生物免疫疗法与靶向药物的不足

                              生物免疫疗法与靶向药物的不足
                                                     药群论坛版主蘑菇1982原创
人类在对抗抗癌药物的战争从未停止，这被称为一场没有硝烟的战争。想当初尼克松总统也曾夸下海口，在1971年12月颁布的美国抗癌行动纲领中向全世界承诺：到2000年要将该国的癌症发病率和死亡率降至一半，现在看来这仅是梦想而已。
今天就谈谈靶向药物吧，最近十多年靶向药物被国际知名企业推崇备至并重金打造，药品流通行业医药也是争相推广，仿佛找到了救命稻草一样！靶向药物与传统的化疗药物相比究竟有啥优势？
闪光点1： 作用机制不通，化疗药物无法分辨正常细胞和癌细胞，伤敌一千自损八百。靶向药物通过与肿瘤细胞的特征性位点结合，干预控制肿瘤细胞生长增殖的基因信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖而杀死癌细胞。降低副作用无疑是靶向药物最大的闪光点。
闪光点2：减轻病人痛苦，癌症的临床终点一般是死亡，随着社会发展和人思想的进步和转变，病人更看重的也许是生活质量，与其痛苦的活很长时间，不如活得舒服一点，哪怕只有很短的时间。生离死别是每个人都需要经历的，反思过去，在人生的道路少留下些遗憾就足够了！靶向药物的开发更多是站在了患者的出发点上，虽然由于药物本身的特点，不能让每位病人收益。
闪光点3： 新的治疗手段，技术上有创新有突破。这世界上没有灵丹妙药，靶向药物作为一种新的治疗手段可以供患者选择，而且新开发的药物可以和化疗药物联合起来，联合用药最大的好处就是可以扬长避短。闪光点3： 新的治疗手段，技术上有创新、有突破。这世界上没有灵丹妙药，靶向药物治疗作为一种新的治疗手段可以供患者选择，而且新开发的药物多可以和化疗药物联合起来，联合用药最大的好处就是可以扬长避短。这和笨男人喜欢娶聪明女人做老婆一个道理，这样分析起来，郭靖和黄蓉还是蛮配的，性格一个温柔一个强势，做事一个谨小保守一个执行力强，一个稳重一个灵活。总之，医药研发的进步依靠着创新。
优势谈过，再谈劣势
劣势1：靶向药物通过与肿瘤细胞的特征性位点结合，干预控制肿瘤细胞生长增殖的基因信号传导通路；而肿瘤细胞是有多样性的，并非所有肿瘤细胞都具有一样的特征性位点（因人而异），因此需要在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细胞上是否有符合条件的位点。以肺癌分子靶向药物治疗为例，易瑞沙能否获得疗效理论上说主要取决于患者癌组织中有无相关基因突变，但问题是检测技术同样难以普及，故目前我国大部分医师都是在不知患者基因有无突变状态情况下使用此类药，疗效自然难以保证。
劣势2：目标单一，即使多种靶向药物联合使用，相对于存在多靶点的癌组织所能起到的作用仍然甚小。例如抗癌药物易瑞沙，当患者的EGFR（表皮生长因子）基因发生突变，并且K-RAS基因没有发生突变的时候，易瑞沙才会收到很好的效果，否则疗效不明显。因此，美国药监局现在已经强制要求在选择使用这两种靶向药物之前必须先进行EGFR和K-RAS基因的突变检测，以确定是否适合用药，而且，研究发现经常抽烟的人EGFR阳性率过低而且容易基因突变，不吸烟肺癌病人固然不幸，但有超过50%都含有EGFR或ALK突变，有多种新型靶向药的帮助，加之这些病人癌症的突变数目比较少，产生抗药性比较慢。所以，如果你身边有吸烟的人，应该劝他们不要在公共场合吸烟，因为二手烟的危害也是很严重的，同时告诫他们：实在戒不了就少吸吧！
劣势3：价格昂贵 ，我国的药物制造企业由于对创新药开发投入过少，而且真正有研发实力的医药企业很少。以致造成目前此类药物几乎全部来自国外。加上国内注册批准的速度造成国内的仿制药上市太晚，物以稀为贵。希望国家药监局能够有所作为，哪管是一点点的努力和付出！
劣势4：少数医务人员在使用分子靶向药时并非以患者利益为先，任意扩大的适应症，盲目用药，加之外部监督乏力，致使这类药在我国滥用现象十分普遍。而另一方面，这类药在我国大多地方尚未能纳入医保报销范围，因此对大多数癌症患者而言，根本无力承受使用分子靶向治疗药所产生的经济负担。
谈过靶向药物再谈免疫疗法
生物免疫治疗
生物免疫治疗一直是被寄予希望的治疗方法，2011年的诺贝尔医学奖授予了从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家，预示免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。美国《科学》杂志将癌症免疫治疗列为2013年最重大的科学突破。在癌症免疫治疗中，抑制免疫检查点通路被认为是最有前景的治疗方式之一，其机制是通过抑制通路中相关靶点(PD-1，PD-L1，TLA-4) 解除T细胞活性受抑状态，活化后的T细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞。
