美国FDA药品生产质量监管体系
韩亮（北大），Nicholas Buhay（FDA），郑强（北大）
［摘要］美国食品药品监督管理局( Food and Drug Administration，FDA) 作为全球药品监管机构的领先者，具备先进的科学和完善的法规体系及合理的机构设置和有效的运行机制。本文针对药品生产质量监管，剖析FDA注册审评、现场检查及合规审评三方面职能，讨论其部门设置和职能划分、运行机制，及资源配置和技术支持，为药监部门加强科学监管提供借鉴，也为企业了解美国 FDA 药品生产质量监管体系并与其有效沟通提供参考。
［关键词］ 药品生产质量；注册审评；现场检查；GMP合规审评；部门设置；运行机制；资源配置
1 引言
药品生产质量监管是 FDA 保证药品质量和公众健康的重要一环，FDA 监管的基本出发点是在联邦法规框架下扮演积极的角色来保证药品生产质量。FDA 面临的问题是扮演什么角色和如何扮演这个角色，角色又由哪些行为或操作构成? 扮演这个角色需要哪些资源? 追求的成果是什么? 需要避免的后果又是什么?
这些问题提示政府所扮演的积极角色需要一个实际工作职能，其本身将随着明确和回答上述问题而逐步建立。同时，职能的建立还要涉及一些重要功能的选择，包括：政府对药品生产及生产水平的界定，政府认为生产企业应负的责任，政府对市场准入和对制造业的监管等。经选择，FDA的积极角色以一个包括全部的上述选项的监管职能的形式体现。
FDA药品生产质量监管的主要部门设置、职能划分及相关法规、政策和指南都能在 FDA 网站等公开信息渠道查到，但外部性的系统框架描绘并不足以理解FDA 如何在药品生产质量监管中满足上述角色。这样一个庞大复杂的系统日常如何有效运行，如何建立迅速有效应对突发事件机制，需要深入了解FDA 内部工作流程，沟通机制及其资源配置等。
2 部门设置与职能划分
FDA的药品生产质量监管主要有3组机构责任。
2.1审评部门 新药质量审评办公室( Office of New Drug Quality Assessment，ONDQA)和仿制药办公室( Office of Generic Drugs，OGD)，隶属于制药科学办公室( Office of Pharmaceutical Science，OPS)，分别负责新药和仿制药处方工艺( Chemistry，Manufac-turing，Control，CMC) 审评(工艺对应 process，包含了生产 manufacturing 与控制 control 的内容)，并针对药品申请向药品生产质量办公室提出批准前检查要求。ONDQA下设3个CMC审评处，共有约120名审评员，OGD下设9个处，包括4个化学处，两个生物等效性处，一个标签和项目支持处，一个临床审评处和一个微生物研究处，共有315人，其中约40%为CMC审评员。
2.2合规部门 药品生产质量办公室( Office of Manufacturing and Product Quality，OMPQ) ， 隶属于合规办公室( Office of Compliance，OC) 。约有120人，负责药品生产质量管理规范( Good Manufacturing Practices，GMP) 法规和相关指南的制定，向监管事务办公室( Office of Regulatory Affairs，ORA) 提出现场检查要求，审评检查报告并做出合规决定。
2.3 检查部门ORA共有约4300人(其中药品和生物制品相关的有461人，约一半是GMP检查员)，85%分布在FDA在美国各地的20个地区办公室，负责GMP现场检查，及生物制品、医疗器械和食品的现场检查以及实验室检测工作。ORA总部设在华盛顿FDA总部。如图1所示：
审评部门和合规部门都是FDA的药品审评与研究中心( Center for Drug Evaluation and Research，CDER)的下属机构。审评部门和合规部门近年来都有较大的变动趋势，随着美国仿制药用户付费法案( Generic Drug User Fee Act，GDUFA)的颁布实施，仿制药办公室计划从目前的315人扩张1倍至630人。合规部门作为药品生产质量监管体系的承接桥梁，还负责平衡和统一来自检查部门不同地区办公室和不同检查员的检查结果，是FDA生产质量监管的内部质控，在201 年从“处”(Divi-sion) 升格为“司”(Office)。
