讨论：天晴的达沙替尼情况

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静悄悄 发表于 2014-7-29 16:07:38 | 只看该作者回帖奖励

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讨论：天晴的达沙替尼情况
背景：

日前，正大天晴研发成功第二代抗击慢性粒细胞白血病（CML）药物：达沙替尼（商品名：依尼舒）。正大天晴成为国内首家获得该品种生产批件的企业，同时也是国内目前唯一一家同时拥有伊马替尼和达沙替尼的制药企业。
达沙替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂类药物，用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
正大天晴于2009年开始此产品的立项开发，历时4年不懈努力，不断探索新的工艺路线，最终成功研制开发了达沙替尼片。“依尼舒”质量稳定可控，在研发的过程中，科研人员按照欧洲药品审评署（EMEA）的技术要求对全部杂质进行严格控制，从而使“依尼舒”总杂质含量不足0.2%，单个杂质含量约0.05%。正大天晴“依尼舒”纯度99.8%以上，稳定性好，质量不差于进口制剂。
2012年，正大天晴以百时美施贵宝公司生产的“施达赛”作为参比制剂，对“依尼舒”进行了生物等效性评价。研究结果表明，两种制剂各项药动学参数均一致，“依尼舒”相对“施达赛”的生物利用度为115.8%；正大天晴产品与进口制剂生物等效，安全性指标完全一致。
治疗CML过程中，相当一部分患者对伊马替尼存在耐药性，并且随着治疗年数的增加和病情的加重，出现耐药性的几率也增大。达沙替尼是这部分患者的救命药。达沙替尼片于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批；于2011年9月进入中国。但是，达沙替尼片目前仅有进口制剂销售，价格昂贵，价格非一般家庭所能承受。高高在上的药价，使得无支付能力的伊马替尼耐药患者只能眼睁睁看着病情恶化。国内患者对国产达沙替尼的上市期盼已久。
正大天晴达沙替尼的获批上市，将填补国内该产品的空白，也将打破目前进口药物价格较高的局面，降低临床治疗费用，为伊马替尼不耐受的白血病患者打开一扇生命之门。

达沙替尼仿制药引发舆论战

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发布日期：2014-07-29 来源：新药汇
正大天晴的重磅新药达沙替尼片采用了“疯狂”的定价策略，50mg规格定价在70元/片、20mg规格定价在35元/片，而原研厂家百时美施贵宝50mg的价格为526元/片、20mg的价格这260元/片。两者价差接近八分之一，医药行业感到惊讶。双鹭药业的投资者也为公司一个潜在重磅药品被正大天晴低定价策略封死了市场空间而惋惜。

