三大中药名家谈：中药科研的几个关键问题

三大中药名家谈：中药科研的几个关键问题2014-10-26 [url=]天之力医药[/url]
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作者：肖小河 肖培根 王永炎

编辑：林川

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编者按：当今中医药科技发展面临的机遇与挑战都是空前的。中药科学研究要想在可期待的时间里取得重大突破，有三大层面的基本问题必须得到首要解决。一是科学把握中药的基本概念和范畴，应注意“粗、大、黑”是中药，“半粗、半黑”也是中药，“不粗、不黑”还是中药。二是应科学制订中药科学研究的基本导向和策略，应“有可为，有不可为”、“有所为，有所不为”、“要创新，更要规范”。三是应科学制订国家中医药科技发展“线路图”,中药有效性评价与再提高、中药安全性评价与合理用药、中药药效物质筛选与辨识、中药质量控制与评价技术、中药资源的可持续利用与保护、中药药性理论的现代科学表征与应用等，可作为今后年内我国中药研究的优先和重点发展领域。

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近年来，我国中医药科技事业得到了社会各界空前的关注和重视，也取得了一批有较大社会和经济效益的科技成果，但也面临诸多的问题和挑战。广大中医药科技主管部门以及广大中医药科技工作者承受着越来越重的使命和责任。我国中医药科技工作如何实现在可期待的时期内取得重大突破，涌现出一批真正有重大创新、重大价值和重大影响的科技成果，为大幅度提升中医药在国民医疗卫生保障中的贡献度而提供技术支撑，这是当今中医药事业可持续发展务必解决的重大课题。为此，本文在总结中药现代化发展战略实施以来取得的基本成就和存在的主要问题的基础上，对当今中药科技发展的几个关键问题进行散点透视,祈望同仁商榷并赐正。

1、中药的基本概念和内涵概说

1.1 一些重要著作定义的中药概念与范畴

中药目前尚无一个统一的公认的定义。一些权威著作的定义如下。

《现代汉语词典》：中药是中医所用的药物，其中以植物为最多，也包括动物和矿物。似可涵盖传统中药的中药材、中药饮片、中成药、民间草药、民族药、现代中药、洋中药、植物药，甚至普通的西药也为中医所用也可纳入其中。

《中药学》：中药是在中医理论指导下，用于预防、诊断和治疗疾病及康复保健等方面的物质，可包括传统中药、民间草药、民族药、现代中药、洋中药、保健食品、保健用品，甚至西药中用等。但无确切中医理论指导和依据的民族药、民间草药、引自国外传统药物、植物药、洋生药，难以包含于其中。

1.2 定义的中药的概念与范畴

中医药是作为一门传统学科，也是一门不断发展和完善的学科。中医药学的理论、方法和概念不能拘泥于传统，应具有开放性和兼容。中药广义应是基于我国传统医学理论或经验的天然药物及其制剂，既包括传统意义上的中药，也包括民族药、草药，甚至部分国外传统药物既包括复方、单方，也包括不同精制程度的药物组分乃至有效成分

结构修饰物。

中医药的传统不是保守，讲创新，与时俱进。为了发现更多的药物，神农尝百草就是创新，晋代葛洪为了精制提纯药物成分，研创炼丹术就是创新。但是令人不解的是，地奥心血康、绞股蓝总苷、岩白菜素、丁香罗勒油、鸦胆子油、八角茴香油、薄荷脑、西瓜霜、青黛、冰片、苏合香、枫香脂、颠茄叶制剂、当归流浸膏、甘草流浸膏、大黄流浸膏、盐酸黄杨星D等一大批“类西药”已纳入了中药管理，而复方甘草片、莪术油注射液、黄连素类、青篙素类、莨菪碱类、阿托品类、吗啡类、咖啡因类、水飞蓟素类、甘草酸类、斑蝥素类、七叶皂苷类、苦参素、秋水仙碱、三尖杉碱、喜树碱、鬼臼毒素、石松杉碱、延胡索乙素、芦丁、川芎嗪、穿心莲内酯、薏苡仁内酯、人参皂昔、熊去氧胆酸、三氧化二砷（砒霜）、丁苯酞等“中药精华素”斥之为西药呢？