ORA和CDER是平行机构，都隶属于FDA的局长办公室［5］。2011年FDA 成立了全球监管政策办公室( Office of Global Regulatory Operations and Poli-cy)，其下包括ORA与国际项目办公室( Office of In-ternational Programs，OIP，FDA中国办公室属于其下) ，其负责人Debra Autor 正是 OC 前负责人，从机构设置体现了FDA全球化监管战略及其重心。
ORA的药品检查员也在不断扩张，2011年，FDA 计划增加40个检查员，增幅超过10%。
3 运行机制
FDA基于上述部门设置和职能划分的药品生产质量监管可以有很多运行方式，但绝大部分可纳入下列3种机制：①基于处方工艺审评的质量监管，被动文件审查。②基于现场检查的质量监管，主动数据收集。③基于突发事件管理的质量监管，应对突发事件。
本文关注FDA药品生产质量监管体系的执行层面，并不详述政策制定和机构变革层面的运行机制，下文将分别展开介绍执行层面的3种运行机制，以了解FDA在药品生产质量监管方面如何实现其职能。
3.1基于处方工艺审评的质量监管
药品生产中有关物料和工艺方面的各种决策及工艺的执行需要在确定的状况和环境下进行。从监管的角度看，药品生产质量可以按如下方式评估。
3.1.1药品质量标准检测的评估
通过药品成品代表性样本的实验室检测来评估生产质量，通常由检查部门负责检测工作。过去，这种方式的所有步骤，包括产品采样、样品检测、相关文档记录、检测结果分析和报告都由地区办公室负责。现在FDA允许药品生产企业直接将样品寄送FDA的检测实验室，或寄送第三方检测实验室并由其向 FDA 出具检测报告。药品检测并不是药品批准必要的条件，更多情况下，FDA通过检测来评估分析方法的可靠性，而非药品生产质量。
3.1.2药品生产使用的设备、方法( 含物料)及操作控制的评估 GMP 是全球使用的生产操作控制标准和实践，它为产品的标准化，均匀性和不含非标准物或污染提供保证。GMP为实现预期的质量、特性、纯度和剂量的生产条件和实践，提供了正面主动的管理方式。在美国现有的药品生产质量监管体系中，GMP具有明确的法律(不仅是法规)地位。确立质量监管体系的目的就是要确保达到GMP标准，通常审评、合规和检查部门都会参与评估。用于评估和监管药品生产设备、方法(含物料)和操作控制的质量监管体系通常包括如下方式:
① 新药和仿制药审评-对企业提交到监管机构的新药和仿制药申请中CMC部分的信息做科学评估，由审评部门负责。②现场检查-对检查员从生产现场获得的信息做GMP合规评估。检查一般由合规部门发起，检查部门实施。③事件管理-针对来自患者、医药行业和相关机构的信息开展特定的监管调查。
3.1.3 药品研发CMC和临床研究的评估 质量源于设计( Quality by Design，QbD) 理念提出十多年来，为制药工业理论发展起到很大推动作用，但其真正实施却随着 FDA 近期的具体政策和实施指南刚刚起步。2011年底和2012 年上半年仿制药办公室发布了两个仿制药 QbD大案例《QbD理念应用于仿制药申报-缓释剂型示例》和《QbD 理念应用于仿制药申报-速释剂型示例》，并已译成中文［12－13］，仿制药申报的QbD强制要求也将随着 GDUFA 的实施将在2013 年1月公布，要求仿制药申报提交目标产品质量概况、关键质量属性、关键物料属性、关键工艺参数、控制策略和风险分析等内容，并以此作为评估的依据。
综合上述三方面，FDA用于监管药品生产质量的措施、程序和资源就形成所谓的“监管体系”，或“监管规程”。若监管规程包括一个或全部上述评估和监管生产质量体系的方式，则 FDA 必须明确评估设施设备、物料、方法和操作控制中的具体要素，以实现对该要素重要性、 风险性和复杂性的评估［2，8］。以GMP 相关规程为例，通常由合规部门提出建议方案，然后检查部门根据其资源配置，提出GMP条款解释和合规审评的修改建议，最终由合规部门定稿。
