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来源：北京药监） 2015年，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称CDE）全面启动eCTD研究和建设工作。随着2020年《药品注册管理办法》和相关配套法规的正式发布，CDE对eCTD技术规范等征求意见稿进行了相应修改和完善，如调整注册行为类型、扩展节点和研究标签文件（STF）的使用要求等。 什么是 ICH eCTD？ eCTD（electronic Common Technical Document，电子通用技术文档）是国际人用药品注册技术协调会（ICH）多学科系列的指导原则，编号M8。eCTD是用于药品注册申报和审评的电子注册文档，通过可扩展标记语言，（Extensible Markup Language，XML）将符合CTD规范的药品申报资料以电子化形式进行组织、传输和呈现。 为统一药品申报资料格式的电子递交要求，ICH于2003年发布第一版eCTD技术规范（v3.0），作为ICH成员，美国、欧盟和日本首先开始接受eCTD申报。2008年，ICH发布v3.2.2版本的eCTD技术规范，这是目前eCTD实施的国家和地区正在执行的版本。2015年，为进一步提高信息的稳健性、灵活性和稳定性，ICH发布了eCTD v4.0版本，目前欧美日等国家和地区正在探索试点和计划实施的过程中。 eCTD自2003年开始实施以来，已逐渐成为一种具有先进技术优势的审评方式，目前3.2.2版本已在美国、欧盟、日本、加拿大、南非、澳大利亚、泰国等40余个国家和地区广泛应用，新加坡、韩国、中国等均在实施过程中。 经过全球各个国家和地区十几年的实践积累，eCTD的实施已证明在药品注册文件的创建、传输、审评、存档、检索、再利用、生命周期管理等方面，对监管机构和工业界都带来了便利，大大提高了全球范围内注册递交和监管审评的效率。与传统的递交方式相比，eCTD更便捷、更环保、更安全。“e”不仅代表文档电子化，还代表结构电子化、递交电子化和审阅电子化。通过规范申报资料的标准并对申请进行验证，eCTD对文件质量提出了更高要求。通过对注册文件赋予生命周期，使注册申报与产品开发的生命周期保持同步，提高申报资料的完整性和合规性。FDA 国际事务局局长Justina A. Molzon博士曾在ICH成立20周年时表示，“eCTD已被证实对提高申报效率和审评效率发挥了至关重要的作用。除了以更快捷的方式将申报材料递送给审评人员之外，eCTD格式为各审评学科建立标准的审评人员电子模板和审评工具提供了便捷”。 中国eCTD的发展历程 ICH CTD是eCTD实施的基础，自2010年9月CDE发布《关于按照CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知》，中国就开启了CTD格式递交的历程。2016年发布的《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》中对资料的要求与CTD类似，并允许注册分类5类的药品可以报送全套CTD资料。随后，按照2018年国家药品监管部门发布关于适用ICH 二级指导原则的公告要求，化学药品1类、5.1类，治疗和预防用生物制品1类上市申请适用CTD。随着新修订《药品注册管理办法》的发布和实施，2020年国家药监局发布了《化学药品注册分类及申报资料要求》和《生物制品注册分类及申报资料要求》，要求治疗和预防用生物制品、化学药品的临床试验和上市注册申请按照CTD格式提交申报资料，自2020年10月1日起实施。CTD格式在临床和上市注册申请中的全面实施，为eCTD的实施打下了坚实的基础。 随着药审改革的深入推进，CDE开始全面开展eCTD系统建设工作。2017年国家药品监管部门加入ICH，进一步加快了eCTD的建设和实施进程。2019年以来，CDE多次发布eCTD相关技术文件征求意见稿，并组织相关流程和系统测试，确保为eCTD在中国的正式实施积累充分且必要的经验。 