中医药的传统也不排外，讲兼容，洋为中用。如西洋参、象牙、玳瑁、乳香、丁香、豆蔻、沉香、槟榔、砂仁、龙脑、苏木、番泻叶、胖大海、藏红花、儿茶、血竭等早己被“洋为中用”了。水飞蓟、洋地黄叶、罗布麻叶、长春花、萝芙木、贯叶金丝桃、紫锥菊等当今也“洋为中用”了。

所以，《中国药典》一部收载的不一定都是中药，二部收载的不一定都是西药。在《药品注册审批办法》实施中，按中药办法审批注册的是中药，按化学药办法审批注册的不一定就是西药。如中药新有效成分可以按中药一类新药申报，也可以按化学药一类新药申报。笔者认为，天然有效成分经化学修饰，毒性降低，疗效增加，或采取成本更低、对环境更友好、更利于工业化生产的合成和半合成方式制备的“天然有效成分”，也应可以纳入中药注册管理范畴。

1.3 中药的形制与现代化

1.3.1传统中药

主要指传统中医药典籍收载的药用植物、动物和矿物及其制剂等。这些制剂主要以生药粉入药，剂型古老，主要为药膏、丹、丸、散等。

1.3.2近现代中药

新中国成立以来研制开发的主要以粗提物入药的众多中药制剂,以片剂、胶囊、冲剂、口服液等剂型为主。

1.3.3现代中药

临床疗效确切，药效物质和作用机制基本明确，多为有效成分或有效部位入药。如亚砷酸注射液、绞股蓝总皂苷、地奥心血康、复方丹参滴丸、榄香烯乳注射液、青蒿素、靛玉红、小檗碱、麻黄素、三尖杉酯碱、长春花碱、紫杉醇、石杉碱、芦丁、延胡索乙素、斑鳌素、葛根素、雷公藤甲素、山莨菪碱、灯盏花素、士的宁、水蛭素、熊去氧胆酸、齐墩果酸、甘草甜素、黄芩苷、丁苯酞等。

1.3.4后现代中药

由于人为因素，基本属性形态、结构、性质、成分等发生明显改变的中药。它可包括以天然活性成分为先导化合物的合成和半合成化学药物，如二氢青篙素和篙甲醚（均以青篙素为基础的结构改造产品），联苯双酯（以五味子丙素为先导物的半合成品），双环醇（联苯双酯的换代改进产品），甲基斑鳌胺，轻基芦丁,盐酸麻黄素等以生物技术生产的天然活性物质及其制品，如组培人参毛状根，黄芪毛状根，虫草发酵菌丝，重组水蛭素等，转基因药用动植物人工化学配制的中药材，如人工牛黄、人工麝香等，

鉴于精制纯化程度与形制的不同，中药不仅包括“粗、大、黑”的传统中药，也包括“半粗、半黑”的所谓现代中药，如中药有效部位制剂，更应包括“不粗、不黑”的基于中草药有效成分的化学药（既包括未经修饰中草药有效成分及其制剂，也包括经过修饰中草药有效成分及其制剂，甚至以中草药有效成分为先导化合物的合成和半合成药物也不应被拒之门外）。“不粗、不黑”的中药是中药创新与中药现代化发展的一种新形式、新境界。正如基因、基因组学等新概念新知识，传统西医学教科书中是没有的，现在很自然地被纳入现代医学西医范畴之中。同样，中医药学也不应拒绝新的东西，要及时吸纳新的东西，否则中医药学将永远停留于传统和历史，失去可持续发展的源泉和机会。

2、今后我国中医药科技发展的基本导向和策略

中医药既是我国重要的优秀传统文化，也是我国最具有原始创新潜力的科技领域。一方面，我国政府应从建设创新型国家与构建和谐社会的战略高度，大力营造和巩固中医药事业发展的内外环境，进一步加强中医药科技创新，全面推进中药现代化发展战略另一方面，广大中医药工作者应紧紧围绕“提高中医药疗效，提高中医药安全性，提高中医药科学性”这一首要和核心任务，加强中医药科学技术研究,不断提高中药防病治病能力及其在现代医疗卫生保障中的贡献度和显示度。

