【大拼盘】2015-3-25国内、国际新药信息

1、恩华药业1.1 类新药 DP-VPA获批临床

  发布日期：2015-03-24  来源：Insight  

基于丙戊酸改进的抗癫痫新药 DP-VPA 获批临床，进入临床试验，而由于该药所剩不多的专利期，其研发前景存在诸多争议。

      江苏恩华药业（SZ002262）的 1.1 类新药 DP-VPA（原料药及片剂）于 2014 年 2 月申报，于 2015 年 3 月 16 日获批临床。该药的审评时间共计 13 个月，目前办理状态为「在审批」，涉及受理号为：CXHL1400017、CXHL1400018。

抗癫痫新药 DP-VPA

DP-VPA 是一种丙戊酸的磷脂衍生物，用于治疗癫痫、偏头痛和双向情感障。作为丙戊酸的前药，它能够表现出更好的安全性和药代动力学特性，被冀望取代癫痫治疗一线药物丙戊酸。

恩华药业获得独家开发权

恩华药业专注于中枢神经类药物和心血管类药物，而在中枢神经类药物中，相比麻醉和精神药品，恩华药业的神经类药物仅加巴喷丁一个品种。

为了丰富中枢神经药物方面的产品线，恩华于 2011 年与以色列 D-Pharm 公司签订合作协议，花费 240 万美元获得了 DP-VPA 的独家许可权。

若 DP-VPA 顺利上市，能够弥补恩华药业在神经类药物方面的短板。根据协议，销售额超过约定金额时，恩华还将向 D-Pharm 支付销售总额的 5% 提成。

DP-VPA 的研发前景存在争议

抗癫痫新药 DP-VPA 的研发前景存在诸多争议，主要在于其所剩不多的专利期以及中断过的研发历史。

DP-VPA 在中国的核心专利 ZL01815173.6 的专利期还有 6 年时间，时间似乎还有剩余，但根据 Insight 数据库的统计，我国 1.1 类新药从报临床到获批上市时间至少为 6 年，且上市审评时间呈上升趋势，因此等 DP-VPA 顺利上市，其市场受益时间已所剩不多。

不仅如此，在 DP-VPA 许可给恩华药业之前，这个品种曾经许可给 Shire 公司开发，但 III 期临床开始之前，Shire 公司宣布终止该项目，而具体原因 Shire 公司一直未公布。

一方面，恩华药业拥有国内中枢神经药物市场的龙头优势，但另一方面，DP-VPA 的研发前景不够明朗。恩华药业的第二个 1.1 类新药 DP-VPA 是否能够带来新的市场增长？现在下定论还时日过早，且让我们拭目以待。

                               
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2、勃林格殷格翰银屑病新药BI 655066II期临床击败强生重磅药物Stelara

  发布日期：2015-03-24  来源：生物谷  

勃林格殷格翰近日首次公布实验性银屑病药物BI 655066一项头对头II期临床数据。该研究在中度至重度斑块型银屑病患者中开展，将BI 655066与强生重磅产品Stelara进行了对比。

勃林格殷格翰（BI）近日首次公布实验性银屑病药物BI 655066一项头对头II期临床数据。该研究在中度至重度斑块型银屑病患者中开展，将BI 655066与强生重磅产品Stelara（ustekinumab）进行了对比。

数据显示，BI 655066疗效显著优于Stelara。经过12周治疗后，BI 655066治疗组实现清洁或几乎清洁皮肤（90%皮肤清除率，PASI90）的患者比例接近Stelara治疗组的2倍（77.1% vs 40%）。次要终点方面，采用静态医师整体评估（sPGA），BI 655066治疗组实现PASI90的患者比例为90%，Stelara治疗组比例为 67.5%。此外，BI 655066治疗组实现完全清洁皮肤（PASI 100）的患者比例是Stelara治疗组的2倍多（46% vs 17.5%）。安全性和耐受性方面BI 655066与Stelara相似。

相关数据已于近日提交至在美国加利福尼亚举行的第73届美国皮肤病学会（AAD）年会上。根据该项头对头II期研究的积极数据，勃林格已计划启动III期临床项目，进一步调查BI 655066的临床潜力。

研究人员表示，该项研究结果令人折服。当前，Stelara是一种广泛认可的中重度银屑病临床标准治疗药物，该药属于IL-12和IL-23抑制剂类药物，在2014年的销售额高达13亿美元。而此次头对头研究中，BI 655066表现出了比Stelara更优越更明显的皮肤改善，尤其令人鼓舞的是，该研究将PASI90定为新的治疗目标，而PASI90是比PASI75更高的皮肤清除标准。

需要指出的是，在银屑病治疗领域，诺华研发的全球首个白介素17(IL-17)单抗药物Cosentyx在今年1月获得美欧2大市场批准上市，该药的获批标志着银屑病临床治疗的重大里程碑。在III期临床项目中，Cosentyx疗效击败市场中的2种重磅药物：强生的Stelara和安进的Enbrel。

银屑病是一种慢性免疫系统疾病，尽管该病的确切病因尚未明确，但目前已知该病与过度活跃的免疫系统活动相关，驱动皮肤细胞以一种异常快的速率生长（高达10倍）进而堆积形成红色发痒的皮肤片状斑块。这种异常的免疫反应由免疫细胞及释放的细胞因子驱动。白介素23（IL-23）是其中的关键驱动因子之一。IL-23激活并维持多种免疫细胞，同时导致其他细胞因子的产生，包括IL-17和IL-22，这2种细胞因子对诱导皮肤炎症具有直接的作用。而BI 655066能够选择性阻断IL-23，从而有助于防止IL-17和IL-22的产生。

