靶向药物的不良反应（综述）

靶向药物的不良反应（综述）2015-04-16

心脏毒性
    细胞毒蒽环类药物产生 I 型损伤，而分子靶向药物如曲妥珠单抗则产生 II 型损伤。

    血管生成抑制剂和 MEK 抑制剂会诱发高血压，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂诱导高血压以剂量依赖方式，应使用血管紧张素转化酶抑制剂和 / 钙离子通道阻断剂治疗血压增高，尽可能维持 VEGF 抑制剂剂量。

    QTc 间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ABL 抑制剂、MET 抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应，易患因素包括遗传学因素如先天性长 QT 综合征，或是后天原因，具体如下：

    （1）心脏：左心室射血功能下降、左心室肥大、心脏缺血、房室结阻滞、二尖瓣脱垂、窦房结功能不全。

    （2）代谢：电解质紊乱如低钾、低镁、低钙，营养不良，甲状腺功能减低。

    （3）药物诱导：抗心律失常药如奎尼丁、甲磺胺心定、胺碘酮，精神病用药如阿米替林、文拉法辛，抗生素如阿奇霉素、莫西沙星，抗组胺药如阿司米唑、特非那唑，其它药物如多潘立酮和枢复宁。

靶向 HER2 的新药
    拉帕替尼减低左心室射血分数（LVEF）作用低于曲妥珠单抗；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗合用不增加心脏毒性；TDM1 减低 LVEF 作用低于曲妥珠单抗。

血管生成抑制剂
    血管生成抑制剂也能降低 LVEF，导致 CHF 和高血压，另有一罕见风险是可逆性后部脑病综合征和血栓性微血管病。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可使 QTc 延长，还可导致腹泻并继发电解质紊乱及动脉血栓事件。

ABL 抑制剂
    药物包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼。伊马替尼和尼洛替尼可能会减低 LVEF 导致 CHF；伊马替尼 >600 mg/ 天时可致无 LVEF 下降的水肿，高达 4% 的病人出现 QTc 延长。
    上述副反应尼洛替尼出现较多，可通过空腹服用药物改善。与博舒替尼和普纳替尼相比，达沙替尼较少发生 QTc 延长。美国 FDA 因严重动脉粥样硬化而取消普纳替尼的批准。

其它药物
    曲美替尼（MEK 抑制剂）导致 LVEF 下降和 CHF，外周水肿和高血压。克唑替尼（ALK/MET 抑制剂）可致 QTc 延长和外周水肿；组蛋白去乙酰化（HDAC）抑制剂如伏立诺地和 romidepsin 诱发 QTc 延长；沙利度胺可致心动过缓。

节点抑制剂
    免疫节点抑制剂是很有前景的癌症免疫治疗。Siu 说心脏毒性在免疫节点抑制剂中较罕见，FDA 批准的此类药物中易普利姆玛心脏毒性较低，pembrolizumab 按说明书推荐剂量使用时没有心脏毒性风险。

ESMO 指南
    ESMO 已发表癌症治疗中控制心脏风险的指南，靶向治疗通常心脏毒性较小，个别可有严重合并症。推荐基线评估心血管风险因素、合并症及 LVEF。使用高剂量药物时注意心脏毒性，如阿霉素 >500 mg/m2 或脂质体阿霉素 >900 mg/m2 时，推荐标准 12 导心电图检查。

总结
    心血管毒性如 LV 功能衰竭，QTc 延长和高血压可在各种靶向治疗中观察到，通常可治疗、可逆转。风险预防、检测、报告和治疗应当是这类药物使用计划的一部分。


肺毒性
    很难确定肺的病理改变是由药物并发症所致，还是感染性疾病或是癌症本身所致。感染、左心功能衰竭和癌症侵犯的表现可通过胸部 CT、支气管镜及支气管活检、微生物检测和支气管肺泡灌洗（BAL）排除。然后通过临床和影像学改变证实药物毒性，偶尔可通过 BAL 或肺活检证实。

急性或亚急性肺炎在几个靶向治疗中有报道。总结如下：
    （1）吉非替尼，发生率 1%，30% 致死性。风险因素包括高龄、PS 评分差、吸烟、诊断癌症时间较短、CT 显示正常肺容积减少、以往间质性肺疾病史、并发的心脏疾病。

    （2）厄洛替尼，发生率 0.6%，30% 致死性。

    （3）mTOR 抑制剂：发生率 11%，3-4 级肺炎 3%，通常无症状，致死率低。

    急性或亚急性肺炎表现包括咳嗽、呼吸困难和发热。图像特点包括弥漫肺泡损害、高敏肺炎、非特异性间质性肺炎、急性嗜酸细胞性肺炎和机化性肺炎。图像模式和病理学结果缺少关联性。

