[中药] 中药注册管理的历史沿革及现状分析

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xiaoxiao 发表于 2014-11-22 12:01:17 | 只看该作者回帖奖励

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中药注册管理的历史沿革及现状分析

发布日期：2014-11-22 来源：《中成药》，2014年7月第7期作者：陶晶

探讨我国中药研发和注册管理的发展趋势，分析目前中药注册管理可能遇到的问题，为中药注册管理相关工作提供参考依据。

作者简介：陶晶，博士，主要从事新药项目的技术开发管理工作。

编者按：探讨我国中药研发和注册管理的发展趋势，分析目前中药注册管理可能遇到的问题，为中药注册管理相关工作提供参考依据。通过追溯我国中药注册政策的历史演变，从药品注册审批视角剖析近年来我国中药注册获批率低的原因，探讨中药研发和注册管理方面可能存在的问题和发展方向。结果显示我国中药研发和注册管理从起步阶段、适应成长过程进入到发展完善时期，但近年来我国中药注册获批率却比较低，国际注册难度更大、成功率更低，主要因素集中在立题依据、药物的质量标准、有效性、安全性等方面。我国中药注册管理的历史沿革和现状分析一定程度上反映出当前中药研发和注册管理面临的问题和挑战，值得相关业界人士进一步深入探讨。

中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。随着改革开放恢复药品管理体系，我国药事管理进入法制化管理，中药研发注册管理也经历了从起步阶段、适应成长过程进入到发展完善时期。药品注册工作历来是药品监管的重要环节，也深受社会各界广泛关注。

新《药品注册管理办法》2007 年开始正式施行以来，中药注册管理

逐步规范和严格，中药产品安全有效和质量得到加强。近年来，我国中药新药研发的质量有了一定程度的提高，研发水平也有了较大提升，药品注册应当鼓励创新的中药注册制度。但分析当前中药研发和注册管理现状，其中尚有许多问题有待挖掘探讨。

1、我国中药注册管理的历史沿革

1.1 中药注册管理的起步阶段

在我国，最早关于药品注册审批的法规是1963 年颁布的《关于药政管理的若干规定》，规定中明确了药品的定义，审批的注册程序，生产审批，临床研究以及审批药品的范围。此后也颁布了一些与药品相关的法律条文，但是由于历史原因而未能够得到贯彻与实施。直至1985 年7 月颁布的《中华人民共和国药品管理法》，这才标志着我国药品监督管理工作从此进入了法制化轨道。

同年，卫生部颁布《新药审批办法》规定将新药分成中药、西药和生物制品三部分，自施行《新药审批办法》，中药剂型由原始的丸散膏丹发展到40多种，该项法规的颁布标志着我国中药注册审批工作由起步走入正轨。

1.2 中药注册管理的适应成长阶段

1987年3 月颁布的《新药审批办法》对有关中药的若干问题做了补充规定。1988 年由卫生部颁发《关于新药审批管理若干补充规定》，并同时颁发了15 类药物的临床试验指导原则。1989 年12月发布了《关于中药新药标准品、对照品有关问题的通知》。1992 年，卫生部颁发《关于药品审批管理若干问题的通知》，对中药相关的部分做了修订和补充规定，国家开始新药审批、审评统一归口管理，中药新药审批法规体系建设和新药审评技术要求进入适应成长阶段。

1.3中药注册管理的发展完善阶段

1999年3 月由国家药监局颁布《新药审批办法》，2002 年12 月颁布《药品注册管理办法》( 试行) ，第一次明确提出了药品注册的概念。2005 年、2007 年两次对新《药品注册管理办法》进行修订和发布，目前执行的是2007 年版《药品注册管理办法》。2008 年1 月8 日起正式实施的《中药注册管理补充规定》进一步细化和明确了关于中药注册管理的要求，与《药品注册管理办法》相比，补充规定突出了中药复方制剂的注册申报相关要求，这对鼓励中药新药的研发与生产起到积极的作用。

此外，欧盟《传统植物药注册程序指令》( 2004 /24 /EC) 、美国《植物药产品工业指南》等国外植物药注册法令的实施给我国中药产业及注册管理也带来了全新的机遇和挑战。经济全球化的趋势大力地推动了中药新药的创新，使得中药新药的研发工作迅速成长壮大，新的思维与理念增长了创新中药研发的数量，中药的注册管理从初始的学习与借鉴逐渐发展到目前的相似与融合，从无到有，逐渐自成体系。

