化药药学部分共性问题解答-续

问题九：在仿制药研发中怎样选择质量比拟研究用对照药
: D7 U' T% w9 E: {5 ~     答：仿制药研发的目的是设计并生产出可以替换已上市产物的相同药品，已上市原研产物的安全性和有用性已经得到了体系的研究和验证，要是研制产物和已上市原研产物具有相同的物质基础和质量特性，创建的质量保障体系可以保障这种相同的环境下，则二者会具有相同的临床疗效和安全性。因此，通过与上市原研产物（对照药）的比拟性研究，证明其物质基础的一致性和质量特性的等同性，来“桥接”上市药品的安全有用性。对照药是仿制研发的标杆与基础，因此在求得与上市产物物质一致、质量等同时，对照药选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权势巨子“橘皮书”目次可供参考，纵然统一品种，市售品的质量程度也有较大差异，如误选较差产物为参比，此中的不良因素在仿制历程中可能被通报乃至叠加放大，影响到仿制程度的提高。
' r6 \. ~! D' n* D7 f1 u     对照药选用可参照如下建议：
     1、 首选原研产物，要是原研企业产物已经入口我国，应采用原研入口品。
6 b' a7 V' ^, h" j5 p' y# `     2、要是无法得到原研产物或者原研入口产物，可以采用ICH成员国相同的上市产物，即美国、欧盟或日本等国上市的仿制产物。要是上述产地仿制产物已经入口我国，可采用其入口品。
     3、在无法得到1和2所述产物的环境下，要是海内企业采用上述产地的无菌原料药直匠辗拾生产无菌粉针，也可采用该产物作为杂质谱等质量研究的对照药，但需提供相干证明性文件以阐明该制剂确为上述入口原料药直匠辗拾制得，并阐明原料药的生产厂、批号等产物信息。
; z+ W+ w% K9 w+ m, }     对付其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等环境比力庞大，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。纵然采用入口原料制得的制剂，其杂质谱等也可能与原研产物有差异，此类制剂不宜作为质量比拟的对照药。
( ~# E2 ~' O8 \: q% M     4、要是该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使用，申请人未采用该国上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括海内产物）作为质量比拟的对照药，一般不予承认。
     确实无法购置到上述外洋上市产物（尤其原料药）时，如BP、USPS、EP等ICH成员国药典已有收载，且对杂质等质控项目控制较为严酷（如阿奇霉素、克拉霉素等），切合现行杂质研究技能引导原则的要求，则可严酷根据该药典尺度举行杂质等的阐发研究（包括检测要领的有用性、杂质对照品的使用、特定杂质非特定杂质总杂质的控制等）与控制，并切合药典要求，不出现异常杂质。同时，举行的杂质谱等比拟研究，评释其质量不低于海内已上市产物时，也可认为杂质得到了有用控制。可以不再硬性要求与原研产物的质量比拟研究。
% e6 n5 V4 q6 o! x# r+ l9 `5 y     如原料药与制剂同时仿制研发，原研原料药无法得到时，如辅料无滋扰，杂质谱的全面临比研究可采用制剂举行，即研制的制剂与原研制剂产物举行杂质谱等质量特性的比拟研究，来间接证明原料药杂质谱的一致性。
! V- _' s- b+ n) K0 G     5、要是该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无法得到切合上述要求的外洋样品、入口样品时，如呋布西林钠、头孢硫脒等，则建议根据杂质研究技能引导原则以及创新药杂质研究的相干思绪和技能要求举行研究和限度确定，并采用多家海内上市制剂作为比拟，举行深入的杂质研究和控制，新报产物的质量不该低于海内已上市产物的质量。
     6、对付按改剂型申报注册的药品，仿制目的是改剂型后的产物，但为了制止偏差通报与叠加因素对研发产物的影响，质量比拟研究（尤其杂质谱的比拟研究）的对照药应选择原研发企业的原剂型产物，而不是其它企业已上市的改剂型产物，如为口服固体制剂，举行溶出举动的比拟研究时应思量剂型差异，须要时尚需与研发基础较好的同剂型产物举行多种介质中溶出曲线的比拟研究。
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! P+ ]  h4 W% |8 q6 i3 c& @     问题十：有一原料药采用入口原猜中间体，在海内完成最后一步的合成。据相识，目前FDA要求合成原料药的反响步数至少应为三步；欧盟要求至少有一步化学反响是在申报企业生产。我们如许做是否可行？
     答：这个问题实质上是怎样选择肇始原料。肇始原料的选择不仅仅是凭据反响步骤的是非来选择，由于肇始原料的质量对原料药的制备工艺有较大的影响，特别是肇始原料布局较庞大，或合成路线较短时更会孕育发生重要影响，一方面肇始原料引入的杂质可能会参与后续反响形成一系列副反响杂质或直接残留在终产物中，进而影响终产物的质量；另一方面，外购肇始原料的工艺与历程控制的不完善或变动都可能会影响到肇始原料的质量。以是，对肇始原料的质量举行控制是原料药质量控制体系的重要构成部门，药物的质量必要从源头思量的充实体现。
# e- S) J2 t! p0 X8 i     肇始原料的选择除应切合相干引导原则的要求外，还应切合以下原则：
" z7 s3 `1 Y) p     1、应是原料药的重要布局构成片断。
     2、原料药生产厂应对肇始原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而正确的相识，在此基础上采用得当的阐发要领举行控制，并凭据各杂质对后续反响及终产物质量的影响制订公道的限度要求。
0 z6 a& o' l' [2 J+ E- y     3、肇始原料应有稳定的、能餍足原料药大范围生产的贸易化来源。
     4、肇始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，包管能始终根据同一的要求生产切合要求的肇始原料，如其工艺或历程控制有变革，应实时见告原料药生产厂，以便实时举行须要的变动研究与申报。
     作为原料药厂选择肇始原料必要做的相干事情：
; v. g: p7 F+ D     1、除了要根据上述原则选择肇始原料外，原料药生产厂还应凭据相干法例与引导原则的要求对肇始原料供应商举行严酷的供应商审计，以包管肇始原料供应商确实有能力根据约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出切合要求的肇始原料。
     2、凭据肇始原料的工艺，对其工艺杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）举行全面的阐发，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反响及终产物质量举行详细的研究。通过对药物的制备工艺深入阐发，明确肇始原料杂质程度对原料药制备工艺的影响环境，进而阐发对终产物质量造成的影响，通过相干的验证事情，有目的的控制肇始原料相干杂质，制定公道的控制项目、要领和限度，并必要对相干的要领举行要领学验证。