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正大天晴达沙替尼仿制药“疯狂”定价策略引发争论
我国已有大约15个肿瘤仿制药上市，大多数首仿药去年销售额超过了原研药。如恒瑞医药的多西他赛注射液、山东新时代的替吉奥胶囊、海正药业的注射用盐酸表柔比星。肿瘤药价格高，成千上万一支、一瓶很常见，且一般进不了医保，价格只要有明显差异，首仿药的销售就能轻松超过原研药。因此，首仿药上市的定价一般为原研药的一半左右，正大天晴对达沙替尼片如此大手笔低定价还是首次。不过，定价低同样有钱赚。如前期证券市场上炒得火热的“伟哥”仿制药，原研药的零售价超百元，仿制药的定价预计在20元一粒，而一粒的生产成本可能不到1元，按照目前出厂价为零售价10%的药品定价规律来算，出厂价可为2元，从1元到2元，还是有不错利润的。尽管单位利润低了，但药厂可以薄利多销。
如果正大天晴的这一做法得到效仿，其给医药行业和社会带来的影响将是深远的。
去年以来，卫计委、发改委和财政部门一直在谋划医保制度的改革，低价药、市级招标二次议价、单病种核定医疗费等，这么多的政策变动核心目标无非是将医药费用降下来。现在药厂主动将新药出厂价大幅下调，自然是政府、百姓乐意看到的。
而对医药行业来说，正大天晴的影响则是多方面的。
2012至2017年，原研药专利集中到期，由此，我国药企纷纷将重心放到研制仿制药上。一个重磅的仿制药，至少五六家药企抢滩，甚至几十家申报，带来的是研发资金、产能、审批资源的大量浪费以及行业的粗放经营和大肆行贿。我国药品定价制度对仿制药有一个梯度的价格政策，即首仿药可参照原研药，二仿药只能是首仿药的9折，三仿药再打折。正大天晴低价抢占市场的做法，一是给仿制药整体的价格定了调，价格空间被压缩；二是药品审批资源非常紧张，数以万计的在审药品积压，有了首仿药上市药品审批部门就不急着审批次仿药、三仿药了；三是等次仿药、三仿药出来，市场早被占了。
正因为仿制药竞争激烈，正大天晴的做法很有可能被其他具有先发优势的药厂效仿，从而改变仿制药的市场竞争格局，极有可能导致排在仿制进度前五位之后的厂家放弃申报，改变仿制药“一窝蜂”的行业格局。
3月底，全球知名生物技术杂志《基因工程与生物技术新闻》(GEN)评选出了亚洲排名前八的生物医药集群，中国以1600亿美元的研发支出位列第一，但医药公司数量比其他七国之和还要多。但美国波士顿公司的一份报告显示，中国生物药市场总额仅占全球的2%，而整体医药市场的全球比重已达7%，与发达国家差距还很大。也就是说，大投入并没有带来好的回报。行业内人士总结的原因有三点：1.企业规模小。GEN的报告显示，中国医药公司数量是日本的14倍，韩国的9倍，真正涉及尖端领域的只有97家；2.仿制多，尖端产品少；3.成果转化不足。尽管研发投入不少，但数据显示，全国生物科技成果转化率不足15%。生物制药行业可说是中国整个制药行业的写照，因此，正在天晴极低价销售新药的做法应该鼓励，并由此推动行业整合，大量淘汰那些规模小的、没有核心竞争力的药企，解决中国制药行业粗放经营、低位竞争、释放审批资源等问题，推动药企将更多资源用于创新药的研发，培育中国制药行业的整体竞争力。
说到药企的创新，也正是这次正大天晴极低价策略争论的一个焦点。前述药物——达沙替尼是治疗慢性粒细胞性白血病的特效药，由百时美施贵宝公司2006年上市，国内正大天晴、双鹭药业两家按照3.1类进行申报，其中，双鹭药业自己研发了达沙替尼两种晶型，并申请了专利。但从审批进度来看，正大天晴已拿到了新药证书，双鹭药业还是审批过程中。在国外，仿制药尽管研究较早，但只会在原研药专利到期的第二天上市，原因是为了避免专利纠纷，但中国的情况有些不一样。具体到正大天晴和双鹭药业之争，正大天晴应该是绕开了相关专利限制。尽管双鹭药业可能难以指责正大天晴侵权，但从药品审批的角度来看，是否应该考虑专利药优先审批从而鼓励药企创新呢？
有了正大天晴的开头，政府要做的是如何鼓励并推广他的做法。