目前有关抗PD-1/PDL-1单克隆抗体在NSCLC虽取得较好疗效，但多基于Ⅰ/Ⅱ期研究的结果，尚需大规模、随机对照、多中心的前瞻性研究进行验证。需要解决的问题如下：
①哪个靶点更好？虽然抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体都作用于PD-1/PD-L1信号通路，但两者的作用靶点不同：抗PD-1抗体能阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结合，却不能阻断PD-L1与CD80相互作用，而抗PD-L1抗体能阻断PD-L1与PD-1、CD80结合，却不能阻断PD-1与PD-L2的结合；其次，两者的亲和力不同，导致对通路阻断程度、作用时间不同；最后，抗体亚型也不尽相同，例如IgG1抗体与IgG4抗体，两者介导的ADCC、补体依赖性细胞毒作用强度不同、对于T细胞的影响不同，这些都导致抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体疗效和毒性的差异。因此，抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体的适用人群有待进一步研究，而两者的具体临床疗效差异有待于头对头临床试验证实。
②有效的疗效预测因子？有研究显示，抗PD-1/PD-L1抗体在PD-1表达阳性的患者较阴性患者疗效好，但是，在阴性患者中也有效。因此，能否作为疗效预测因子有待进一步确定，阳性及阴性表达的界值需要进一步探讨，寻找其他潜在疗效预测因子也是未来研究方向。
③治疗持续时间怎样？是像化疗有一定的疗程数，还是像TKIs用至疾病进展乃至更久，需要进一步明确。
④治疗模式：单药或者联合？联合化疗、还是其他靶向治疗药物？
⑤目前的PD-1/PD-L1通路的靶向药物多为大分子单克隆抗体，小分子TKIs前景如何？鉴于以上需要解决的问题，PD-1/PD-L1信号通路靶向治疗在NSCLC中的应用仅仅初露锋芒，尚有很长的路要走。前途是光明的，道路是漫长的。
目前被批准的单抗药物
1.妥昔单抗（利妥昔单抗），这个是最早得到批准的抗癌抗体，用于淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
2.阿来组单抗（Alemtuzumab），也是用于慢性淋巴细胞性白血病。
3.贝伐单抗（Bevacizumab），用于治疗肺癌、转移性大肠癌、肾癌和脑肿瘤。
4.Brentuximab?Vedotin抗体，用于治疗复发性的何杰金淋巴瘤和变性大细胞淋巴瘤。
5.西妥昔单抗（Cetuximab），用于治疗大肠癌、头颈部皮肤癌。
6.吉妥珠单抗（Gemtuzumab），用于治疗急性粒细胞性白血病。
7.替伊莫单抗（Ibritumomab），用于治疗非何杰金淋巴瘤。
8.易普利姆玛单抗（Ipilimumab），用于治疗黑色素瘤转移。
9.抗CD20单克隆抗体（Ofatumumab），用于成人慢性淋巴细胞型白血病
10.帕尼单抗（Panitumumab），用于治疗大肠癌转移。
11.托西莫单抗（Tositumomab），用于化疗无效的非何杰金淋巴瘤。
12.赫赛汀，或者叫曲司珠单抗（Trastuzumab），用于治疗乳腺癌。
13.帕妥珠单抗（Pertuzumab），也用于治疗乳腺癌。
抗癌疫苗被批准临床使用的目前只有一个，Provenge。这个疫苗2010年被批准用于前列腺癌的治疗。用于预防癌症的疫苗倒是有3个，人类乳头瘤病毒疫苗、甲肝疫苗和乙肝疫苗。可惜前者中国大陆还没有通过批准。
另外，还有一些非特异性的免疫药物。其中最常用的是干扰素Interferon和干扰免疫系统分子Interleukin。但疗效有限，副作用也不少，难以成为主流治疗措施。
现阶段有哪些生物免疫疗法
一种就是通过刺激自身的免疫系统加强对癌细胞的攻击，或者训练免疫系统特异性地攻肿瘤的某些特定部位。另外一种是人工合成某些免疫成分，比如合成抗癌抗体，然后注射到血液中，这些成分或者通过激活免疫反应攻击癌细胞，或者干脆直接就攻击癌细胞的特定部位，让癌细胞没法生长，结局就死亡了。
由于每个患者的免疫系统都存在差别，每种肿瘤都会对患者免疫系统造成不同方面影响从而达到使肿瘤细胞逃过免疫组织监察的目的，所以同一种免疫治疗对于不同个体、不同肿瘤疗效当然不同。同时，不同免疫细胞在体外激活后又被输入体内，其“量”和“质”难以用统一标准衡量，因此免疫治疗的质量控制十分困难。
癌症药物拥有很大的市场容量，新药开发一直火热进行，新药出来了，合理用药和治疗手段的进步，医生水平和素质的提高、包括普及这种疗法的实际情况都非常有意义。

好强啊，感谢分享