开展中医药科学研究，首先既要充分认识中医药特色优势和自身规律，更要把握作为科学研究对象的应有的共有属性。中医药不是纯粹意义上的自然科学，是自然科学与社会科学、哲学相融合的产物，甚至还揉合了巫术迷信的成分。因此中医药科技应坚持“甄别糟粕，搁置争议，夯实共识,创新致用”的基本导向和策略，科学制定具有较强的指导性、前瞻性、目标有限性和可操作性的国家中医药科技发展“线路图”和“时间表”。

首先要明确“有可为，有不可为”，即解决“可能性”的问题，这是中医药科学研究前提条件和基本导向。由于中医药的独特属性，一是应将中医药中的科学成分与非科学成分剥离开来，属于科学的部分可以进行科学研究，属于非科学的部分不可以进行科学研究。二是要将中医药中的自然科学成分与非自然科学成分剥离开来，属于自然科学的部分可以按自然科学研究，属于非自然科学的部分就不可以按自然科学研究。这是中医药科技工作者不容忽视和首要明确的问题，否则研究结局难免“水中捞月”。

其次要明确“有所为，有所不为”，这是解决“必要性”和“紧迫性”的问题，与中医药有效性和安全性直接关联的科学问题可以优先立项研究。“古为今用”（着眼现实，规范标准，重在应用）应优先于“今为古用”（立足传统，阐释内涵，重在理论）；“洋为中用”（中药现代化——博采现代科技手段，研发现代中药）应优先于“中为洋用”（中药西化——发掘传统医药宝库，研发天然药物）。

再其次要明确“要创新，更要规范”。不讲科学规范，创新就是空中楼阁。应该说，中医药科技界不乏创新的理念、创新的思路和创新的方法，现在也不缺经费和仪器，真正匮乏的是科学的态度、严谨的思路和规范的操作。中医药科研应有精工意识、品牌意识，有人说“一百台夏利还抵不上一台宝马”，那么中医药科技工作者就应以造宝马的精神来做中医药科研。科学发展轨迹应该是“肯定-否定-再肯定” 的循环往复螺旋式上升，但令人尴尬的是，中医药科学研究几十年，肯定的不多，否定的也不多，肯定难、否定亦难。究其原因还是缺少科学严谨的实验设计和有说服力的科研数据。还有“创新致用”的问题，中医药科技创新不是为了好听、好看，而是应能用、管用，切实解决临床上的问题，解决生产中的问题，解决学科自身存在的问题。当前中医药科研既存在低水平重复，也存在高水平重复和资源浪费。

3、当今中药科学研究的重点方向和领域

3.1 中药有效性评价与再提高

有效性是药物的根本属性，总体来说中药有效性是毋庸置疑的，但是怀疑中医药疗效的声音也不断出现。进一步巩固和提高中药的疗效，大幅度提升中医药在我国医疗卫生保障中的贡献度和显示度，己成为中医药事业可持续发展的头等大事。为此，笔者建议，中药有效性评价研究应重点做好以下两个方面的工作：

一是要以防治常见病和重大疑难疾病中成药为切入点,采用包括循证医学分析在内的现代研究分析方法,，对中药新药和已上市品种的疗效进行科学、严谨、规范、客观的评价实现优胜劣汰，推出一批疗效确切、特色突出的国家中药精品，为进一步提高中医药防病治病能力及其在现代医疗卫生保障中的地位提供有力的武器。

二是要以中药量-效（毒）关系研究为切入点，寻找和确定中药安全有效的“治疗窗”，合理增加中药剂量，可能将是提高中医药临床疗效的重大举措。有的中药疗效平平或者不够确切，剂量偏低是其重要原因。事实上，中药大剂量应用在中医临床上往往有上佳表现；从西药的临床剂量和中药有效成分的有效剂量看，部分中药传统用量设置欠严谨和科学：西药临床用量一般是几毫克到几百毫克，也就是说不同西药用量通常是几十到几百倍的差异，而中药一般是6-9g或者5-15g，也就是说不同中药用量通常只有1-3倍的差异。这种用量规定设置，几乎是抹杀了中药的量效关系，何以体现“剂量是中医不传之秘”，“中庸思想决定论”、“超剂量风险论”等是中药剂量长期偏低的主要渊薮。