图1：中国CTD/eCTD发展的主要事件 从CDE已发布的eCTD技术文件征求意见稿可以看出，eCTD递交在申报资料要求、递交形式、文件查找和定位等方面与目前的纸质递交有明显不同。申请人需全面理解eCTD技术要求，根据实际情况，制定适宜的eCTD实施计划，CDE在eCTD申报指南（征求意见稿）中也对从纸质递交向eCTD电子提交过渡的考量提供了建议。 表1 中国纸质递交和eCTD递交的比较 eCTD技术文件 eCTD技术文件主要由三大版块组成：ICH指导原则、区域性指导原则和相关配套文件。 目前全球范围内已实施的eCTD基础技术文件为《ICH eCTD技术规范（3.2.2版本）》（Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2，简称ICH eCTD技术规范），各个国家和地区的模块二至模块五的技术要求均参照此文件实施。ICH指导原则还包括《eCTD文件格式规范V1.2》《eCTD研究标签文件技术规范》等。CDE组织完成了ICH指导原则的翻译工作，并将中文翻译稿作为中国eCTD技术文件的配套文件公开征求意见。 在ICH eCTD指导原则的基础上，根据当地的药品注册相关法规，各国家和地区监管机构均建立了区域性eCTD指导原则体系，体现eCTD具体实施的要求，其中主要包括eCTD技术规范、eCTD申报指南和eCTD验证标准文件等。美国和欧盟还发布了eCTD模块一技术规范文件。中国eCTD模块一的具体技术要求涵盖在《eCTD技术规范（征求意见稿）》【简称中国eCTD技术规范（征求意见稿）】和《eCTD申报指南（征求意见稿）》（简称中国eCTD申报指南）中。 此外，ICH以及各国家和地区也分别发布了相应的配套文件，如ICH文档类型定义（DTD）文件、区域 Schema文件、受控词汇文件、样式文件、定义文件等，以便企业进行系统搭建和流程设计。 eCTD模块信息 一个eCTD新药申请首次申请首次提交的全套申报资料输出文件夹，包括模块一至模块五的内容文件、2个骨架文件（XML文件）、1个存放 DTD相关文件的util文件夹及1个存放MD5值的文本文件。对比中国（征求意见稿）、美国和欧盟的模块信息，差异主要体现在模块一以及模块四和模块五中。 ICH eCTD技术规范明确了模块一应包含区域特定的行政文件和药品信息。信封信息是eCTD区域骨架文件的一部分，给电子资料管理系统提供处理和组织申报资料时使用的元数据。 表2：中美欧模块一信封信息对比 模块四和模块五的差异主要体现在以下方面： 一是研究标签文件（STF）。中国与美国均使用STF，而欧盟不允许使用。中国eCTD技术规范（征求意见稿）指出，对于模块四中的4.2.X章节和模块五中的5.3.1.X至5.3.5.X章节，申请人应使用STF的方式进行组织和呈现，临床试验报告也应使用适当的STF文件标签来展现文档的内容。 二是扩展节点。美国不允许使用扩展节点；欧盟允许使用扩展节点；中国eCTD技术规范（征求意见稿）规定，扩展节点仅允许在产品类型为生物制品的提交序列的 3.2.R 章节中使用。 三是临床试验数据库。中国与美国均要求递交临床试验数据库，欧盟则不要求递交。中国eCTD技术规范（征求意见稿）指出，临床研究报告相关的临床试验数据库应在 eCTD 申报资料中一并提交，在骨架文件中应位于相应的临床研究报告之后，并使用适当的 STF 标签进行标识。 eCTD准备和递交流程 申请人确定按照eCTD进行注册申报后，其后续流程可以概括为文件撰写、文档出版和验证、递交和存档。中国、美国和欧盟在流程上的差异主要体现在文件撰写和递交步骤上。 文件撰写方面的差异主要来自于中国eCTD对语言的特殊要求。中国eCTD申报指南（征求意见稿）明确要求，申请人提交的全部申报资料应当使用中文并附原文，其他文种的资料可附后作为参考。《ICH eCTD 文件格式规范V1.2》为创建用于 eCTD提交的PDF文件提出了建议，中美欧均参照此文件进行撰写。除此之外，中国eCTD技术规范（征求意见稿）提供了针对中文申报资料的要求，包括字体、字号和字体颜色等。对于在多个国家和地区进行申报的注册申请，考虑到中国对申报资料语言的要求，建议在建立eCTD申报系统和流程，以及设计申报策略和递交时限时，对文件管理进行充分考虑。 