3.2基于现场检查的质量监管
现场检查可分为：新药和仿制药申请的批准前检查、常规GMP检查(通常每2年一次)及有因检查。其中，批准前检查是应审评部门要求，由合规部门发起，检查部门实施的，审评和合规人员有时也会参与；常规检查由合规部门通过风险评估的模型建议检查部门执行。
整个FDA对药品生产质量的监管，大多建立在文件审查和评估的基础上，而这些文件是由企业准备的， FDA 处于被动接受数据和信息的位置 “3.1”中已经提到药品检测并不是批准的必要条件，也并非FDA的主要监管手段，因此现场检查可以说是FDA主动收集信息，掌握实际情况的惟一机会，现场检查记录和报告是FDA评估和判断的重要依据。
批准前检查作为药品批准要求的一部分，集中体现了FDA药品现场检查体系组织构架、资源配置、运转流程、协调一致、支持保障的模式和经验［8，15］FDA 现场检查概要介绍如下：①发起：检查一般由合规部门发起，批准前检查是应审评部门要求。常规检查则由合规部门通过风险评估的模型，向检查部门提供建议［16］。检查部门也可发起常规检查和有因检查。② 参与：现场检查由检查部门分派检查员，合规部门及审评部门可派审评员加入检查组( 主要针对高风险企业及海外检查) ，必要时，也会请外部专家加入，这类人员的参与， 通常由合规部门决定。③内容：基于风险和系统( 即质量系统、设施设备、物料、生产、包装和标签、质控实验室等GMP六大系统)分为全面检查( 至少查4个系统)、简略检查(至少查2个系统) ，除必查的质量系统外，一般由检查部门地区办公室根据风险评估选择。
④时间：对批准前检查：原料药一般1周，无菌制剂最长，一般2周；常规检查可能更长，有因检查视事件性质而定。例如，2008 年与2009年由于泰诺(Tylenol ) “有霉味”的投诉和相关召回，FDA在2009年秋对Johnson ＆ Johnson 旗下McNeil公司的波多黎各工厂进行了超过2个月的“超长检查”［17］。
图2FDA执行现场检查监管规程的部门和流程FDA执行现场检查监管规程的基本步骤简述如下(图2) 。
①用现场检查的方式，收集工厂生产药物的设施设备、方法(包括物料)和操作控制方面有关 GMP合规的信息，通常由检查部门执行。有些情况下，检查部门需要合规部门或审评部门一同开展现场检查，若因为人手不够，需要合规部门或审评部门帮助其开展现场检查，检查旅费由检查部门支付。若是合规部门或审评部门出于本部门需要开展现场检查，则各自支付旅费。
②根据上述信息，由现场检查员初步评估GMP合规/违规性。
③ 检查员离开工厂前向工厂经营者或代理人提供GMP违规的通知，即“483”缺陷表。“483” 缺陷表是检查员填写违规发现表格的名称，全称为“FDA表483现场检查观察”。
④准备正式检查报告( Establishment InspectionReport，EIR)，通常在两周内完成，长度约 30～ 100页，包括每项违规发现的完整分析，细化到如下项：a被发现的有缺陷的工厂操作。b 工厂操作缺陷或违规了哪些GMP要求。c工厂操作与GMP要求不同或缺陷的方式。d 支持上述发现的工厂文档记录。e 工厂管理层对上述发现的回应，要详细说明将要采取的纠正措施及其完成的时间。
⑤检查员的上级官员评估检查员的检查报告，包括接受缺陷违规发现并准备推荐所要采取的一整套监管方案，或将报告作为 GMP 合规的报告接受而无需进一步监管执法行动。上级官员还有一个选择就是安排进一步检查以收集定论所需的信息。
出现违规即被视为一个“案件(Case)”。每个“案件”都必须通过监管措施解决，并有指定的“案件” 管理人( Case Manager) ，通常由检查部门地区办公室人员担任，合规部门及FDA 法务办公室，都可能参与，具体情况取决于“案件”整套监管方案的需求。例如，检查部门负责“案件” 的初始准备和建议，合规部门负责“案件”的审评，如需走司法程序，法务办公室负责法务相关事宜。
