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作者：谢雁鸣 ⊙ 编辑：杨磊
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编者按：由于中药上市前研究目的比较单纯、试验人群范围较窄、临床试验病例数有限、用药条件控制较严格、用药时间较短等, 很难得出药品全面的安全性和有效性数据, 这不利于药品上市后的合理安全应用。安全性再评价是中药上市后再评价的首要环节, 包括中药不良反应/事件的报告、监测和评估3方面, 必须采取严格的规范措施。有效性再评价仍然是中药上市后再评价的重要内容, 包括临床适应病证、剂量和疗程的再评价, 这是保证用药安全性的重要前提之一。同时, 要关注中药在特殊人群中应用的安全性和有效性, 高度重视中药注射剂的上市后再评价, 以及采取合适的研究方法开展再评价研究。国家药品管理部门要加强管理和监督, 制定和健全中药上市后再评价的政策、法规和技术标准, 使相关工作的开展有法可依、有理可循。
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1 中药上市后再评价的现状和必要性
随着人们健康意识的日益提高, 中药的临床疗效和安全性成为社会普遍关注的问题。我国《药品管理法》第三十三条明确规定:国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员, 对新药进行审评, 对已经批准生产的药品进行再评价。但由于中药在上市前临床研究过程中, 受到临床试验病例较少、研究时间短、受试人群范围窄、用药条件控制较严、临床试验观察指标局限等诸多因素的限制, 使得中药上市前的有效性和安全性评价内容不充分。因此, 在中药上市后的实际应用过程中, 不良事件(adverse events, AEs)和不良反应(adverse drug reactions, ADRs)时有发生, 给患者造成伤害的同时, 也严重地制约了中药产业的健康发展。中药上市前研究很难观察到偶发或罕见的ADRs、迟发的ADRs、过量用药引起的ADRs、长期用药发生的ADRs、合并用药情况下发生的ADRs以及ADRs发生的影响因素(机体、药品、给药方法、药物相互作用等), 不能对药物的安全性进行全面评估。药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、剂量和疗程、新的适应症以及影响药品疗效的因素(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药等) 也都是上市前研究所未能解决的。以上这些都是中药上市后再评价中的关键性问题, 必须通过开展中药上市后再评价研究来进一步完善中药产品有效性和安全性方面的信息, 进而有效地解决这些问题。本研究对这些问题作一初步的探讨, 进而为中药上市后再评价研究的开展提供借鉴。
2 中药上市后再评价的主要内容
2.1 安全性再评价
安全性再评价是中药上市后再评价的首要研究内容, 主要包括: ① 对中药上市后应用中ADRs/AEs自发报告信息的收集; ② 监测中药上市后新的或严重的ADRs; ③ 对中药上市后ADRs /AEs 的评价和分析, 为相应措施的采取提供依据; ④建立用药安全信息反馈机制, 为中药安全性的进一步提高和改善提供科学依据。
2.2 有效性再评价
有效性再评价仍然是中药上市后再评价的重要内容, 主要包括: ① 根据中医病证结合的理论特色进一步评价中药原有的适应证; ② 在应用中发现中药新的适应病证, 淘汰不再适应的病证; ③ 进一步明确中药的临床用药剂量和疗程; ④ 研究药物之间的相互作用, 包括相互配伍、合并用药等。
2.3 经济学评价
中药以“效”和“廉”而深受广大患者的青睐, 但近年来中药的价格也日益高涨,“廉”的优势呈消退趋势。因此, 有必要通过对治疗某些疾病的上市中药和相关西药作经济学评价比较研究, 遴选出性价比较好的中药, 以供临床用药参考。
3 中药上市后安全性再评价