3.2 中药安全性评价与合理用药

近年来频仍发生的中药不良反应事件引起了社会公众对中药安全性的担忧，也为中药现代化国际化发展蒙上了一层阴影。因此，中药安全性己成为了当今业内外人士关注的热点问题和中医药研究的重大课题。笔者认为，中药安全性研究的关键科学问题可归纳为“两个阐明”和“两个保障”。

“两个阐明”就是两大任务：一是要科学阐明中药不良反应的客观真实性，即要明确中药是否有毒、毒性大小、毒性靶器官、毒理学机制等。一是要阐明中药合理制用减避毒的客观性和科学性，即用事实和数据告诫世人，药材含有毒成分≠药材有毒≠饮片有毒≠复方有毒≠制剂有毒，因为中药在制用过程中，存在多种减毒或避毒途径和机制，如多成分协同减毒、炮制减毒、配伍减毒、制备工艺除毒、临床辨证病减避毒等。

“两个保障”就是两大目标：一是释除人们对中药安全性的担忧，保障人们用药安全；二是弘扬中医药安全性的大优势，保障和促进民族医药产业健康持续发展。

如大黄为我国最常用中药之一，临床上用于多种急慢性肝炎和肾炎治疗，但近年来国内外报道大黄蒽醌类成分有肝肾毒性。实验研究表明，大黄不仅可以炮制减毒、配伍减毒,还可以通过辨证（病）而减毒，正所谓“有故无陨，亦无陨也”（《黄帝内经》)、“大黄之力虽猛，然有病则病当之，恒有多用不妨者”(《医学衷中参西录》)之论说。

3.3 中药药效物质筛选与辨识

中药药效物质基础与作用机制是中药现代化的关键科学问题之一，也是传统医学与现代医学之间最易实现沟通并形成共识的研究领域。目前中药药效物质的筛选与辨识主要有4种模式：①传统的植化分离与辨识模式；②活性示踪的植化分离与辨识模式；③基于生物色谱的中药药效物质筛选与辨识模式；④基于数据库知识挖掘与计算机虚拟筛选的中药药效物质辨识模式。

上述筛选与辨识模式各有利弊，存在的主要问题有两大方面：一是研究思路“工于分离解析，疏于还原整合”，研究结果难以体现中医药特点特别是多成分、多环节、多靶点的整合作用；二是技术操作层面有很多局限，如有的中药本身药效作用不显著，或者其不同组分之间药效差异不显著,难以找到客观灵敏的药理学实验评价方法和指标，更不用说中医证候实验模型了。从复方到单味中药，从总提物到有效成分，其拆分和分离策略多种多样，相应地可得到的中药组分也是千变万化，而有限的人力、物力和时间资源，难以从整体、组织、细胞乃至分子基因水平对所有的中药组分进行一一的活性跟踪试验。

近年来，天津中医药大学张伯礼院十提出了中药组分研究技术和模式，为中药药效物质辨识与现代中药研制提供了新途径，特别是有利于科学地解释中药的作用机制，制定科学的中药生产加工质量控制标准,也有利于中药现代剂型的研制及中药的二次开发。肖小河等近年来也初步建立了基于还原整合和生物热动力学表达的中药药效物质筛选模式，有望发展成为一种多快好省的中药药效物质辨识方法之一，目前主要用于中药注射剂的药效有害物质的筛选与辨识。

3.4 中药质量控制与评价技术

质量稳定可控是中药安全性和有效性的重要保证，中药质量控制和评价是制约中药现代化发展的关键科学问题之一。由于目前绝大多数中药药效物质不明确，现行中药内在质量控制采取部分指标性成分定性检测和或含量测定。这种“成分论”模式既难以保证中药质量的一致性和稳定性,也难以关联或反映其临床使用的安全性和有效性。因此，有必要重新审视和调整现行的中药生产质量控制模式和方法。

反观历史，道地药材一直是医家评价中药品质的独特而综合的标准，特别是以道地药材商品规格等级作为其评价的“金标准”，更是得到了广大中医师、药农、药商和老百姓的普遍认可，道地药材已成为是优质药材的“代名词”,是优质中药的重要保证，正所谓“药材好，药才好”。