新闻延伸>>

“正大天晴达沙替尼、伊马替尼火箭神速”之我见

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前日一个名为“凝夕”的博客文章：“天晴火箭PK双鹭驴车”发表后一天之内就被医药魔方数据、医药经理人等微信平台改编删减后予以广泛转载。笔者是一个医药研发者也是老股民，对名为“凝夕”博客的内容经过分析后表达一下不同的观点，供药界同行甄别。首先翻看最后面的附件表格，三家企业的申报注册时间点。
施贵宝原研自2007年8月至2011年9月历时4年才获批准。
收到正大天晴申报生产资料后三个月内，在正大天晴排序314位就开始审评，后面每月都有“密切”的互动：补充、审核、现考、校核、制证、发证等各环节，动作行云流水，事情一气呵成，感觉仿佛置回到了前一个时代的梦境中。估计除了正大天晴的宝贝项目之外全国有这样待遇的公司及项目几乎无后来者。“凝夕”博主赞叹的正大天晴火箭般神速，外人看来已不是速度快的问题，其实是“无间距”。这样倒也就容易理解双鹭为什么是他们嘲笑的是驴车，还嘲笑双鹭少一个抽打驴子的鞭子了。
但这鞭子和驴子在不同的人看来是不同的代表，有涵义，有深度，可联想。高调的把别人贬为驴子，还要嘲笑要用鞭子。
你也不为“帮”过你的人现在太需要低调着想，下次别人怎敢帮你啊。让我怎么说你好呢！
再说说惊叹的正大天晴的药价宣传是原研的八分之一的事实实质
施贵宝的“施达赛”是采用的买三增九和慈善机构做赠药的销售模式，患者每年只要先连续买三个月就可以在往后的九个月内获得免费的“施达赛”药品，这样平摊下来每个年除以12个月计算每个月的药价要在原来每月价格基础上打25折即四分之一价格。
正大天晴的“伊泥舒”，由于没有办法采用赠药的模式销售，只能将药价参照施达赛的全年费用（买三个月的价格）打折后平摊12个月的价格来销售。国内企业迄今为止由于商品销售增值税和所得税法律规定限制，无法突破法律规定的原因，导致无法采取赠药的模式销售。若是采取赠药，依照现行的税法，企业非但要白贴药的成本钱，但就这样还不能免除赠送的药物按药品零售价来计征销售的增值税和企业所得税，否则就会构成偷逃税的犯罪。
大家也可以粗算，加上增值税、所得税的税费，若采取买三增九的方式，大致是二十个患者治疗，企业大致只能收三个患者的收益。所以施贵宝原研才是仁者！
正大天晴的“伊泥舒”看似和BMS的“施达赛”每月的药价相差约有八分之七，实为施达赛全年药价买三增九后分摊至12个月后价格的二分之一。按年计算，采用正大天晴“伊泥舒”的每月药价是施贵宝“施达赛”的一半左右。
若是“伊泥舒”采用每月药价是“施达赛”的八分之一，并且也采用每年买三增九的做法，那就为血液病患者向“伊泥舒”的低价表示有保留地感激！
“伊泥舒”采用“施达赛”年花费的药价费用一半的价格定位已经很有竞争力，但“伊泥舒”疑似在原料药GMP证书还没获得之前（江苏FDA网上至今没有论证通过的信息公告）就抢着急吼吼地在上市，并做出这样的欲盖弥彰的价格宣传，无非是为自己产品今后可能存在专利侵权被判罚停产时先做足悲情牌，博得同情的“愚论”做足铺垫。原因分析如下：在达沙替尼项目上没有检索到正大天晴有任何技术突破及创新没有任何专利申请或授权。“伊泥舒”质量标准“YBH03412013”中所列的特定杂质A及B即为施贵宝在达沙替尼中间体化合物及制备专利CN200580011916.6（CN00806206.4的分案）中要求化合物保护的二个过程中间体。达沙替尼化学性质十分稳定，在各种强制降解条件下不会降解成杂质A及B这二个化合物，若“伊泥舒”不是采用施贵宝专利申请CN200580011916.6的制备路线来制备达沙替尼，有关物质就不需要研究这二个杂质。
施贵宝专利申请CN00806206.4目前已经被驳回生效，但CN00806206.4专利申请在驳回前依法又分出了母案的分案申请CN200580011916.6，目前施贵宝修改后的权利要求范围正处于专利审查阶段。“伊泥舒”所列的杂质A及B结构是施贵宝该制备专利路线关键的必经的中间体化合物，料定施贵宝不会放弃，否则他们的专利律师也会显的太没水平太不称职了，同时也有放水嫌疑。此处仅是猜想，纯属杞人忧天。
所以“伊泥舒”的制备方法是否会涉及施贵宝的化合物专利及路线专利CN200580011916.6的侵权，还需用时间来验证。
再说“凝夕”博主“帮助”正大天晴断定宣称的正大天晴的达沙替尼化合物晶型肯定不侵权分析
施贵宝在中国申请并获得授权的晶型及制备方法专利ZL200580011916.6已经授权。专利申请同步公布的达沙替尼其它结晶晶型均为无法药用的含有机溶媒的溶剂化合物的晶型。由于专利申请涵盖多个无关联的晶型发明，缺乏单一性，溶剂化合物又无药用价值，所以施贵宝修改了权利要求的保护范围放弃了其它溶剂化合物晶型获得专利授权。ZL200580011916.6专利保护了达沙替尼的新晶型并公布了X-RPD，DSC，TGA特征图谱。
正大天晴申报药政注册采取的讨巧办法是采用避开达沙替尼化合物含结晶水的表达方式，看似规避了施贵宝的晶型专利范围，是把本来含结晶水的达沙替尼为了躲施贵宝专利将水分强制干燥掉不足一个结晶水的水分量。有的化合物将结晶水干燥掉后就会表现出化学及物理性质不稳定极易降解等结果，这样的溜滑看似讨巧例子太多，如阿德福韦酯结晶水的晶型例子就是典型案例。相信正大天晴对这个化合物的结晶水晶型印象尤为深刻。在无水或无定形的阿得福韦酯化学性质实在不稳定，被各地药检所抽查有关物质严重不合格到处灭火不及后，干脆回过头来把葛兰素公司的晶型专利给连窝端了。在这之前，还为了无定形的愚蠢专利还和天津医工院对簿公堂，调解下最后互不追究。此事放在现在即使天津医工院把这个专利送给正大天晴他也不会要了。现在，可能就不见得会有这样的好事头了。
对于达沙替尼化合物由于其在水及绝大部分溶剂除DMF、DMSO外溶解度极低，采用一般的不含水的有机溶媒结晶时难以溶解以及制备出的晶体均为溶剂化合物无法药用，只有在有机溶媒含一定比例的水存在的情况下由于存在氢键的作用，这种条件下达沙替尼就会结晶出含一水合物的稳定晶态而不出现溶剂化合物结晶态。达沙替尼一水合物在加热至100度以上或80度以上减压五氧化二磷助干的情况下会逐步直至全部失去结晶水，但放置过程中吸收空气中的水就又会转化至一水合物的稳定态。
所以正大天晴采取的注册策略就是强制干燥结晶水，申报资料写1.5％的水份，原料药又不对外卖的情况下，别人就无法判定是否专利侵权。这样掩耳盗铃的做法果真有用吗，我想到有句俗话说：走夜路吹口哨。