英文原文：Boehringer Ingelheim’s investigational biologic cleared skin better thanustekinumab in head-to-head Phase II psoriasis study

Nearly double thepercentage of patients on BI 655066 with clear or almost clear skin (PASI 90)after 12 weeks vs. ustekinumab

BI 655066selecively blocks IL-23, a key protein involved in psoriatic skin inflammation

SAN FRANCISCO,Calif. - Ingelheim, Germany,  March 20, 2015 – For the first time,Boehringer Ingelheim announced Phase II data from its investigational compoundBI 655066*. Nearly double the percentage of patients with moderate-to-severeplaque psoriasis achieved clear or almost clear skin (described as PASI 90)after 12 weeks of treatment with BI 655066 compared to ustekinumab (77.1%versus 40% of patients).1 The study (NCT02054481) investigated the efficacy andsafety of the new compound versus the commonly used psoriasis treatment,ustekinumab.1 BI 655066 had similar safety and tolerability to ustekinumab.1The new data were presented today in a late-breaker session at the 73rd AnnualMeeting of the American Academy of Dermatology in San Francisco, California.

"“The resultsof this study are compelling. Patients showed significant skin improvement withBI 655066 compared to ustekinumab, a widely acknowledged and accepted standardof treatment for moderate-to-severe psoriasis," commented K. AlexanderPapp, MD, PhD, President of Probity Medical Research, Waterloo, Ontario,Canada. "These results are particularly encouraging given the studyfocused on a new treatment goal of PASI 90. The results showed that more patientstreated with BI 655066 reached this rigorous primary endpoint. Furthermore, wesaw that patients continued to achieve clear or almost clear skin beyond week12. Achieving clear or almost clear skin can make a real difference to patientsas they have to deal with the daily impact of psoriasis."

In this primaryPhase II analysis, the selective IL-23 inhibitor BI 655066 was superior toustekinumab, an IL-12/23 inhibitor (PASI 90 77.1% vs. 40%).1 Using sPGA (staticPhysician Global Assessment) as a secondary outcome measure to determinepsoriasis severity, 90% of patients in the study given BI 655066 had clear oralmost clear skin compared with 67.5% for ustekinumab.1 These efficacy analyseswere based on pooled dose results for BI 655066 of 90 and 180mg.1 In addition,results showed that more than double the percentage of psoriasis patients on BI655066 achieved completely clear skin (PASI 100) after 12 weeks (46% ofpatients on BI 655066 compared to 17.5% patients on ustekinumab). The mostcommonly reported side-effects in the trial were a runny nose and sore throat(nasopharyngitis) and headache.1
In the study, 166 patients were randomly assigned to one of three dose groupsof BI 655066 (18, 90 or 180 mg) or ustekinumab (one of two doses according toits label).1 All study treatments were given as an injection under the skin.1

"These PhaseII study results in psoriasis mark a major milestone in our growing immunologyresearch and clinical program," said Dr Steven Padula, Therapeutic AreaHead Medicine Immunology at Boehringer Ingelheim. "We are planning PhaseIII studies in psoriasis and are actively recruiting clinical trialinvestigators. Our ambition is to bring forward ground breaking new medicinesto transform the lives of patients with immune diseases."

Supporting Phase Idata was published online in The Journal of Allergy and Clinical Immunology onMarch 12, 2015: http://www.jacionline.org/article/S0091-6749(15)00108-6/abstract

Psoriasis is achronic immune system disease.2 While the exact cause of psoriasis is unknown,it is associated with an overactive immune system that drives skin cells togrow at an abnormally fast rate (up to 10x) and accumulate to form itchy, red,flaky skin plaques.2 This abnormal immune response is driven by immune cellsand proteins that are released, known as cytokines.2 A cytokine calledinterleukin-23 (IL-23) is one of the key drivers of psoriasis. IL-23 activatesand maintains several immune cells and leads to the production of othercytokines including IL-17 and IL-22. IL-17 and IL-22 have direct effects on theskin inducing skin inflammation that contributes to appearance or flare up ofpsoriasis. BI 655066 has been specifically designed to target a key part of theIL-23 protein known as the p19 subunit that selectively blocks IL-23 and thushelps prevent the production of IL-17 and IL-22.

3、MEI肿瘤研发再受挫 pracinostat临床二期研究宣告失败

  发布日期：2015-03-24  来源：生物谷  

MEI公司开发的pracinostat，在与Celgene公司的药物Vidaza联合治疗骨髓增生异常综合征的临床二期研究中未能达到预期终点。

肿瘤研发领域一直是生物医药领域最为火爆的研究领域，许多大大小小的生物医药公司都前仆后继的涌入这一领域希望发掘到一桶金。不过，残酷的是这其中的失败者永远比成功者多得多。最近，MEI医药公司就在第二次试图进入这一领域时再遇挫折。