对于递交方式，中国eCTD技术规范（征求意见稿）中明确指出，申请人准备的eCTD申报资料需通过物理电子媒介提交。目前只接受一次写入型光盘作为存储介质，包括CD-R、DVD+R、DVD-R这三类。相信后续随着eCTD全面实施，CDE将加快推进电子提交网关建设，实现申报资料的网上提交。美国早在2006年开始使用电子提交网关（Electronic Submissi** Gateway，ESG），目前要求所有小于等于10G的eCTD都通过ESG递交。欧盟于2012年上线了适用于CP申请的电子提交网关（eSubmission Getaway），并从2014年3月1日起强制要求所有eCTD格式的CP申请通过电子提交网关进行递交；对于MRP、DCP和NP，申请人可以使用欧洲通用提交平台（Common European Submission Portal，CESP）。美国和欧盟的电子提交网关通道都有系统版（Applicability Statement 2，AS2，Gateway to Gateway）和网页版（FDA WebTrader / EMA eSubmission Web Client）两种方式，申请人可以结合自身情况选择合适的方式。 适用范围和实施进程 中国eCTD申报指南（征求意见稿）指出，本指南适用于化学药品、预防用生物制品、治疗用生物制品按照eCTD格式进行提交的临床试验申请、新药申请以及仿制药申请。目前开始实施时间待定。 美国从2003年开始试行接收eCTD，2007年开始正式接受eCTD。此后经过长达10年的过渡期，2017年开始针对部分递交类型强制要求eCTD。从2020年起已全面强制要求按照eCTD递交，强制执行的类型包括NDA、BLA、ANDA、IND和DMF。 欧盟于2002年与美国几乎同步开始启动eCTD建设，其发展速度相对美国较快，2005年开始了集中审批程序的全面实施，此后经过5年过渡期在2010年强制要求集中审批程序以eCTD格式递交。从2018年起，欧盟已强制要求所有药品上市注册审评程序都以eCTD格式递交，包括CP、MRP、DCP和NP。 结合美国和欧盟的实施进程经验，可以预见，中国eCTD的实施进程也将是循序渐进的。中国eCTD申报指南（征求意见稿）提出，在eCTD实施初期，原纸质递交和电子提交将并行，申请人根据实际情况选择合适的方式，后续将全面实施eCTD。 值得注意的是，当一个申请首次以eCTD进行递交后，为了实现注册文档生命周期的管理，申请人在后续序列申请中不能再使用纸质递交。eCTD申报指南（征求意见稿）指出，申请人使用eCTD提交申报资料后，针对此药品的所有后续提交，包括补正回复、发补回复、补充申请等，都应使用eCTD进行提交，不得再使用原纸质方式进行递交。 表3：中美欧eCTD对比 小 结 纵览中国eCTD技术文件征求意见稿，既与我国注册法规紧密衔接，也与国际标准充分接轨，在技术文件结构和内容方面均体现了全面性、一致性和前瞻性。 与目前的纸质递交相比，eCTD是一种全新的申报模式，在提高申报和审评效率的同时，也将带来挑战，如：申请人需制定适宜的eCTD递交策略，制定端到端的递交流程，梳理文件准备和质量控制流程，确保文件符合eReadiness要求。从2015年CDE启动eCTD研究和建设工作，到能够最终实现从纸质递交至eCTD递交的整体过渡，是申请人和监管机构共同思考和努力的方向。 2021年5月10日，《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》发布，再次提出“提升‘互联网+药品监管’应用服务水平”“建立健全药品注册电子通用技术文档系统，推进审评审批和证照管理数字化、网络化”。随着相关政策法规的完善，以及国际趋同化的注册申报标准和电子信息技术的迅猛发展，期待eCTD尽快在中国开启实施步伐，相信eCTD的实施将进一步推动药品注册的全流程电子化管理，提高药品全球同步申报和审评审批的效率。 来源｜中国食品药品网
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