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谏言“伊泥舒”杂质研究的重大缺陷的分析
再看正大天晴达沙替尼的制备路线对应的有关物质检测方法，由于其是从A化合物和“羟乙基哌啶”化合物缩合生成达沙替尼，所用的“羟乙基哌啶”化合物无紫外吸收，又是在制备成品的最后一步使用，原料药质量标准中却未将该中间体杂质予以研究及严格控制。药物的安全性和质量的可控性存在明显的重大的缺陷。是否如此？内行会有判断。
正大天晴专利策略十分老道，偏对达沙替尼缺席。为何？
正大天晴历来异常重视专利申请，就连包装盒样稿都不放过，保护的铜墙铁壁。若是正大天晴达沙替尼项目上有技术创新不要别人教也就争着申请专利了。既然正大天晴达沙替尼项目不侵施贵宝的专利，又不侵其他人的专利，该技术目前还没有别的已知方法及道路让大家参照着模仿，正大天晴不妨将自己创新的技术及成果申请专利，这样在药物销售定价时还有加分，加深药界对你是创新者首仿者的胜利者姿态的光辉印象。但正大天晴为什么放着这样的得天独厚的现成创新技术及成果优势不申请专利，外人似乎不太懂正大天晴的密宗招式，但经验告诉我们：出师反常必有妖。
达沙替尼（北京双鹭、正大天晴）质量标准不同之处列表对比