根据最近MEI医药公司最新发布的消息，公司开发的pracinostat，一种HDAC inhibitor，在与Celgene公司的药物Vidaza联合治疗骨髓增生异常综合征的临床二期研究中未能达到预期终点。骨髓增生异常综合征是一种罕见的骨髓紊乱疾病，常见于肿瘤患者接受放化疗之后。在此次有约100名MDS患者参与的临床二期研究中，pracinostat与Vidaza联合治疗组未能够与Vidaza对照组在完全缓解率方面有显著性差异。同时，联合治疗组中患者还表现出疲劳、胃肠道毒性等方面的副作用，可谓是惨败。

不过，MEI公司显然并未放弃将pracinostat应用到肿瘤治疗领域中的计划。尽管此次临床二期研究表明pracinostat在治疗MDS方面并无作用，公司仍表示pracinostat在治疗急性粒细胞白血病方面可能会有意想不到的作用。在去年12月份时，MEI公司就曾公布了一项关于pracinostat治疗急性粒细胞白血病的早期先行实验，并得到了不俗的结果。目前公司正计划就此进一步展开研究。

如果此次研究再宣告失败，那么就将标志着MEI公司进军肿瘤药物研发领域的第二次失败。2010年，公司曾计划开发一种治疗卵巢癌药物phenoxodiol，最终宣告失败，并直接导致公司重组。想必MEI公司是抱着不成功便成仁的心态来推进其在肿瘤药物市场的计划。

详细英文报道：

MEI Pharma's($MEIP) lead candidate failed to meet its primary goal in a Phase II study onmyelodysplastic syndrome, a rare bone marrow disorder that often develops aftercancer treatment, sending the biotech trawling for a positive spin on the data.

The company,formerly Marshall Edwards, tested a combination of its own pracinostat withCelgene's ($CELG) Vidaza in a placebo-controlled Phase II trial on 102 MDSsufferers. The addition of pracinostat made no difference in the rate ofcomplete remission, the study's primary endpoint, compared with the older drugalone, MEI said, and the data on secondary goals aren't yet mature. On thesafety side, fatigue, gastrointestinal toxicities and myelosuppresion were morecommon in the pracinostat arm and led to more frequent study dropouts, thecompany said.

The news sent MEI'sshares down more than 60% on Monday morning.

Despite thefailure, MEI isn't giving up on the effort, planning to unveil full resultsfrom the study at a scientific meeting this year and combing the results forsilver linings. In the meantime, the company is holding off on any plans tostart additional studies.

"While we aredisappointed with these top-line response data, we are diligently analyzing theentire data set as well as subsets from this study," CEO Daniel Gold saidin a statement. "Specifically, we are trying to fully assess the impactsof discontinuations on clinically important efficacy outcomes, includingduration of response, event and progression-free survival and overall survival.These findings will be important to inform the future development path forpracinostat."

And even ifpracinostat comes up short in MDS, the company believes its drug may have afuture in acute myeloid leukemia (AML). At December's American Society ofHematology meeting, MEI reported early signs of positive results among 33evaluable patients in a Phase II AML trial, and rates of response and survivalhave improved ever since, the company said. MEI plans to present data from all50 enrolled patients at the European Hematology Association meeting in June.

Pracinostat isMEI's second chance at oncology development after the 2010 failure ofphenoxodiol, an ovarian cancer treatment, tanked its share value and spurred anoverhaul. The company regrouped with the help of some private investors in 2012and in-licensed pracinostat, an HDAC inhibitor, from Singapore's S*Bio.

                               
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4、止痛药领域迎转机？FDA批准礼来NGF止痛药物项目tanezumab重启 ！

  发布日期：2015-03-24  来源：生物谷

FDA批准礼来继续进行中断数年之久的临床三期研究。

止痛药物曾经因为其广泛的使用领域和巨大的市场前景而获得众多生物医药巨头的追捧。然而随着药物滥用及各种副作用的发现，FDA对这种药物的研发工作由大力支持变为了谨慎对待。对这一转变，辉瑞公司和礼来公司可谓心有戚戚。

不过，最近FDA在审阅了两家公司提交的关于其神经生长因子（NGF）类止痛药物tanezumab先期实验的研究数据，终于打消了对这种药物安全性的疑虑，批准其继续进行中断数年之久的临床三期研究。视线回到2010年时，这种NGF抑制剂类药物曾经有望成为一种突破性药物，分析人士曾预计这种药物上市后的年销售额峰值将达到110亿美元之多。然而，FDA由于担心这种药物在神经系统方面的风险，最终于2012年将其束之高阁。

作为一种新型NGF抑制剂药物，tanezumab是通过作用于一种NGF的蛋白来阻断神经系统对于痛觉的产生起到止痛作用的。研究人员认为这种药物有望用于慢性疼痛的治疗，而目前包括癌症在内的许多疾病都伴随着慢性疼痛的症状，因此tanezumab可谓是前途无量。

在过去的数年，为了拯救tanezumab，礼来和辉瑞公司进行了一系列的先期研究，试图证明这种药物的安全性。如今，随着FDA打消疑虑，两家公司将可以重新开始招募临床三期研究所需的受试者。根据协议，由于FDA批准tanezumab继续进行临床三期研究，礼来公司将向辉瑞公司支付2亿美元的费用。协议中还有高达3亿5千万美元的里程碑奖金和12亿美元的与销售挂钩的协议奖金。礼来公司对这一药物的信心可谓跃然纸上。

此次FDA解冻tanezumab的举措无疑是向市场释放了一个积极的信号。强生、阿斯利康以及Regeneron等被雪藏的NGF止痛药项目都有望在未来重新回到人们的视线中。

详细英文报道：

A once-halted paincandidate from partners Pfizer ($PFE) and Eli Lilly ($LLY) now has the greenlight to resume late-stage testing, as the FDA has lifted a clinical hold tiedto some serious safety concerns for the whole class of drugs.