鉴于现行中药质量控制管理的现状和问题、道地药材在中药生产质量控制中的历史作用和现实意义，同时比较分析中药与生物制剂和化学合成药生产质量控制管理模式的差异性和合理性，笔者提出应借鉴生物制剂生产质量控制管理模式，建立以生物评价为核心的中药生产质量控制体系,即建立基于道地优级药材和生物效价检测的中药质量控制模式和方法，从常规、化学和生物活性效价多重角度共同把关中药内在质量，逐步构筑和完善能体现中医药特点的、力求“我主人随，兼容并蓄，普遍认可”的中药质量标准体系，从常规、化学和生物多重角度共同把关中药内在质量，以进一步保证中药产品的临床安全性和有效性。

《中国药典》编制大纲也明确指出，要建立符合中医药特点的质量标准体系，逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综合检测过渡，向多成分及和指纹或特征图谱整体质量控制模式转化。

3.5 中药资源可持续利用与保护

中药资源是一种有限的自然资源，是中药产业发展的源头和基础。我国有着“世界之最”的中草药资源，但是随着长，中药资源承受着巨大压力，野生中药资源消耗严重，珍稀濒危中药基因资源面临流失之厄，中药无序开发破坏生态环境。中药资源的可持续利用己成为中药现代化发展的重要战略课题。

笔者认为，要实现中药资源可持续利用，首先是要建立中药资源动态监测及预警技术平台，对资源状态进行系统的调查和评价，为中药资源科学管理与可持续利用提供决策依据。二是要发展濒危中药资源野生抚育和就地保护技术，实现珍稀濒危中药资源保护与原产地天然优质道地药材生产协调发展同时利用生物技术培育中药材优良新品种和保护珍稀濒危中药资源。三是要科学客观地刻画珍稀濒危中药的医疗价值、经济价值与保护生物学意义，权衡利害、综合考察以决定其用与废的问题同时积极寻找和开发珍稀濒危中药的代用品。四是中医药日益走向世界，在全球范围内对中药材的需求迅速增多，有必要开展中药资源的再普查。补缺查新、摸清家底，动态监测、预警预报，应是中药资源再普查的主要目标和方向回顾性分析+重点考察+瞻性研究，将是中药资源再普查的基本方式；“重点品种”、“重点地域”、“重点时期”的中药资源变化将是再普查的重中之重。

摸清中药资源“家底”是制定中药资源可持续发展战略的重要决策依据。中药资源“家底”调查可分为三大层面：一是生物多样性调查，包括种类及其分布、种质资源、基因组DNA、道地性等；二是化学多样性调查，包括主要成分,次要成分、微量成分、活性成分等；三是药效多样性调查,包括功能主治、生物活性等。今后的中药资源调查不仅要进一步摸清生物“家底”，而且要加大力度摸查化学“家底”、摸查效用“家底”。

3.6 中药药性的现代科学内涵及应用

中药药性理论是中药形成与发展的基础，是中药区别于植物药和天然药物的重要标志。中药性味归经、配伍禁忌、用量用法、安全性、道地性等是中药药性理论的主要内容,是中医药现代化必需解决的关键共性科学基础问题。

中药药性理论研究一直是中医药基础研究的难点和热点，特别是近年来，国家科技部连续将中药药性理论研究纳入“973”计划中医专项并投入巨资，吸引了来自全国各地的中医药及相关专业的科技精英加盟攻关。但由于研究对象本身的复杂性以及当今科技条件和水平等因素限制，中药药性理论研究至今尚未取得突破性进展，至今尚未建立一套可为各家公认、客观可重复的中药药性评价方法和指标，中药药性理论的科学内涵尚未得以有效阐释。

在新的形势下，中药药性理论研究要取得重大进展，应进一步凝练研究目标，进一步理清研究思路，进一步规范研究方法。寒热药性可作为首要突破口建立寒热药性的客观评价方法，阐明寒热药性的客观真实性，将是中药药性理论研究的首要关键科学问题。肖小河等近年来探索制定了“寒热为纲，还原整合，模而不型，背景求同”中药药性研究策略，建立了基于热力学思想的中药药性差异表征方法体系和技术平台，初步阐释了中药寒热药性的生物热力学内涵和特点。在此基础上，提出并初步论证了中医药热力学观，为科学审视和研究中医药理论提供了新的视角。

摘自《中国中药杂志》，2009年1月
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