许多措施可能被选入为解决“案件”的整套监管方案，整套的监管行动方案可能包括一个或多个措施( 表1)［2］。
表1“案件”监管方案、行动示例及其一般部门流程“案件” 方案监管行动示例内部流程a建议性行动非监督性地审核GMP缺陷的整改检查部门监督GMP缺陷的整改(警告信) 检查部门→合规部门→检查部门司法行动扣押(seizure)检查部门→合规部门→法务部门→合规部门→检查部门禁令( injunction，暂停产品流通，暂停产品生产)。对公司或个人的处罚进口监管 进口警报( import alert) 检查部门→合规部门→检查部门
a(→) 表示一般情况下的部门流程，启动于最左端部门， 要负责部门向右传递，止于最右端部门⑥ 合规审评员负责审评上述形成的“案件”解决方案，并批准解决“案件”相应的整套监管方案。
合规审评是为了从科学、技术、法律、政策及监管规程等各方面，确保所推荐的整套监管方案的合理性。合规审评员还必须考虑缺陷所造成影响的风险，以及“案件” 处理所需资源的可获得性。由于患者、疾病、医疗、药品缺陷、现有替代品等因素间复杂的关系，可能有必要在形成“案件”监管方案的步骤中包含获得CDER 审评专家的“健康风险评估( Health Haz-ard Evaluation) ”，来支持风险评估和整套监管方案。
合规审评具有FDA内部质量保证的特征，有时需要多次合规审评。当开展多次合规审评时，通常由不同的单位参加，以保障审评的独立性。FDA通常开展2次合规审评，第一次由现场检查员单位的不同部门成员承担，这些部门隶属于同一个上级单位，同一个地区办公室，致力于“案件”的初始形成阶段。第二次由CDER合规办公室 OMPQ 的成员承担，从地理位置和隶属关系上都不同于现场检查员所在的ORA地区办公室。一般来讲，CDER在检查药品生产质量的科学和技术方面拥有更广泛和专业的知识和经验。
⑦FDA法律顾问负责审评由CDER 批准的“案件”整套监管方案在法律和证据方面的完整性和一致性。如果该方案包含法院相关行动，在美国法律体系中，该行动必须由联邦司法部向法院呈报，尽管“案件”的实际发起人是隶属于卫生部的FDA。
FDA的法律顾问将其审评后接受的“案件”向司法部提交以便其做进一步的审评，目的是为了“案件”的处理方案与消费者诉讼政策一致，并有助于司法部与被告公司或个人的对话和赔偿谈判。如果不能达成赔偿协议，“案件”将提交给地区检察官以便检察官办公室审评其与法庭政策的符合性，并准备庭上表述和论证。
如果“案件”整套的监管行动方案无需诉之于法院行动，例如仅仅签发警告信，FDA的法律顾问通知该“案件”的初始地区办公室该“案件”的法律适用性。随后，地区办公室就整套监管方案与被检查工厂的管理层接洽。
⑧ 地区办公室负责监督参与“案件”整套监管方案执行的工厂管理层或个人。工厂整改工作完成的好坏，将由地区办公室自己的合规部门的审评员来评定。地区办公室常常向 OMPQ 咨询有关科学、技术及法规事务等问题。
当工厂的整改令人满意的完成时， 经过合规部门的同意， 地区办公室将通知工厂其合规状态已经变成正常，也就是工厂被 FDA 认可，并将接受FDA正常(非“案件”性) 监管。
上述流程仅包括现场检查要求下达后的执行流程，实际上，审评部门的要求，甚至有时派人参与检查，保证了 GMP 检查和批准的有机结合。FDA强调批准前检查是药品审批的一环。检查部门发现缺陷后向企业发出483 缺陷表，并在两周内完成检查报告呈报合规部门审评， 由合规部门最终裁定是否 GMP 合规。这种由总部合规人员，根据地方检查部门的报告，统一审评GMP合规性的模式，有助于标准的一致性，减少因各地检查员检查尺度掌握上的差异导致不公。目前，合规部门审评员的人数约是检查部门检查员人数的一半(120∶240) 。