The treatment,tanezumab, works by targeting nerve growth factor, a protein that regulates howthe body processes pain. Back in 2010, NGF inhibitors seemed poised to becomeblockbusters and upend the market for chronic pain treatments, with analystsforecasting group sales north of $11 billion a year. But emerging ties betweenNGF blockade and dangerous changes to the nervous system and joint destructionspurred widespread concerns and eventually led the FDA to clamp down, putting ahold on tanezumab in 2012.

Despite thethen-indefinite delay on Pfizer's antibody, Lilly stepped in in 2013 with a$1.8 billion deal to partner up on the drug, believing the regulatory climatewould soon change and NGF inhibitors would fall back into vogue.

Now, afterpresenting the agency with some preclinical data demonstrating tanezumab'ssafety, the pair is back in business, Pfizer said, resuming Phase IIIdevelopment wher it left off in 2012. Tanezumab is in development as atreatment for chronic pain tied to osteoarthritis, lower back issues andcancer.

Under Lilly'slicense deal, Pfizer gets $200 million based on the FDA's action, and Lilly haspromised $350 million in regulatory milestones and about $1.2 billion more tiedto sales.

"We're pleasedto work with Pfizer to resume the Phase III program, and we're confident thattanezumab, if approved, can be an innovative treatment with the potential tohelp millions suffering from painful conditions," Lilly Bio-MedicinesPresident David Ricks said in a statement.

The FDA's change ofheart could have a read-through for some other paused NGF programs, includingefforts from Johnson & Johnson ($JNJ), AstraZeneca ($AZN) and Regeneron($REGN).

5、欧盟的生物类似药相关指导原则

  发布日期：2015-03-24  来源：中国医药报  

欧盟生物类似药的指导原则主要强调，科学验证生物类似药与参照药之间的生物相似性，这主要包括质量、非临床研究和临床研究3个部分

  
      欧盟是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区。早在2004年，欧盟药品管理部门就发布了《生物类似药指南》（草案）。2005年该《生物类似物指南》（CHMP/47/04）正式生效，这是世界上第一部用于生物类似药研发与评价的指导原则。此后，欧盟又相继出台了《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的药物可比性指导原则：质量问题》、《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的药物可比性指导原则：非临床和临床问题》等。上述3部指导原则构成了欧盟对于生物类似药研发和评价的总体指导原则。

此后，欧盟又针对不同具体品种，如粒细胞激活刺激因子、胰岛素、人生长激素、小分子肝素、重组干扰素、促红细胞生成素、促卵泡激素、单克隆抗体等，先后出台了具体的生物类似药指导原则。上述指导原则构成了欧盟规范生物类似药研发与评价的法规框架。在此基础上，其辖区内已经获批上市了10余种生物类似药。更为重要的是，此后其他国家，包括世界卫生组织（WHO）出台的生物类似药指导原则，均不同程度地借鉴了欧盟对于生物类似药的监管经验。

欧盟生物类似药的指导原则主要强调，科学验证生物类似药与参照药之间的生物相似性，这主要包括质量、非临床研究和临床研究3个部分。

生物类似药与参照药之间的质量相似性研究主要包括：生产过程与药品质量属性。在生产过程中，生产商应严格遵守《药品生产质量管理规范》（《GMP》），最大程度地减少生物类似药与参照药的质量差异。在药品的质量属性对比研究中，应当采用先进、敏感的分析方法，探寻生物类似药与参照药的特性。如果两者存在差异，应进一步明确该差异是否会对生物类似药的安全性、有效性和免疫原性造成影响。

生物类似药的非临床研究包括体外（In Vitro）研究和体内（In vivo）研究。体外研究应多使用受体结合和指示细胞等方法。体内研究应设计合理的动物实验模型，充分利用已知的参照药的相关信息，进行生物类似药与参照药的比较性研究。而在非临床毒性研究中，应保证足够的研究时间，以便在毒理、免疫原性等方面对生物类似药与参照药进行充分的评价。

生物类似药的临床研究，一般需进行药代动力学、药效学（通常为临床Ⅰ期）和有效性、安全性研究（通常为临床Ⅲ期）。药代动力学研究通常参考参照药的给药途径及其治疗剂量范围，在同质人群中采取单剂量交叉试验，一般采用最敏感的剂量来获得最佳的测量效果。在伦理范畴内，应在健康志愿者人群中进行药代动力学研究，若所研究的药物具备已知的不良反应，并在药理作用和风险方面被认为不适于健康志愿者人群，则研究应在患者人群中进行。而药效学研究则常与药代动力学研究联合进行，并提供使用剂量和疗效的相关信息。对于比较性药效学研究，通常选择剂量-效应曲线上最陡峭部分的剂量。如果生物类似药与参照药在某一适应证上具有高度的相似性，且相关适应证的反应机制相同，那么生物类似药的适应证范围可以外推至参照药的其他适应证。

此外，目前欧盟对于生物类似药的命名，采用区别于原研药的独特商品名信息。而且，在目前的相关指导原则中，也未规定生物类似药与原研药之间是否具有药物“互换性”。而在生物类似药上市后的药物警戒方面，则强调应监测其可能出现的不良反应及安全性问题，确保生物类似药的可追溯性。