安全性再评价是中药上市后再评价的首要环节, 必须采取严格的规范管理措施。虽然《药品不良反应报告和监测管理办法》为中药的ADRs/AEs报告和监测管理提供了法律依据和框架, 但是在具体内容上仍有不少需要改进和完善之处。中药上市后安全性再评价主要包括中药ADRs/AEs的报告、监测和评估3方面的内容。
3.1 中药ADRs/AEs的报告
3.1.1中药ADRs/AEs报告制度
目前, 尽管已在全国范围内实行药品ADRs/AEs报告制度, 但是尚未制定专门适用于中药ADRs/AEs报告的法规和制度, 而且ADRs/AEs报告以医疗机构为主, 药厂、药店和患者自发报告较少, 今后要鼓励药厂、药店和患者自发报告所有与使用中药有关的可疑ADRs/AEs。同时, 为进一步搞清楚发生ADRs/AEs的原因,国家药品不良反应监测中心和各级药品不良反应监测机构应建立严重病例报告补充报告制度和死亡病例报告调查制度。
3.1.2报告的内容
我国目前使用的药品不良反应/事件报告表是中、西药通用, 没有涉及中药特色的相关内容, 这不利于中药上市后的安全性再评价。应该专门制定符合中药使用特点的ADRs/AEs报告表, 内容上可以包括以下方面的信息: ① 患者基本信息; ② ADRs/AEs基本情况: ③可疑药品基本信息和使用情况: ④ 其他所有合并使用的药品基本信息和使用情况:⑤ ADRs/AEs的分析和评价: ⑥报告人的职业、职务(或职称)和签名。出现ADRs/AEs的症状和体征描述应该包括对舌象和脉象的描述, 而且应该写明中药剂型、药物组成或成分、功能主治、适应病证、禁忌症等。
3.2 ADRs/AEs的监测和预警
在收集汇总中药各种ADRs/AEs信息的基础上, 注意监测新的、罕见的、严重的、迟发的和非预期的ADRs, 经过数据挖掘处理分析, 对药品早期或可能的ADRs作出预警。尤其要重视特殊情况下中药ADRs的监测, 主要应包括以下情况: ① 妇女妊娠期间用药的ADRs; ② 妇女哺乳期间用药的ADRs; ③ 婴幼儿和儿童用药的ADRs; ④ 老年人用药的ADRs; ⑤ 有肝肾疾病患者等人群用药的ADRs; ⑥用药过量、滥用和误用相关的ADRs; ⑦ 合并用药情况下的ADRs。
3.3 中药安全性的评估
在报告和监测中药ADRs/AEs的基础上, 需要对中药的ADRs作出客观的评估, 同时要分析中药发生ADRs的影响因素,以采取防范措施进而保障患者用药的安全。
3.3.1中药ADRs/AEs的因果关系分析与研究
药品ADRs是通过对用药过程中发生的AEs与所用药品因果关系的判断来确定的。确定AEs与用药是否存在因果关系, 可从以下几个方面进行分析: ① AEs的发生与用药之间是否有合理的时间先后顺序; ② AEs的表现是否符合已知的药物反应类型; ③ 停药后反应是否减轻或消失; ④再次给药后反应是否再次出现; ⑤ AEs是否可以用用药者所患疾病来解释。
在中药ADRs/AEs的因果关系分析中, 应充分考虑以下情况: ① 患者的年龄、体质和生理病理状况: 是否为老人或小儿; 患者体质强还是弱; 是否为妊娠期或哺乳期妇女; 患者是否存在肝肾疾病; ② 医生诊断用药时是否正确识别中医证候; ③ 是否存在药品合并使用(包括中药合并使用、中西药合并使用、中药与某些食物、化妆品合并应用等) 的情况; ④药品的使用方法(给药途径、剂量、疗程等) 是否符合药品说明书的要求。
3.3.2受益-风险评估
中药安全性再评价的核心问题在于受益-风险评估(risk-benefit assessment), 即在对不良反应进行评估时应充分权衡考虑患者在疾病治疗中使用药品的受益与风险。患者的受益可以看作是因使用药品所致疾病负担的降低, 包括很多因素: 药品缓解症状或改善基本身体状况的程度、药物应答率、生命维持的时间和质量等。风险评估是一个逐步的过程, 包括风险的识别、证实、特征描述及风险在用药人群中的量化。受益-风险评估应考虑以下因素: ① 中药所治疗疾病的严重度及其对人体健康的危害性; ② 中药治疗该疾病的确切效果; ③ 中药在治疗该疾病过程中发生的ADRs及其严重程度; ④ 该疾病是否尚有其他治疗方法或替代药品, 及相应的治疗效果和可能或潜在的ADRs; ⑤ 患者对该药品的认可或接受程度。
4 中药临床适应病证的再评价