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根据表格所列的各家产品质量标准内容不同之处的对比，双鹭药业即便公开宣称其达沙替尼产品质量优于施贵宝或者正大天晴也是一目了然，理所当然。“凝夕”博主恐吓双鹭的诽谤的官司要打就打吧。
“伊泥舒”很好，但上面的严重缺陷也是明摆着，果真开发的有“凝夕”博主惊叹的这样好吗，各位还是客观分析自己判断吧。
再看看引自“丁香园网站新药讨论版”上正大天晴的甲磺酸伊马替尼项目的讨论有深度的内容，摘录下来引至本文，一并奉上给大家思考判断。
正大天晴的甲磺酸伊马替尼项目的产品上市新闻通稿内容：
“近日，从国家药监局传来消息，由江苏正大天晴药业自主研发的伊马替尼及胶囊（商品名：格泥可）通过审评，获得生产批件，正大天晴成为国内首家获得生产批件的企业。
正大天晴于2007年开始此产品的立项开发，历时6年完成申报，经过科研人员的不懈努力，不断探索新的工艺路线，最终成功攻克技术壁垒，突破了原研厂家β、ε、δ等8种晶型的专利保护，研发出拥有自主知识产权的α晶型（申请专利号：CN201210281256.5）。
在研发的过程中，科研人员严格质量控制，采用HPLC、LC-MS、GS-MS、离子色谱等多种手段进行检测，按照欧洲药品审评署（EMEA）的技术要求对全部杂质，尤其对微量杂质进行严格控制，从而使总杂质含量不足0.1%，微量杂质含量不足百万分之二。
2011年底，正大天晴对自制产品进行了人体生物等效性研究临床实验，同时与原研产品进行比较。研究结果表明，两种制剂各项药动学参数均为一致，自制制剂相对原研制剂的生物利用度为102.5%，正大天晴产品与进口制剂的疗效相当，安全性指标完全一致。”
问题一：
正大天晴声称的微量杂质控制不超过2ppm，应该就是指其成甲磺酸盐时采用无水乙醇做为溶剂反应生成并残留的甲磺酸烷基酯。姑且相信这样的反应体系环境生成大量的甲磺酸烷基酯能被处理至2ppm以下，我想请教正大天晴的专家，在原料药中的乙醇你们控制的限度是多少？若是API中有乙醇残留，理论上就在制成片剂或胶囊后放置过程中会有生成甲磺酸烷基酯的可能！若当乙醇在API中的限度是0ppm时，上述合理质疑就可以排除。关键是API在实际控制乙醇残留为0ppm能做得到吗？大家自己判断。
问题二：
专利申请CN201210281256.5第11页，说明的伊马替尼和甲磺酸的摩尔比17.2204：17.1857，成盐是滴加甲磺酸和无水乙醇的混合物，在60度加α晶的晶种。我想请教正大天晴专家的是“滴加甲磺酸和无水乙醇的混合物”，这样的制备工艺有质量源于设计QBD的起码理念吗？申请的晶型专利还在制备时加进α晶的晶种，这样的错误是低级还是故意？即使α晶诺华没有报导这样能获得α晶的晶型专利？
问题三：
明明是诺华发明的α晶型，比较了正大天晴的和诺华的是一样的晶型。无论从制备方法还是制备所得的晶型本身都是诺华的发明或是发现，怎么会成了正大天晴发明的了呢？正大天晴宣称的研发出拥有自主知识产权的专利晶型这样的结论是从哪儿得出的呢？
再加一个问题四：
甲磺酸伊马替尼的生物药剂学分类是几类啊？没做这个项目的人不知，但这么高水平的正大天晴专家不会不知的。这样的生物药剂学分类的制剂若做出生物不等效的结果会让人笑到岔气的。要做这个制剂不出等效来就值得研究人的水平原因了。
甲磺酸伊马替尼正大天晴做的有你们自己宣传表现出高深莫测，那种勇攀高峰的胜者姿态的吗？看了让人泛起一阵鸡皮疙瘩。
结语：
目前正大天晴却以“伊泥舒”每盒药价是原研“施达赛”的八分之一的宣传来误导社会舆论，蒙蔽大众的眼睛，为自己可能在往后被判侵施贵宝专利权益情况下下市时博取部分人的同情，打悲情牌做足铺垫。但另一方面，正大天晴这样对施贵宝的专利权不管不顾，采用丛林法则任意使用，可谓是机关算尽。正大天晴在药物研发上是有些区别与别人的业绩，原因大家都有心里各自有谱。俗话说了出来胡混迟早要还！
正大天晴若是还清醒，还是回归实事求是谦虚些好。且不要以为自己能做几个药就了不起，张牙舞爪，目中无序，欺世盗名。
我们国家所处已经是法制时代，国家对专利知识产权的保护也和国外发达国家一样作为立国之本。国家及社会、经济的发展不会允许对他人的专利权益任意使用，还理直气壮不以为耻反以为荣的野蛮境地；国家及社会的发展也决不会允许及容忍守法者还要被违法者嘲笑的状况出现，这是挑战嘲笑法制社会秩序的底线。
国家及社会倡导及希望的是各行各业有规则守法的有序运行。在药物研发及涉及专利侵权事情上，正大天晴体虚却又太高调，不但对社会、对老百姓没有益处，还会给CFDA和我国政府带来严重的负面影响及麻烦，甚至还会破坏国家经济发展的大好国际环境及局面。