                               
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6、Brain最新研究再掀tau-β淀粉蛋白之争，Biogen突破性进展被泼冷水！

  发布日期：2015-03-24  来源：生物谷

最新研究发现，tau蛋白的异常积累是阿尔茨海默氏症（AD）患者认知衰退和记忆丧失的真正源头。

3月20日，百健（Biogen）公布了其实验性阿尔茨海默氏症（AD）药物BIIB037激动人心的早期数据。然而，本周来自梅奥诊所（Mayo Clinic）的一项最新研究，却给百健的突破性进展迎头泼了一盆冷水，该研究可能会重新掀起有关制药行业在研AD药物是否真的找到了正确靶标的长期争论。

3月23日发表于神经学期刊《大脑》（Brain）上的最新研究中，来自梅奥诊所的研究人员发现，tau蛋白的异常积累是阿尔茨海默氏症（AD）患者认知衰退和记忆丧失的真正源头。研究人员发现，tau蛋白破坏了整个大脑中细胞用于运输食物和信息的通道。而百健艾迪的药物BIIN037及其他几个处于后期研发阶段的药物，则靶向的是另一种蛋白——β淀粉样蛋白（β-amyloid）。

梅奥诊所神经科学家Melissa Murray在接受电话采访时表示，β淀粉样蛋白与认知功能衰退有关，但如果将它和tau放在一起看，tau才是坏分子。而在过去的25年间，关于阿尔茨海默氏症（AD）的大多数研究都集中于β淀粉样蛋白。

在该项最新研究中，研究人员调查了超过3600例死于不同阶段老年痴呆症的患者的大脑，其中近1400例患者确诊阿尔茨海默氏症（AD）。通过检测疾病进展各个阶段大脑中的β淀粉样蛋白和tau蛋白，研究人员得出结论，tau蛋白水平能够预测患者认知恶化的速度。

Murray指出，当异常tau蛋白在大脑记忆中心——海马（hippocampus）中积累时，认知能力通常开始下降。最终，有毒的tau蛋白会在大脑皮层（cortex）中聚集，而这部分大脑参与了更高层次的思考、规划、行为及注意力。

目前，包括强生（JNJ）、百健（Biogen）、艾伯维（AbbVie）在内的多家制药公司，有一些处于早期阶段的产品靶向tau蛋白。另一家制药公司TauRxPharmaceuticals目前正在更广泛的临床试验中调查另一种tau靶向药物。

阿尔茨海默氏症（AD）协会科学倡议理事Dean Harley表示，梅奥诊所的研究并没有降低β淀粉样蛋白可能参与阿尔茨海默氏症（AD）疾病进展的思想高度。这些结果可能表明，科学家需要考虑多种方法和多个靶标。这取决于患者所处的疾病阶段，可能需要特定类型的治疗药物。如果处于疾病晚期，可能tau蛋白是及其重要的，但如果我们不希望有任何临床症状出现，那么我们要做的可能是靶向β淀粉样蛋白。

百健（Biogen）的突破性数据：

上周五，百健发布了实验性阿尔茨海默氏症（AD）药物BIIB037一项Ib期临床研究结果，数据显示BIIB037明显逆转了β淀粉样蛋白在大脑中的聚集，并且在降低认知能力下降方面也表现出积极的迹象。消息发布后该公司股价飙升10%。有分析师预计，如果BIIB037在III期临床获得成功并上市，该药将成为百健和合作伙伴日本卫材（Eisai）年销超100亿美元的重磅产品。

不过，这只是处于临床开发的一个β淀粉样蛋白靶向药物。礼来目前也在调查另一种单抗solanezumab用于较早阶段的患者。而罗氏，尽管在去年12月因糟糕数据终止了一种β淀粉样蛋白靶向药物在早期阶段AD患者的研究，但仍正继续推进该药用于轻度痴呆症的AD患者。（生物谷Bioon.com）

参考文献

Clinicopathologic and 11C-Pittsburghcompound B implications of Thal amyloid phase across the Alzheimer’s diseasespectrum

DOI： http://dx.doi.org/10.1093/brain/awv050

英文原文：New Alzheimer's Research Throws Cold Water on Biogen's Recent Breakthrough

(Bloomberg) -- Justdays after Biogen Inc. revealed promising early data from an experimentalAlzheimer’s treatment, new research from the Mayo Clinic may revive along-running debate over whether the drug industry is focusing on the righttarget in developing therapies to treat the disease.

The study,published Tuesday in the journal Brain, found that the accumulation ofdysfunctional tau protein is the real source of cognitive decline and memoryloss seen in Alzheimer’s. Tau destabilizes tracks used by cells to transportfood and messages throughout the brain, the research found.

Biogen’s drugBIIB037, and several others in advanced development, focus instead on thebuildup of different set of protein fragments, called beta amyloid.

“Amyloid has arelationship with cognitive decline, but if you’re looking at both of themtogether, tau is the bad guy,” Melissa Murray, a neuroscientist at the MayoClinic campus in Jacksonville, Florida, said in a telephone interview. Themajority of research into the disease has focused on beta amyloid over the past25 years, she said.

