原辅包关联审评审批制度要点汇总

原辅包关联审评审批制度要点汇总

一、化学原料药关联审评审批制度

新修订《药品管理法》将药品定义修订为“本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等”，删除了“中药材、中药饮片、化学原料药等”的表述。根据国家药监局的相关解释，原料药仍按照药品管理。《药品管理法》第二十五条明确，国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，即对化学原料药和制剂用辅料包材实施关联审评审批管理。中药制剂和生物制品用饮片、生物活性物质等，仍沿用原有的管理制度。

我国原对境内制剂生产用化学原料药（包括境内和境外生产化学原料药，以下简称原料药）采用跟制剂一样的审批注册、实行批准文号管理制度。原辅包关联审评审批制度实施后，原料药虽不再发批准文号，但管理框架跟原规定非常相似，笔者根据原辅包关联审评审批管理规定的征求意见稿，将有关程序和要求总结如下。

1、登记一般要求

化学原料药，应当在制剂提出上市申请或涉及变更原料药的补充申请前完成登记，申请关联审评审批。境内制剂生产用原料药，包括境外生产的原料药，均应进行登记，这也便于与生产许可监管衔接。境外制剂所用原料药，可不登记，在制剂提出申请时一并提交原料药相关资料。但对于境内生产原料药，供境外制剂生产所用的，建议纳入强制登记范围，便于加强监管。

仿制化学原料药在登记时可同时申请单独审评审批，无需与关联制剂一并审评，该举措旨在缓解部分短缺原料药的可及性问题。

申报资料要求已跟ICH要求完全接轨，按照其通用技术文档（CTD）整理。

2、初始登记与关联审评审批流程

境内原料药生产企业（指实际生产厂），或境外原料药厂商指定的境内企业法人，登录国家药监局药品审评中心原辅包登记平台，提交化学原料药登记表，并将登记表和登记资料电子版（光盘）邮寄至国家药监局药审中心。

国家药监局药审中心在收到登记资料后5个工作日内，对登记资料进行形式审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的资料；资料符合要求的，予以受理，并在原辅包信息公开栏目中向社会公示。登记人可在登记平台自行打印受理相关文书和缴费通知书（小微企业除外）。

技术审评时限与其关联制剂的审评时限一致。申请单独审评审批的化学原料药审评时限为200个工作日。审评过程中，如需补充资料的，补充资料时间不计入审评时限，国家药监局药审中心收到全部补充资料后启动审评，审评时限延长三分之一。原料药的核查和注册检验程序，参照《药品注册管理办法》和相关规定执行。

化学原料药与制剂关联审评审批通过的或仿制化学原料药单独审评审批通过的，发给《化学原料药批准通知书》及核准后的生产工艺、质量标准和标签，《化学原料药批准通知书》载明登记号，并更新登记平台标识；未通过审评审批的，发给《化学原料药不予批准通知书》。登记人可以在登记平台自行打印相关文件。

如制剂上市申请审评结论为批准临床试验的，但所关联原料药符合单独审评审批要求，该原料药则可单独获得批准上市。

3、变更、年度报告和再注册

原料药变更和再注册的流程，参照《药品注册管理办法》中制剂的相关要求。通过技术审评后每满一年后的三个月内向药品审评中心提交年度报告。年度报告应当包括产品变更及相关研究资料，如无任何变更应提供相关声明。

4、终止登记和注销登记

原料药企业未进行再注册或再注册未通过的，或违反法律法规被取消生产资格的，终止该原料药登记，不得在上市制剂中使用；原料药不再生产的，生产企业应主动申请终止登记。

登记人也可注销原料药登记。对于未进行公示的，登记人可自行注销；对于已公示且未被批准的，登记人应在确认该登记号下没有在审关联制剂注册申请的前提下，申请注销；对于已公示且已被批准的，登记人应向国家药监局提出注销申请。

二、辅料包材关联审评制度

药品审评审批制度改革成果之一就是取消药用辅料和药包材的行政许可，简化审评审批程序，实施与制剂关联审评制度。

与化学原料药管理制度不同，辅料包材的审评无需收费，审评通过的也不发放《批准通知书》及核准后的生产工艺、质量标准和标签等。有关辅料包材关联审评制度的要点总结如下。

1、登记一般要求

各类药品（包括原料药、境外生产的制剂等）上市生产所用的药用辅料和药包材（包括包装系统及不直接接触药液的功能性配件），应在制剂上市申请（原料药登记）或补充申请前进行登记，也可与制剂注册申请（原料药登记）时一并提交相关资料。但是，全新药用辅料和药包材登记要求与原料药相同。包材企业使用的药包材原料、半成品不纳入登记和关联审评范围，如粒料、橡胶原料、玻璃管、复合膜的各层基材、各种粘合剂、油墨等。

已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材，用法用量及功能属于常规使用范围情况下，资料要求简化，可仅提交包括生产企业信息、产品基本信息、生产工艺基本信息、产品质量标准、检验报告书、使用情况说明等相关资料。

2、初始登记与关联审评流程

辅料包材的登记和关联审评流程与原料药基本相同。必要时，可基于风险提出对药用辅料和药包材开展延伸检查和检验。药用辅料、药包材关联审评通过的，更新登记平台状态标识；关联审评未通过的或尚未进行关联审评的不更新标识。药用辅料、药包材关联审评未通过，相关制剂申请也不予批准。

3、变更和年度报告

药用辅料、药包材发生变更时，登记人应主动开展研究，在登记平台更新相关信息，并在年度报告中汇总。同时登记人应及时将变更及研究信息通知相关药品上市许可持有人。年度报告要求同原料药。

三、讨论与展望

在原辅包管理制度讨论时常谈及美国的药物主文件DMF（Drug Master File）制度。DMF制度，是为便于保护企业的技术秘密而设定的一种资料递交机制，而不是原辅包的监管制度。出于技术保密目的，第三方厂商，如原料药、辅料或包材的生产商，或中间体生产商等，其将相关资料直接递交给FDA存档，而相关制剂厂商的申报资料中只需标注其相关联的DMF号即可。待制剂审评时，FDA会一并审评DMF资料。当然，上述DMF资料也可以直接放入制剂的申报资料中供审评。从我国的原辅包关联审评审批管理规定征求意见稿来看，辅料包材的资料提供方式，跟DMF制度很接近，而原料药的关联审评审批要求，跟制剂的注册程序较接近。

美国FDA的DMF资料也要求采用ICH CTD格式，而我国辅料包材的资料要求尚未跟CTD接轨。为便于国际合作，以及eCTD电子申报的推广，笔者建议辅料包材的资料要求也逐步采用CTD格式。

原辅包关联审评审批制度的设计初衷是建立以制剂为核心、上市许可持有人为责任主体的现代化药品质量管理体系，这就要求药品上市许可持有人强化对原辅包的审计和质量管理，尤其是强化变更沟通和风险管理意识，只有这样，才能持续推动我国药品质量向更高水平发展，也促进我国药品的监管更加科学、高效。面对这项新的制度，监管部门、药品上市许可持有人、制剂生产企业、原辅包生产企业等各方需共同努力、精诚合作，不断迭代优化。

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