    治疗包括停药、支持治疗、皮质激素用于重症病人。停药后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可减量使用，也可同时使用糖皮质激素，肺炎可能再次出现，有学者认为糖皮质激素可预防复发。

PAH
    PAH 可由无症状进展至出现症状，表现为特征性呼吸困难，呼吸音清晰，胸片多正常，心脏超声和右心插管平均肺动脉压 > 25 mmHg。停用后 PAH 可改善，但不会完全逆转。

皮肤毒性
    Robert 对靶向治疗皮肤毒性作了精确总结。皮肤是靶向治疗毒性作用最常见靶点，一些皮肤副作用轻微，不需特殊处理，但一些特别严重的反应能降低生活质量、产生安全问题。皮肤改变对病人影响很大，虽不危胁生命，但因外貌改变致病人抑郁。

EGFR 抑制剂
    EGFR 抑制剂可产生一系列皮肤毒性。毛囊炎主要影响颜面和躯干，通常发生在治疗 1-3 周；指坏疽治疗 2-4 周时明显；治疗 4-8 周时可出现甲沟炎；治疗 4-8 周毛发卷曲变软、前额变秃、睫毛生长。

BRAF 抑制剂
    BRAF 抑制剂如威罗非尼和达拉非尼对 BRAF 突变患者有治疗作用。一半的皮肤黑色素瘤中存在 BRAF v600E 突变，也见于非小细胞肺癌、结直肠癌和甲状腺乳头状癌。

    威罗非尼的有效性已在转移性黑色素瘤中得到证实，25% 角化棘皮瘤和鳞状细胞有效。达拉非尼是新一代 V600E 突变 BRAF 抑制剂，治疗转移性黑色素瘤有效，毒性低于威罗非尼。

    单药靶向治疗随时间延长会失效，有研究将二种靶向药联合应用，结果安全，某些副作用增加。文献报告放疗后立即使用威罗非尼可导致严重的皮肤毒性，因此推荐威罗非尼在放疗前后 1 周内不应使用。

    开始治疗前应告知病人皮肤副作用，大部分可控。皮肤副反应对生活质量有明显影响，治疗要看是否有适应症如全身症状、嗜酸细胞增多、大疱性病变、表皮脱落和粘膜损害。需除外感染或是其它药物作用。

    严重标志包括 DRESS- 药疹伴有嗜酸细胞增多和全身症状：弥漫性皮疹、嗜酸细胞 >1500，全身症状如发热、淋巴结肿大、肝炎、肾炎和神经症状、中毒性表皮坏死松解症和 Stevens-Johnson 综合征。

    需要治疗的症状总结如下（表 1）。不需要治疗或无有效治疗的症状包括舌下出血、毛发改变、无症状的指甲改变、早期颜面皮疹、黄色皮疹。

                               
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表 1. 皮肤表现及治疗

内分泌毒性

    Roila 对靶向治疗大部分重要的内分泌毒性进行了总结，包括甲状腺功能减低、性腺功能减低、垂体功能减低和继发甲旁亢。

甲减
    甲状腺功能异常主要是甲减，酪氨酸激酶抑制剂治疗的病人中很常见。甲减的症状如疲劳、虚弱、便秘、抑郁和怕冷等都可归因于癌症或其它化疗药物，某些情况下化疗药物剂量需减少或停用，因甲减能改变药物动力学和清除率，导致难以预测的影响生活质量的副作用。

复发性甲减
    伊马替尼、索拉非尼和莫特沙尼能使稳定剂量优甲乐治疗下出现复发性甲减，特征是治疗后 2 周内 TSH 增高。检查包括治疗前、每 4 周一次 TSH 检测，当 TSH 和优甲乐稳定时，每 2 个月测量一次。伊马替尼治疗时应考虑治疗开始时优甲乐剂量加倍。

新发的甲减
    舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼可致甲减。推荐病人治疗时监控 TSH 和 T4 基线水平，每 4 周一次，然后每 2-3 个月一次。

性腺功能减低
    男性病人接受 ALK 抑制剂克唑替尼治疗 2-3 周时 80%-100% 出现性腺功能减低，症状包括勃起障碍、性欲减低、疲劳、肌肉减少、腋毛和阴毛减少。应询问病人有无症状，检查睾酮水平。当总睾酮、游离睾酮、FSH 和 LH 减低时诊断性腺功能低下。中断和替代治疗可使性腺功能恢复或改善症状。