对中药临床适应病证的再评价必须要开展相应的临床试验。临床试验在遵守国家相关法规要求的基础上, 要注意受试者选择、样本含量估算、随机和对照等试验设计方法的合理应用, 疾病的诊断和治疗、试验数据的管理和统计分析要规范化。临床研究设计和实施过程中要把握好中医的病证结合诊疗特色。在疾病诊断标准和临床观察指标的制定上, 可以参考2002年版《中药新药临床研究指导原则》中的相关规定。
4.1 诊断应遵循现行公认的标准
应以中医病名、中医证候与西医病名相结合的方式。诊断标准原则上要公认、先进、可行, 并注意注明诊断标准的名称、来源等。中医病名和证候的诊断标准, 应参照现行的全国统一标准制定, 若无现行标准, 也可采用全国性专业学会标准或国际会议等提出的标准。主症和次症宜分别列出, 要注意到中医舌、脉特征, 并特别注意证候判断的特异性指标或特征性指标。西医诊断标准应采用国际、国内普遍接受的诊断标准, 或权威性机构颁布、全国性专业学会和一些权威性著作的标准, 对疾病有不同分型(或分期、分度、分级)的要列出分型(或分期、分度、分级)标准。
4.2 临床观察指标的选择
临床试验中, 应注重对药品长期疗效的观察, 重视对患者的随访。临床观察指标有四类: ① 人口学资料: 包括年龄、性别、民族、身高、体重、患病史和用药史等; ② 一般体格检查: 如呼吸、心率、血压、脉搏等; ③ 疗效性指标: 相关症状与体征(尤其应注意与中医证候相关的症状与体征)、理化检查、特殊检查项目如病理、病原学检查等; ④ 安全性指标: 与预期ADRs相关的检测指标、试验过程中出现的AEs、与安全性判断相关的实验室数据和理化检查等。
4.3 临床疗效的评价
药品疗效的评价要恰如其分, 严格按照临床试验证实的临床效应、作用强度和应用方法等作出客观的结论, 避免脱离临床试验所反映的药物实际作用特点, 夸大或贬低药物作用。值得我们重视的方面有: ① 疗效评价包括对相关指标变化的评价与疾病综合疗效的评价两个方面, 应充分考虑中医药自身的特点; ② 结合药品说明书上的功能主治来评价中药效应指标的变化和对疾病的综合疗效; ③ 要从整体水平上选择包括重要临床事件、功能状态、证候相关指标、实验室客观指标、受试者对治疗效果的总体满意度和生存质量在内的多维结局指标进行评价; ④ 在有合并用药的情况下, 疗效评价时应考虑到合并使用的药物在疾病治疗中发挥的作用, 评价其相互协同或拮抗作用。
5 中药剂量和疗程的再评价
剂量和疗程的进一步精确量化是中药上市后有效性再评价的重要方面, 也是保证用药安全性的重要前提之一。在广泛临床实践基础上, 应用药理学和药效学等理论和技术,结合对临床用药信息数据的深入挖掘, 对中药的剂量和疗程进行探索, 找出二者的较优组合; 或者在保证相同疗效的前提下, 改变用药的剂量和次数以减少中药ADRs的发生, 提高病人的依从性。
5.1 剂量研究
以药品说明书上的规定剂量为基础依据, 结合相关研究文献和临床经验, 在可能的有效和安全剂量范围内, 确定几个剂量组进行临床研究, 找出较优的临床给药剂量。在技术允许的前提下, 可采取定性和定量相结合的方法, 开展药物有效成分浓度水平和生物利用度等的测定研究, 以制定精确、可靠的用药剂量范围。
5.2 给药时间和疗程研究
临床上给药的时间间隔, 可根据药物药代动力学试验结果确定。在不易测定血药浓度的情况下, 可参考药品说明书上的规定, 结合临床经验, 视病情缓急和药物特点等因素而定。在临床试验中开展疗程研究, 可根据药物剂型及其药理作用特点, 考虑所治疗疾病的病因、病理、治疗及预后规律,结合相关研究文献及临床经验而进一步确定。
6 特殊用药群体的中药上市后再评价
由于老人、儿童、妊娠期妇女、哺乳期妇女及有肝肾疾病患者等用药群体的特殊性, 多数中药上市前的临床研究将其作为排除标准, 使得药品在特殊人群中应用的安全性和有效性信息严重缺失, 临床用药往往根据医生的经验来决定剂量和疗程, 增大了患者用药的风险, 因此中药上市后在特殊用药群体的安全性和有效性再评价非常重要, 尤其是针对儿童用药群体, 应单独建立一个针对儿童用药群体的中药安全性和有效性再评价技术规范。在遵循一般人群再评价研究原则的基础上, 特殊用药群体的中药上市后再评价要注意: ① 针对特殊人群的有效性再评价研究应在充分考虑药品安全性的前提下开展, 并应在试验前将相关信息(包括可能发生的ADRs)告诉受试者并征得其同意; ② 试验设计和实施应结合特殊人群的生理或病理特征开展; ③ 剂量和疗程再评价是特殊人群的药品有效性再评价的关键内容, 应该充分重视。