随着制药行业全球化进程，境外现场检查在全球供应链安保中的作用越来越重要，其检查流程与本土检查类似，合规部门OMPQ下设国际药品质量处(Division of International Drug Quality，目前约10余多人) ，负责境外监管方案的审评，例如进口警报(图2) 。ORA 总部的区域办公室( Office of Regional Operations) 下设境外现场检查处(Division of Foreign Field Investigations， DFFI) ，承担相应境外检查职责。
国际项目办公室(Office of International Programs，OIP，如，FDA中国办公室)负责官方协调，一般不参与检查。DFFI 约有20 多名专职检查员，分为2组，分布在检查部ORA下的各地区办公室，没有专门的办公场所，平均每人每年执行4 次海外检查，原料药企业检查一般派1 名检查员，无菌制剂一般派2 名，
其中包含1名微生物专家。尽管 FDA现场检查体系机构完善，流程和功能合理，运行和平衡机制有效，但立体交叉的机构设置产生大量衔接环节，有些冗余的设置造成效率下降，
例如，检查部门发起的检查不能和合规部门的统筹安排，有时检查部门刚查完，就收到合规部门检查的要求，造成重复检查。另外，检查部门的监管方案建议与合规部门的最终审评结果的不一致性曾经一度接近3成，造成了额外负担，FDA 正在不断加强内部协调机制，并通过机构设置保证了机制的有效性，例如拟成立OPQ［18］。
3.3基于突发事件管理的质量监管
突发事件管理的目的是应对市场上有风险或有害药品对公众健康的威胁。这类威胁通常需要快速解决，因此，FDA 日常形成和管理“案件”的时间表在此并不适用。整套监管方案可能包括 FDA与生产和销售存疑药品的公司，在FDA没有 GMP现场检查发现的违规行为的情况下，展开激烈的谈判［2］。因此，该方案在紧急建立过程中可能要依赖于不完整的信息，以及一些人为的假设。牵头谈判的机构从前多为地区办公室，因为其通常距离工厂近。但近来牵头谈判的机构多为CDER 的合规办公室，因为近期事件往往牵扯面广，政府和媒体关注性高，如，FDA2009 年对Johnson ＆Johnson 旗下Mc-Neil 公司爆发的一系列质量事件开展的调查。
突发事件管理的第一考虑是为患者控制不良反应或不良反应的威胁，这通常包括鉴定可能的诱因产品，并隔离产品和患者。同时，必须持续监控不良反应的发展和产品供应限制措施实施后不良反应的变化［2］。同样必不可少的是对假设、过渡期措施和所做决定的验证。通常应由医学审评部门牵头，合规部门和检查部门参与。当突发事件的不良反应被控制之后，就可以用日常的合规规程来完成事件诱因的全面分析和解决。
2008 年“百特-肝素钠” 事件集中体现了FDA应对突发事件的体系和经验。事件发生后， 按照规程， FDA 立即成立了突发事件管理组，并任命直属于CDER中心办公室的监管政策办公室( Office of Regulatory Policy)牵头，该办公室的主要职能是从CDER全局领导并监督药品监管相关的法规、政策、程序和指南，及新法定要求的制定。管理组成员主要来自药品审评办公室和合规审评办公室，也包括地区办公室实验室检测和稽查人员，参加管理组工作的全职人员一度多达100多人。调查由具有科学资源优势的新药质量审评办公室主导［4］，构建了以科学为依据，政策为导向的管理组，不仅及时应对了突发事件，还为后来供应链安保的相关政策做好了准备。例如2011 年 6 月《产品安全与质量全球途径》报告，及同期合规部门由“处” 升格为“司”(药品生产质量办公室) 等政策，都充分利用了突发事件带来的“机会”。
FDA 突发事件管理不仅调动了内部力量，还与学术界合作密切，“百特-肝素钠” 事件调查高潮期间，全球医学界影响力最高的学术刊物新英格兰医学杂志( New England Journal of Medicine) 连续发表了两篇探讨相关科学问题的论文［19－20］。
4 资源配置
4.1人员和经费支持