The researchersexamined more than 3,600 brains from patients who died at different stages ofdementia, with Alzheimer’s confirmed in almost 1,400. Measuring amyloid and tauin the brains at various stages of disease progression allowed them to concludethat it was the level of tau that predicted how quickly a person’s mentalfaculties had deteriorated.

Cognitive declinetypically begins when abnormal tau accumulates in the memory center of thebrain –- the hippocampus. Ultimately, toxic tau accumulates in the cortex, thepart of the brain involved in higher levels of thinking, planning, behavior andattention, Murray said.

Drug DevelopmentCompanies including Johnson & Johnson, Biogen and AbbVie Inc. have productsin the early stages of development that target tau in the brain. TauRxPharmaceuticals Ltd., a closely held, Singapore-based drug developer, istesting a tau-targeting compound in broader human trials.

The Mayo Clinicstudy doesn’t discount the idea that beta amyloid may be involved inAlzheimer’s progression. The findings may indicate that scientists need toconsider multiple approaches and targets, said Dean Hartley, director ofscience initiatives at the Alzheimer’s Association.

“Depending on wheryou are in the disease, you may need certain types of treatments,” Hartleysaid. “If you’re later in the disease, maybe tau is extremely important, but ifwe don’t want any of the clinical symptoms to develop, then maybe we want totarget amyloid.”

Promising Data
On Friday, Biogen released early-stage clinical trial data showing that itsexperimental Alzheimer’s drug clearly reversed the build-up of beta amyloid inthe brain and also showed signs of reducing cognitive decline. The company’sshares shot up 10 percent on the news. Analysts said the therapy, if successfulin later-stage trials and approved, could become a more than $10 billion drugfor Biogen and partner Eisai Co.

That’s just oneamyloid-targeting therapy in trials. Eli Lilly & Co. is currently retestingits drug solanezumab in earlier-stage patients. Roche Holding AG is continuingto sponsor a trial of its amyloid-targeting drug in Alzheimer’s patients withmild dementia, though in December it abandoned a study of people with earlystages of the disease because of poor results.

7、礼来拿4亿美元与信达生物合作开发抗肿瘤药

  发布日期：2015-03-24  来源：界面  作者：夏清逸 李亚昕  

3月20日晚，礼来宣布，与信达生物制药达成战略联盟，在中国和全球联合开发潜在肿瘤治疗药物。

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    3月20日晚，礼来宣布，与信达生物制药达成战略联盟，在中国和全球联合开发潜在肿瘤治疗药物。信达生物制药成立于2011年8月，主要开发肿瘤、糖尿病和自身免疫性疾病等领域的单克隆抗体药物，目前有10个在研新药，并于2012年就获得了礼来旗下风险投资部门——礼来亚洲风险投资基金的风投。

根据两家公司达成的协议，在未来的10年里，礼来和信达将合作推出至少3种潜在肿瘤治疗药物。这3种肿瘤治疗药物主要针对非小细胞肺癌、血液系统恶性肿瘤等疾病。

其中，信达将负责牵头针对中国市场进行这3种潜在药物的开发和生产，而礼来则负责这3种药物的商业化，信达也对此拥有联合推广权。

根据协议约定，信达将收到总额为5600万美元的首付款。如果处于临床前阶段的肿瘤免疫治疗单克隆抗体分子在开发、注册和销售方面达到了特定的里程碑式节点（一般指研发中突破性的成果或者某个销售数值）的话，礼来还将为该产品支付信达超过4亿美元的里程碑付款。其中部分产品一经上市信达将享有销售提成。协议的其他财务条款没有公开。

礼来制药全球CEO李励达表示，得益于礼来和信达双方贡献的潜在药物，这项合作将扩展合作双方的抗肿瘤药物的产品。

随着全球新药研发整体成本的不断上升，以及新药注册审批的周期问题，礼来一直试图通过合作网络来推动新兴市场的药物研发。而曾因健择和力比泰在肿瘤化疗领域奠定地位的礼来，在一度鲜有肿瘤新药问世的情况下，也一直致力于在较擅长的肺癌、胃癌等实体肿瘤领域研发新的生物制药，并在血液肿瘤方面寻求突破。

礼来中国副总裁王莉曾在接受界面新闻专访时表示，礼来并不满足于自己研发药物，会寻找更多和外部合作的机会。“我们在中国寻找以创新药开发为方向的公司，和他们达成战略合作伙伴关系，从研发、注册到销售共同进退。”

                               
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8、3月24日CDE重要新药受理一览

  发布日期：2015-03-24  来源：大智慧阿思达克通讯社

下图为大智慧医药组根据国家食药监总局公开信息整理的3月24日重要新药受理信息，按注册类型排序，供参考。

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9、基因研究为精神病药物研发指路

  发布日期：2015-03-24  来源：中国医药报  作者：张田勘  

精神疾病基因组协会（PGC）自2007年成立以来，已经获得了大量的研究成果。

精神疾病基因组协会（PGC）自2007年成立以来，已经获得了大量的研究成果。今年2月，PGC发表于英国《自然》杂志上的一篇文章更全面地揭示了多种精神疾病产生的多种原因。精神病学全基因组关联分析（GWAS）研究发现，精神疾病与基因、神经、免疫和组蛋白通道等因素相关联，研究所涉及的精神疾病包括精神分裂症(SCZ)、严重抑郁症(MDD)、躁郁症或双相情感障碍(BIP)、自闭症(ASD)和多动症(ADHD)。