2、中药注册管理存在的问题现状分析

制药行业是一个高科技、高投入、高风险、高产出的产业。从中药注册管理法律法规文件来看，日益突出中医药的地位及特色，鼓励发展中医药。特别是《中药注册管理补充规定》中提出中药新药的研制应当符合中医药理论，突出中医药特色，注重临床实践基础，并且应保证中药的安全有效和质量可控。不断修订完善的法规和标准正逐步缩小与其他国家和地区的差距。但分析近年来中药注册审批的结果，仍然反映出当前我国中药新药研发和注册管理面临的问题，这些问题值得进一步予以关注并进行深入的探讨。

以2011 年为例，根据《2012 年药品注册审批年度报告》显示，2011 年共批准药品注册申请718 件，其中境内申请644 件，其中中药申请批准书仅占7. 8%，中药新药更为稀少，仅有21 件( 见表1) ；由此可充分说明中药注册的难度与不可控性。
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表1 2011 年中药药品新注册申请情况及批准情况

中药注册困难的主要影响因素在于其成分和剂量的难以确定，也因此导致中药药品标准难以统一。中药讲究复方配伍、“君臣佐使”的原则，通常要使用二味以上的药物配合作用，才能达到相应的功效。而中药作为多种药材组成的复方制剂，它的作用机制和有效成分是很难一一检测出来。所以，改善中药注册现状的前提，是要阐述清楚中药的作用机制和物质基础，而这些机制和功效，需要化学、生物学、临床医学等各方面的工作者相互结合起来，才能更好地完成，才能最大程度使中药逐步符合现代药物安全、有效、稳定、可控的要求。

2.1 中药注册品种不批准原因的分析

通过相关系统数据库的检索，近年来国家食品药品监督管理局药品审评中心受理的中药新药注册申请品种，审评结果不批准的原因主要有6 类: (1) 研发立题问题；(2) 有效性问题；(3) 安全性问题；(4) 合法性问题；(5)工艺或处方问题；(6) 申报资料规范性、真实性问题。其中申请临床试验不批准最主要的原因是非临床安全性问题；申请上市不批准的品种中，数量最多的是有效性问题。中药、天然药物非临床有效性和安全性评价在新药研发中具有重要意义，多年来在新药的评价中起到了积极的作用。

研究发现，研发立题、有效性、安全性及质量可控这四类问题是不批准的主要原因，表明了这可能就是目前在中药新药研发过程当中存在的关键问题，也可以说是薄弱之处。同时，也提示了在相关药品审评机构的审评过程中重点关注和审查的方向正是这四个方面的问题。在药品研发立题时，需要考虑与药品研发过程相关的每个细节，其中中药材质量均一性也是中药材质量评价和控制的一个重要指标；对于药品研发过程中的有效性考察，决定于国内目前药品研发的实际情况；通过对审评结果进行分析，发现许多品种由于毒理学的实验设计或是实验方法学存在问题，因而无法提供充分而有说服力的非临床安全性依据。

在以上背景下，加大药品注册管理中对中药研发实验设计与安全性风险综合评估的关注力度是十分切合实际的。

2.2中药注册品种国际注册现状分析

中药国际注册难度大、成功率低，是进入国际市场的一个重大阻碍。目前，我国中成药在130 多个国家和地区进行销售，但是仅得到十分之一左右的国家和地区认可。能够接受传统药中药的主要国家和地区，一个是欧洲地区，还有印度，其次就是我们中国自己，以及毗邻的韩国、日本。那么，我们首先要考虑的是如何能够使中药进入这些国家和地区的市场并被他们所接受。

在美国地区，他们的观念是认为只有纯化合物才有可能成药，而且在美国，新药的筛选到上市基本需要8～10年的时间，投入的资金高达5～8亿美元，高投入随之而来的就是高风险。据统计，FDA 每年平均审理新药200 个，但是通过率仅10% ～15% ( 表2: 2007—2011 年美国FDA批准新药数量) 。

总体来说，西药和中药之间存在的分歧，或者说西药对中药存在的质疑，很大程度上是由于文化、医药理论和诊治观念上存在的差异所导致的。要改善中药FDA 注册，就要使得西方医药体系能够接受和容纳中国传统医药理念，可以通过中医文化传播、中药材品质提升，中药产品质量把控，适应症及剂型的选择等途径来改善。