垂体炎和 / 垂体功能减低
    易普利姆玛可致垂体炎，肾上腺功能减低，用药剂量与垂体炎发生率相关。头痛、恶心、眩晕、行为改变、视觉异常和虚弱等发生在治疗后 6 周。需与新发脑转移鉴别，MRI 增强扫描对诊断有意义。应测皮质醇、ACTH、游离 T3、T4 和 TSH，睾酮和 FSH、LH、催乳素。

    出现有症状的垂体功能不全或任何 3-4 级内分泌病，停用易普利姆玛，先静脉甲泼尼龙 (1-2 mg/kg)，再改为强的松 (1-2 mg/kg/ 天)，逐渐减量超过 4 周，同时替代治疗。症状通常几天后改善，影像学显示垂体肿胀和异质性减轻。

    严重脱水、低血压或休克是肾上腺危象表现，静脉给予糖皮质激素，需注意败血症或其它感染。

继发甲旁亢
    继发甲旁亢可发生在索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼和尼洛替尼治疗时，特征是血清磷减少、尿钙浓度下降，PTH 增高，血清钙浓度正常或减少。常规生化监测并非必需，但低维生素 D 与甲旁亢协同有助于索拉非尼诱导的肌肉减少症，致骨软化。补充维生素 D 对低磷血症和 PTH 浓度改善有帮助。

    低磷血症经常发生在伊维莫司治疗中，在 HDAC、MEK 和 ALK 抑制剂中也有报道。Roila 医生相信规律监测是有必要的，并给予磷的补充，只有严重病例需要中断药物治疗。

总结
    靶向治疗诱导的内分泌毒性对生活质量产生负面影响。疲劳、头痛可能会归因于化疗所致，但实际上是由内分泌毒性所致。与内分泌科医生协同对病人进行治疗是有帮助的。


消化道毒性
    化疗后病人经常会出现乳糖不耐受、小肠细菌过度生长（SIBO）和胆酸代谢异常。腹胀、腹泻、便急等症状影响生活质量，并可能影响化疗疗效。Andreyev 医生说消化道症状的识别不充分，一些胃肠道毒性使病人极度虚弱，但通常医生们认为这并不是非常重要。

腹泻
    英国有 75000 名病人接受 5-FU 治疗，发生 3 级腹泻病人至少 15%，死亡率 1%-5%。腹泻的机制仍不清楚。
    一名 32 岁脐血移植女性，35 周连续腹泻，先后诊断 GvHD、SIBO、巨细胞病毒感染等而接受他克莫司、激素、环丙沙星、多西环素、缬更昔洛韦、氟康唑和两性霉素等治疗。而最终回顾病史，病因却可能是兰索拉唑。所以说腹泻的病因可能是多样的。

    胃肠道损害可能导致碳水化合物吸收异常、肠道运动异常、脂肪代谢异常、维生素和胆盐吸收异常，并改变括约肌功能。但是少有研究尝试鉴定癌症治疗诱导胃肠道症状的原因，结果导致消化道症状较少得到重视和治疗。

容易处理的情况
    SIBO 占 39% 癌症治疗诱导的消化道症状。与 SIBO 有关的症状见表 2。SIBO 的诊断包括吹气试验和 12 指肠抽吸液。如果检测 >1 × 103 克隆形成单位，应当经验性的给予抗生素治疗，如利福霉素、环丙沙星、多西环素或甲硝唑。

                               
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表 2. SIBO 的症状

    胆酸吸收异常（BAM）会使 1% 人群误诊为肠道易激惹综合征（IBS）。诊断包括 SeHCAT 扫描，敏感性和特异性皆为 98%。Andreyev 医生认为考来维仑对消化道症状有改善作用。

    雷那度胺是治疗多发性骨髓瘤药物，使 5% 病人产生腹泻，主要症状包括腹泻、便频、便急、脂肪泻、腹部绞痛和便失禁。SeHCAT 扫描对诊断有意义。低脂饮食和考来维仑治疗可改善症关，一半病人恢复正常排便，雷那度胺用药量无需调整。

总结
    癌症治疗诱导的恶心呕吐已可成功治疗，但胃肠道症状却常被忽略，肿瘤专家应积极评估和治疗癌症治疗病人的胃肠道症状。病人和医生需知道化疗诱导腹泻的风险及治疗。良好控制腹泻，化疗用药不必减量或停用，间接改善治疗结果。

好资料，谢谢分享，这是已经发表的文献吗？您自己总结的，辛苦了！