要全面评价GWAS的成果显然还为时过早，因为很多成果需要时间和重复性研究来检验。但是，显而易见，GWAS为多年来一直困惑人们的精神疾病提供了迄今为止比较全面的认识，实际上也是对过去精神疾病治疗的总结，并且给未来的药物研发和使用提供了全新的思路，因此是精神疾病药物研发和治疗的指路明灯。

GWAS发现，在108个基因位点上，有128个与精神疾病易感性相关的独立基因变异，其中83个是全新位点。同时，研究人员还发现了与5种精神疾病都具有重要而且重叠关联的4个风险基因位点。这些基因位点包括染色体3p21和10q24、CACNA1C基因（以前已被证明与躁郁症及精神分裂症有关）以及CACNB2基因的区域。这些结果首先明确了过去一些治疗精神疾病方法的正确性和实用性。

研究人员对涉及精神疾病的基因位点在不同组织中的分布进行了对比，发现很多都涉及神经递质的传递，尤其是涉及多巴胺神经递质的传递。这实际上是肯定了过去对精神疾病治疗的一种方式是有效的，即阻断多巴胺神经传递的药物能部分缓解幻听、错觉等精神症状。因此，未来这一药物治疗方式还会继续发挥作用。

精神疾病都涉及一些生物学通道，对5种精神疾病的基因组比较发现，相关性最高的是钙通道活性，所有5种精神疾病都与其有关，尤其是与精神分裂症和躁郁症相关性很强。钙通道是一种特异性的生物学通道，也是导致多种精神疾病发病的因素。因此，这一通道有可能成为精神疾病的治疗靶点，同时也是相关药物研发的一个方向。同时，GWAS证实，突触和突触后活动是精神分裂症的主要原因之一。因此，过去针对突触和突触后神经递质治疗精神疾病的方法也是有用的。

GWAS也指明了一些方式可能不容易成为治疗精神疾病的选择，如DNA的甲基化。基因突变并非只是指基因序列的变化，还包括DNA的甲基化，即表观遗传的生物学变化，它们同样也对精神疾病的发生起着重要作用。例如，组蛋白H3中第4位赖氨酸（H3-K4）甲基化和组蛋白H3中第9位赖氨酸甲基化，都与精神疾病尤其是躁郁症的发生有关。

DNA甲基化对精神疾病的影响也提示，有些精神疾病是在幼年就播下了种子。甲基化最容易在幼年的发育关键期，即细胞分裂旺盛、组织分化活跃的时期发生，因此在这个时期一旦甲基化功能失调就很有可能导致精神疾病在成年期发病。由于甲基化过程在幼年处于活跃期，当时并不会产生病症，因此早期难以进行干扰，而发现症状后用药已经难以针对甲基化通路的靶点，这也是精神疾病难以防治的一个重要原因。

同时，GWAS还提示防治精神疾病的复杂性。因为精神疾病是多基因诱发的，并且即便可以找到遗传因素，它也是一种数量遗传疾病。在108个可疑的基因位点中，大部分紧邻的基因都只会带来细小的变化，但这些基因累积得越多，病症就可能越严重，说明精神疾病属于数量遗传疾病，尤其是精神分裂症。数量遗传还意味着，有多个基因与精神疾病有关，例如精神分裂症，现在发现与40多个基因有关，而且在不同种族，这些精神分裂症的易感基因还有细微差别。

例如，一种名为ZNF804A的基因最近首先在欧洲人群中通过病例-对照研究被发现，但是研究中发现，欧洲人的ZNF804A基因的一个与精神分裂症显著相关的序列多态位点（rs1344706）与我国精神分裂症的基因多态位点并不相同，在我国人的ZNF804A基因调控区发现了两个新的相关位点（rs359895和rs1021042）。进一步的研究证明，在rs359895位点的序列突变会上调ZNF804A的转录，导致精神分裂症的产生。这也意味着，同是ZNF804A基因引发的精神分裂症，其基因位点并不一样，在欧洲人是rs1344706位点突变诱发精神分裂症，而我国人中则是rs359895位点突变诱发。

因此，这也说明，精神疾病的防治和药物研发也需要个体化。

                               
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10、海正药业重磅新药“安佰诺”未按预期获批

  发布日期：2015-03-23  来源：大智慧阿思达克通讯社

海正药业重磅新药“安佰诺”（ 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）尚未拿到最后批文，但是公司对最后获批有信心。

　　    海正药业重磅新药“安佰诺”（ 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）尚未拿到最后批文，但是公司对最后获批有信心。

　　上述人士坦言，这个药物审评时间拖的确实略久，从药物本身来说，已经没有什么问题，公司对拿到最后的批文抱有信心。台州当地媒体报道称，安佰诺有望月底进入生产。对此，该人士表示，还要看批文什么时候拿到，暂时不能确定时间。

　　安佰诺是海正药业首个单抗药物，该药物于2011年完成III 期临床，并于2013年7月12日申报生产。2014年4月，公司向药监局递交补充资料，并于9月同时进入产品注册现场检查和生产车间GMP认证。今年1月，据国家食药监总局（CFDA）网站信息显示，安佰诺已完成产品注册现场检查，即将转入药审中心开展三合一综合审评。

　　公开资料显示，安佰诺的原研药是辉瑞公司旗下的恩利(商品名)，后者是全球首个全人源化的、第一个用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的可溶性肿瘤坏死因子拮抗剂。