7 中药注射剂的上市后再评价
注射剂是中药创新和发展的重要途径, 但由于历史局限, 多数品种的基础研究薄弱, 工艺方法不完善(杂质残留),同一产品不同药厂、同一药厂不同批次的有效成分很难用统一的标准和具体的数据来控制和衡量, 临床配伍使用无具体说明书依据等, 都不利于中药注射剂的合理应用, 给患者带来很大的用药风险。鉴于中药注射剂的特殊性和当前面临的突出问题, 必须对上市后中药注射剂品种开展再评价研究工作。在安全性再评价方面, 须加强对中药注射剂ADRs/AEs的报告, 全面收集中药注射剂ADRs/AEs数据, 作出分析评价报告。要对重点中药注射剂品种(含有毒药材和已发现对人体有害的中药注射剂)进行重点监测, 详细分析, 判定药物关联性, 量化安全性, 为采取进一步措施提供依据。在有效性再评价方面, 要结合注射剂的自身特点和临床用药情况设计、开展相应的临床试验, 为中药注射剂的临床应用提供真实可靠的疗效证据支持。
8 中药上市后经济学评价
鉴于医疗费用的日益高涨和中药相对“廉价”优势的逐渐消失, 我们有必要开展中药上市后经济学评价, 通过对治疗某些疾病的相关上市中药和西药作经济学评价比较, 遴选出性价比较好的中药, 以供医生临床用药参考。根据具体的研究目标, 可以采取最小成本分析、成本效果分析、成本效益分析和成本效用分析等不同的药物经济学分析方法。在经济学评价中, 要遵循以下原则: ① 中药上市后经济学评价应本着为临床用药服务的原则; ② 经济学评价应该以安全性和有效性评价为前提, 即在药物的安全性和有效性肯定的前提下, 才有开展经济学评价的必要; ③ 经济学评价应在治疗同一种病证的上市药物(包括中药和西药)之间开展; ④评价过程中, 需要充分考虑药品在临床应用中的实际情况。
9 中药上市后再评价的临床研究方法
目前开展的中药上市后再评价研究, 存在样本量不足、设计不严谨、缺乏中医特色、低水平重复等问题, 不利于客观、全面、真实地评价上市后中药的安全性和有效性, 今后要根据药品性质和所治疗的疾病以及患者群体等不同情况, 选择合适的临床研究方法。在条件允许的前提下, 可以优先考虑采取真实世界研究(real world study, RWS) 的理念, 在尽可能贴近临床实际的条件下开展再评价工作。同时, 可以根据具体情况选择性地采取以下研究方法: ① 描述性研究:在收集病例报告的基础上, 开展横断面研究, 初步评价上市后中药的安全性和有效性及影响因素。② 分析性研究: 采用病例对照研究或队列研究的方法开展中药上市后安全性和有效性再评价的临床观察性研究。实用性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial, PRCT)可以弥补上市前研究所要求采用的解释性随机对照试验(explanatory randomized controlled trial, ERCT)的不足之处,获得比较全面、可靠的药物安全性和有效性结论。
总体上说, 中药上市后再评价是一个需要多方积极参与的长期动态过程, 尤其要充分调动中药生产企业的积极主动性, 使其充分认识和理解药品的风险, 建立药品不等同于其他产品的生产理念, 资助有条件的临床医疗机构开展中药上市后的安全性再评价工作, 以精确量化已确定的不良反应,并分析识别危险因素, 发现和识别上市之前未被认识到的安全性问题。如果药品的安全性在可接受的范围内, 须进一步开展有效性再评价工作, 以评价中药原有的适应证, 在临床应用中发现中药新的适应病证, 淘汰不再适应的病证, 进一步明确中药的临床用药剂量和疗程以及药物之间的相互作用。同时, 国家药品管理部门要加强管理和监督, 制定和健全中药上市后再评价的政策、法规和技术标准, 使相关工作的开展有法可依、有理可循。
摘自：《中国中药杂志》2010年第35卷第11期
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