在实际FDA 注册操作过程中，可能还需要借助美国本土的一些代理机构，从而提高注册成功的几率。
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表2 2007—2011 年美国FDA 批准新药数量

从欧盟来说，由于其本身也有传统药，因此对于中药进入欧洲市场接受度比较高，中药进军国际市场可以以此为突破口，通过逐渐培养国际贸易方面的管理人才，熟悉了解欧盟的政策规定，掌握注册的途径方法，以及逐渐提升注册材料的标准性，以符合欧盟的注册标准，增加注册成功几率。

2004年欧盟颁布并实施了《传统植物药注册程序指令》，其中规定了传统中草药7 年的过渡保护期，允许传统草药以食品等方式在欧盟成员国内销售至2011 年3 月31 日。如今，已经到了7 年的过渡保护期限，然而，我国出口中成药的企业中大多数企业并没有行动，只有成都地奥制药集团有限公司生产的地奥心血康胶囊在荷兰注册成功。

分析造成中成药这种尴尬境地的主要原因可能是: 中国的中药注册法规在申报资料方面的要求相对比较宽松，各种衡量产品质量的指标均低于其他国家和地区；中药材本身就是一个小复方，不同产地药材内在质量也存在很大的差别，单纯以有效成分或指标成分的量作为中药材质量评价指标是片面的；缺乏可靠的临床试验证据、缺乏中药疗效的物质基础和作用的机理认证。

首先从申报资料来说，欧盟2004 年颁布及实施的指令其实是为传统中药注册提供了简化程序的，简化后可以免做临床前和临床试验，并且可以不提供临床前和临床方面资料，但是需要提供药学的研究资料。但是，这个指令也规定了中草药注册必须附上证明材料，证明这个中草药在注册之前使用了至少30 年，而且在欧盟的使用期不低于15 年。对于中国的企业来说，要获得在欧盟境内使用15年的证明是相当困难的；其次，从中草药本身来说，中药多为复杂的混合物，而不似西药是单一化合物，或者纯化合物的简单混合物，其结构的多样性导致了难以标准化，因此也无法达到欧盟指令规定的全面的质量分析和质量评估。

除此之外，解决中药海外注册的困境的几个重要措施如下:

第一，加强政府层面的合作，延长过渡时限，降低注册费用等；第二，选择欧盟中门槛低的国家申报；第三，积极拓展海内外合作，通过与海外科研单位、企业等合作，利用当地本土资源，如同海外新药引进中国时借助中国本土医药企业一样，同样可以借鉴；第四，用药证据的归集，通过多渠道多途径归集证据，才能在注册时成为强有力的证明性文件；第五，中国中药产品本身质量提升和控制，通过各种近现代的物理化学方法、高科技检测手段、寻证医学等方法，促使我们国家的药品标准逐步统一和强化，促进中药生产现代化和规范化，加强质量监控与产品标准化，虽不能说明中药每个复杂体系的每个功能，但是我们可以尽可能的说明与功效相关的核心组织，从而确保中药符合作为现代药物应当具备的安全，有效，稳定，可控的要求。

综上所述可以看出，中药注册管理在发展、成熟，最终得以走向世界的过程中存在着很多的难题和阻力。由于中西医文化的差异，以及我国在中药产品的质量控制方面与其他国家的差距，实现中药现代化、国际化的这条道路仍然十分曲折和漫长。

经济全球一体化形势和国家“十二五”规划的重大新药创制任务，为中药新药的研究开发提供了发展的机遇，欧盟传统药品法这一法律为中药以治疗药品的身份进入欧盟药品市场提供了有力的法律依据，也为传统中草药能够进入欧洲的主流植物药市场提供了可能性。

传统医学在以西方医学体系为主的欧美各国正在迅速崛起并越来越发挥更大的作用。我国中药药物研究、审批进入了一个更加注重科学性、严谨性的新时期。我们需要研究国际药品管理政策，了解和掌握国际药品注册有关法规和先进管理模式，前瞻性地指导和有效提高我国药品注册管理水平，制定与国际中药注册法律接轨的相应法规，医疗机构发挥中医药特色、合理定位，完善医药知识产权法律保护体系，加强我国医药知识产权法律保护的措施，建立应对中医药知识产权保护的对策，这是促进医药事业健康发展的需要，也是履行科学监管职责的具体体现。