                               
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11、BMS与再鼎医药签署布立尼布(brivanib)许可协议

  发布日期：2015-03-23  来源：生物谷  

布立尼布是一种口服的激酶抑制剂，主要用于治疗肝细胞癌（HCC）和其它一些实体瘤，现正处于全球三期临床试验阶段。

百时美施贵宝公司（纽交所代码：BMY）和中国领先的创新医药企业再鼎医药有限公司（ZAI Lab）今天共同宣布双方已签署了一份协议：在包括香港和澳门在内的大中华区域，再鼎医药将独有布立尼布(brivanib)进行开发、生产和商业推广权利。布立尼布是一种口服的激酶抑制剂，主要用于治疗肝细胞癌（HCC）和其它一些实体瘤，现正处于全球三期临床试验阶段。

再鼎医药将负责布立尼布在中国的开发、生产和商业推广。百时美施贵宝将有资格获取布立尼布在不同开发阶段的里程碑付款和其获批上市后的商业销售阶梯分成。百时美施贵宝也有选择权与再鼎医药共同开展布立尼布在中国的推广并共享商业利润。百时美施贵宝保留布立尼布在中国以外地区的所有开发和商业权利。其余条款并未披露。

百时美施贵宝中国总裁林泰慷博士（Karl Lintel）表示："肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的一种，一般来说诊断为中期肝细胞癌的病人仅能存活20个月。我们很高兴与再鼎医药合作，进一步在中国肝细胞癌患者中研发布立尼布作为一种治疗方案。早期临床试验显示，在对于其他治疗无效的晚期肝细胞癌患者中，布立尼布可能延缓疾病进展。"

再鼎医药的创立者和首席执行官杜莹博士（Samantha Du）说道："对于此次合作，我们感到非常兴奋。布立尼布已在多个全球性的三期试验中得到测试，有很多中国肝细胞癌患者参与其中。在中国肝细胞癌患者中，在可接受的安全范围内，观察到了令人鼓舞的有效性数据。全世界超过一半的新增肝癌患者来自中国，2012年中国新增病例约400,000例，死亡371,000例。基于对大量三期临床数据的初步分析，布立尼布有望为中国肝细胞癌患者提供一种新的治疗选择。"

                               
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12、江苏威凯尔医药1.1 类新药维卡格雷获批临床

  发布日期：2015-03-23  来源：Insight

江苏威凯尔医药科技有限公司的 1.1 类新药维卡格雷（片剂）2014 年 5 月申报，于 2015 年 3 月 10 日获批临床，审评时间为 10 个月，目前办理状态为「在审批」

    江苏威凯尔医药科技有限公司的 1.1 类新药维卡格雷（片剂）2014 年 5 月申报，于 2015 年 3 月 10 日获批临床，审评时间为 10 个月，目前办理状态为「在审批」，涉及受理号为：CXHL1400354、CXHL1400357、CXHL1400358。

维卡格雷是什么药？

维卡格雷的作用靶点是 P2Y12 ADP 受体抑制剂，通过抑制该受体达到抑制血小板聚集的作用。维卡格雷的研发基于畅销药物氯吡格雷，部分临床前研究结果曾于 2012 年发表在 Journal of Medicinal Chemistry 上。

研究结果显示， CYP2C19 弱代谢患者对维卡格雷没有药物抵抗，同时更安全、起效速度更快，从而有望成为一款更有效且更安全的抗血小板药物。

宠儿维卡格雷：高校合作、集团投资

Insight 曾介绍过，维卡格雷为江苏威凯尔与中国药科大学通过产学研合作共同开发，属于 1.1 类抗血栓新药，该药研发历时三年多，投入千万元。

除了高校合作外，江苏威凯尔还牵手亚泰集团（SH:600881），与其全资子公司吉林亚泰集团医药投资有限公司达成合作协议，亚泰集团通过收购和增资对江苏威凯尔持股 60%。

维卡格雷会是下一个重磅炸弹吗？

集多方宠爱于一身的维卡格雷，因临床前研究中媲美普拉格雷且优于氯吡格雷的疗效而被看好，它会是下一个重磅炸弹吗？

目前，已上市的噻吩吡啶类抗血小板药物包括：赛诺菲的畅销药氯吡格雷、礼来的普拉格雷和阿斯利康的替格瑞洛。其中，氯吡格雷首仿、二仿已抢占中国市场，同时申报企业已近 100 家；而普拉格雷和替格瑞洛 3.1 类药的申报企业都在 10 家以上。

另外，维卡格雷的改进主要在于克服了 30%  CYP2C19 弱代谢白人患者服用氯吡格雷时存在的风险，而其余患者是否会买单也是一个疑问。

关于江苏威凯尔医药科技有限公司

江苏威凯尔医药科技有限公司（www.vcarepharmatech.com）成立于2010年9月，注册资本1350万元人民币，是一家由海外留学生创业团队成立和管理的高科技生物医药企业。公司位于南京浦口经济技术开发区万寿路15号，拥有近2500平米的研发中心。该中心拥有设备齐全的合成实验室、制剂与药物分析实验室，并采用国际先进的管理和运营模式进行管理。另外公司还与多个厂家确定了产业化合作伙伴关系，这些均为威凯尔项目的产业化和市场化打下了良好的基础。

感谢分享 辛苦了