进程
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中国eCTD申报指南（征求意见稿）指出，本指南适用于化学药品、预防用生物制品、治疗用生物制品按照eCTD格式进行提交的临床试验申请、新药申请以及仿制药申请。目前开始实施时间待定。
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美国从2003年开始试行接收eCTD，2007年开始正式接受eCTD。此后经过长达10年的过渡期，2017年开始针对部分递交类型强制要求eCTD。从2020年起已全面强制要求按照eCTD递交，强制执行的类型包括NDA、BLA、ANDA、IND和DMF。 * ~$ ?! x+ ?! b$ i1 c9 T9 s& F) H, [5 k
欧盟于2002年与美国几乎同步开始启动eCTD建设，其发展速度相对美国较快，2005年开始了集中审批程序的全面实施，此后经过5年过渡期在2010年强制要求集中审批程序以eCTD格式递交。从2018年起，欧盟已强制要求所有药品上市注册审评程序都以eCTD格式递交，包括CP、MRP、DCP和NP。 7 S, _; C, o( I
结合美国和欧盟的实施进程经验，可以预见，中国eCTD的实施进程也将是循序渐进的。中国eCTD申报指南（征求意见稿）提出，在eCTD实施初期，原纸质递交和电子提交将并行，申请人根据实际情况选择合适的方式，后续将全面实施eCTD。
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值得注意的是，当一个申请首次以eCTD进行递交后，为了实现注册文档生命周期的管理，申请人在后续序列申请中不能再使用纸质递交。eCTD申报指南（征求意见稿）指出，申请人使用eCTD提交申报资料后，针对此药品的所有后续提交，包括补正回复、发补回复、补充申请等，都应使用eCTD进行提交，不得再使用原纸质方式进行递交。 中美欧eCTD对比 : n6 s/ b2 ]+ T0 a
小结
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纵览中国eCTD技术文件征求意见稿，既与我国注册法规紧密衔接，也与国际标准充分接轨，在技术文件结构和内容方面均体现了全面性、一致性和前瞻性。 3 p6 L& \' n; z& a
与目前的纸质递交相比，eCTD是一种全新的申报模式，在提高申报和审评效率的同时，也将带来挑战，如：申请人需制定适宜的eCTD递交策略，制定端到端的递交流程，梳理文件准备和质量控制流程，确保文件符合eReadiness要求。从2015年CDE启动eCTD研究和建设工作，到能够最终实现从纸质递交至eCTD递交的整体过渡，是申请人和监管机构共同思考和努力的方向。 % k4 @( f7 ]& H2 ^ J7 c" ?8 n1 ~
2021年5月10日，《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》发布，再次提出“提升‘互联网+药品监管’应用服务水平”“建立健全药品注册电子通用技术文档系统，推进审评审批和证照管理数字化、网络化”。随着相关政策法规的完善，以及国际趋同化的注册申报标准和电子信息技术的迅猛发展，期待eCTD尽快在中国开启实施步伐，相信eCTD的实施将进一步推动药品注册的全流程电子化管理，提高药品全球同步申报和审评审批的效率。（和铂医药注册事务总监 周芳，思路迪医药产品线管理副经理 杨阳，作者均为DIA中国法规事务社区核心成员。辉瑞中国区药品注册文件出版中心负责人吉申齐、上海盛迪医药（恒瑞集团）注册部高级注册经理王芳对此文亦有贡献。）
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