4.1.1充足的人员支持 FDA 检查部门的检查人员与其行政支持人员的比例约为1∶1．2(461 检查员加支持人员共约1000全职人员，人均年工资及福利约12.5万美元，比例远高于FDA 其他质量监管部门，因为药品GMP检查员外出执行任务，旅行费用高，为确保其能够在外出时最有效地执行任务，后勤支持和管理部门需要事前和事后做很多准备和协调工作。检查员的现场检查记录和报告是FDA其他所有部门(合规部门、审评部门、医学审评部门、法务办公室等) 后续工作的基础，也是FDA主动监管和联系实际的惟一机会。所有的后勤和管理支持都是为了确保检查员事前有充分的时间阅读和研究有关工厂GMP 申报材料的各种资料，并在现场检查时身心状况正常。
4.1.2充足的经费支持除检查部门日常运行的经费，FDA根据需要检查的量(合规部门制定批准前检查的年度计划，检查部门制定常规检查的年度计划)，向检查部门划拨预算。2010 年ORA财政预算约8．8亿美元( 其中药品检查约2亿美元) 。检查部门本土检查平均每次花费为 2．3万美元，海外检查为5．2万美元。目前海内外检查的次数都约为每年1000次［21］。
4.2政策和技术支持
4.2.1产品质量监管政策研究部门确保其执法效率
检查部门、合规部门和审评部门各有自己的政策研究部门，其中后两者的政策研究部门在业务上隶属于 CDER 的政策办公室。此外，FDA在局长办公室层面还有一个政策与计划办公室( Office of Pol-icy and Planning)［4］。这些办公室在职责上有重叠，但这些重叠是必要的， 因为 GMP 的监管本身就涉及多个部门。而且，在政策层面，从不同角度，就不同观点和意见展开辩论也是有益的。
4.2.2计划和评估部门确保检查的有序和有效
在政策层面，检查部门、合规部门和审评部门各有自己的计划和评估部门。检查部门由于人员多，事务繁杂，所以其计划和评估部门是一个独立的办公室(司级)。与此同时，合规部门还采用数据库、统计方法和风险评估方法，根据往年GMP检查的结果，建立下一年度的工厂质量风险评估模型，并据此向ORA 的检查部门提供下一年度需要优先检查的工厂名单。风险评估模型是FDA依据2002 年发布的“21 世纪 cGMP———一种基于风险的方法”创议，与Georgetown 学的Jeffrey T．Macher 教授和Washing-ton大学的Jackson A．Nickerson 教授合作研发的，在药品生产质量监管领域开创了政府提供数据，学术界提供研究方法和思路的合作模式［22］。
4.23有明确统一的官方标准( GMP) 作为合规目标和及时更新的相关官方指南
指南可能包含最低可接受限度的现场检查要求的描述。截止2012年8月，FDA与GMP直接相关的行业指南有42个，CMC直接相关的行业指南有48个，还有介绍FDA机构、职能和规章的《员工指导手册》( Staff Manual Guides) ，指导检查员和审评员判断是否合规的《合规政策指南手册》(Manual of Compliance Policy Guides) ，为检查员介绍检查政策和程序的 《调查操作手册》( Investigations Oper-ations Manual)，介绍CDER政策和程序的《政策和程序手册》( Manual of Policies ＆ Procedures) 等。
FDA有明确的检查员资格标准及相应的资格认证和培训的程序。培训和认证由各个机构( 检查部门、 合规部门和审评部门) 自己组织和管理，FDA没有正式统一的培训指南。但为节省费用和公用资源，各部的培训活动经常是共享的。FDA对质量监管规程的执行本身有专业化的监督和管理。监督和管理是操作控制的基本要素。
FDA所有负有GMP监管责任的部门，都有各自的实施目标和监管体系。
5 观察与思考
在FDA药品生产质量监管的注册审评、现场检查及合规审评等3个部门中，合规审评部门在运行层面具有轴心作用(图3) 。这种部门结构和职能上的设计有助于保障合规审评的科学性和公平性。
图3药品生产质量监管的3个主要职能部门及其与制药企业间的关系合规审评与注册审评部门关系的特征是科学性，即后者为前者提供了基于产品特性的科学依据。
在评估产品生产质量的控制能力时，合规审评部门能够根据产品本身的安全属性来有针对性地估计产品质量安全风险，而不是孤立地判断质量系统是否GMP合规。合规审评与现场检查部门关系的特征是公平性。现场检查部门分散在美国各地，负责属地现场检查的检查员在 GMP 理解和经验方面的差异及受地域性的影响是导致检查结果不一致的根源。由FDA 总部合规审评部门统一审评GM 检查结果有助于消除这种不一致性。合规审评部门否决现场检查部门合规建议在上世纪末期曾高达30%，近年来下降到10%。
合规审评部门的执法力度强。如果通过现场检查，发现企业有诚信问题，尤其是在数据上有诚信问题，合规审评部门可以引用FDA的注册诚信政策(Application Integrity Policy，AIP)［23］。由于FDA的一切审评都是基于数据的，若是FDA怀疑企业的数据，那就会怀疑企业的一切，结果是所有已批准的药品将被停止生产，所有注册申请将被无限期地停止，所有新的注册申请将不予受理。例如，印度出口美国最大的仿制药企业 Ranbaxy 两家工厂的30 多种批准的药品，由于数据造假，在 2008 年9月被 FDA勒令无限期停产［24］。值得注意的是在 FDA 召开的媒体通报会上，合规审评部负责人反复强调对这两家工厂生产的所有药品均检测合格，且没发现有任何安全问题［25］。这种做法显示了FDA药品生产质量监管的重心是企业的质量管理体系，而不是药品本身，更不是药品的质量标准，即所谓“质量源于生产”而不是“质量源于检测”。
制药业是政府强监管行业，政府的科学监管能力和执法准则对保护公众健康和促进产业发展起着至关重要的作用。从美国药品质量安全的全球信誉度和制药业全球领先地位的角度看， FDA 在药品生产质量监管方面的经验值得借鉴。但是，全球化的发展、美国经济困境加剧、以及制药业自身发展的结构性调整，给FDA带来了一系列的挑战。例如，FDA的监管体系主要围绕着本国原研药而发展起来的，传统监管对象主要为利润丰厚、长势良好的大型原研药企。如今，仿制药已经占据美国国内用药量的80%，多数药企的生产甚至研发都外包到发展中国家，大型原研药企的利润和长势已今非昔比、对质量的重视程度下滑。加强质量监管，可能导致药品短缺［26］；循规蹈矩，可能发生全球供应链安保问题导致的严重药品安全事件［27］。
为应对这些挑战，FDA从 2011年开始做出了一系列针对药品全球化供应链安保和全生命周期监管的战略调整，包括：①加强药品生产质量监管：将原药品生产质量处升格为司(图1)，人员翻番，现场检查人员也翻番。②重视全球化监管：将原来由各地检查机构组成的监管事务办公室(ORA)与国际项目办公室 OIP)合并成立全球监管活动与政策办公室，成立全新的药品安保、诚信与召回司(图1)，并计划大规模增加 FDA 驻境外机构的现场检查人员，例如，FDA上海办公室的GMP 检查人员将从1人增加到11人。③ 加强注册审评与GMP合规检查的联系：拟成立药品质量办公室(OPQ) ，负责监督整个药品生命周期的质量，OPQ将整合药品科学办公室( Office of Pharmaceutical Science，OPS) 药品质量相关的部分职能和 OC 中 OMPQ 的部分职能，OMPQ 将保留目前执法与合规的职能，通过结合药品审评与生产合规的机构支持，更好的实现 FDA在保障公众用药安全、有效和质量方面的职能［18］。
④上推GMP合规要求：“百特-肝素钠” 事件是FDA全球战略调整的重要转折点，为确保全球供应链安全，FDA 通过一系列政策措施，将部分高风险药品的GMP合规要求延伸到其供应链上游，如2012年2 月发布了《药用和医疗器械用肝素钠：监控肝素钠粗品质量》指南草案，并同时发布了对22家中国企业肝素钠的进口警报［28－29］。这些战略调整对有效平衡用药安全、保障供给和产业促进等FDA基本使命方面的作用还有待观察。
志谢：作者感谢余煊强博士、顾自强博士、Brenda Uratani博士、Robert Horan博士及Charles Ahn 先生帮助讨论 感谢北京大学-海正药业QbD联合实验室、北京大学-常州四药无菌 GMP联合实验室的支持。
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