8 P1 E8 Z* L. ~& J     问题十一：某个药物，外洋研究效果评释存在多晶型及晶型专利，怎样对本品晶型举行相干研究。
/ A3 X& _4 O- J& {3 o$ f# \     答：对付仿制多晶型药物时，起首要包管与被仿药物的物质基础一致，晶型也应该和原研产物一致；要是该晶型存在知识产权问题，在举行开发时要对多晶型举行相干的研究，明确晶型的纷歧致会影响药物的哪些特性（生物学照旧物理学特性），在此基础上选择公道的晶型。

" y8 M: Z/ \- x8 z     问题十二：入口缓释制剂申请外洋产地变动，是否必要做人体生物等效性试验？要是必要举行人体生物等效性试验，是否可参照FDA相干引导原则的要求，仅举行单剂量给药试验？
     答：缓释制剂变动产地，由于可能对药品孕育发生较显著的影响，必要在与变动前样品全面药学比拟研究的基础上，举行人体生物等效性试验，以验证变动前后产物的生物等效性。若仅涉及产地的变动，制剂处方工艺未产生变动，则可参照FDA相干引导原则，仅举行单剂量给药的人体生物等效性试验。
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     问题十三：对付复方平凡片改剂型为复方缓释片时，是否必要与复方平凡片举行溶出曲线比拟研究？若已有单方缓释片上市，是否必要与单方缓释片分别举行溶出曲线比拟研究？
% F- P7 l5 \+ c- Y/ M     答：作为改剂型品种研制复方缓释片，与其他改剂型品种的研发思绪一样，起首应联合详细品种的特点，思量改剂型的立题公道性问题，在立题有充实依据的条件下开展研发事情。研发事情中应与复方平凡片举行溶出曲线比拟研究，以考察和评价缓释片与平凡片体外溶出举动的差异。若已有单方缓释片上市，还应与单方缓释片分别举行溶出曲线的比拟研究，以考察和评价研制的复方缓释片与上市单方缓释片体外溶出的异同。
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     问题十四：某药物原研入口制剂为平凡片，海内已有按改剂型注册的口腔崩解片得到批准，若仿制口腔崩解片，药学比拟研究是与原研厂平凡片比拟照旧与已上市的口腔崩解片举行比拟？BE试验参比制剂应选择原研厂平凡片照旧已上市口腔崩解片？
     答：仿制口腔崩解片，起首必要联合药物的临床应用特点，根据新法例关于改剂型品种的要求思量口腔崩解片的剂型是否公道，在剂型公道的条件下开展研发事情。研发事情中药学研究可与原研厂平凡片及上市口腔崩解片分别举行比拟，与原研厂平凡片重点举行杂质比拟研究，与国产口腔崩解片重点举行溶出度比拟研究。BE试验的参比制剂建议选择原研厂平凡片，由于国产口腔崩解片虽然体外溶出可能与原研厂平凡片差别，但其按改剂型上市时举行的BE试验效果应与原研厂平凡片生物等效。仿制口腔崩解片举行BE试验，仍应选择原研厂平凡片作为参比制剂，以制止偏差通报及叠加因素对试验效果的影响。 另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如疏散片等，亦可参照该思绪举行相干研究事情。

     问题十五：举行一仿制平凡片剂的开发，该片剂原研厂在海内批准入口的有10mg和20mg两种规格（二种规格原辅料是等比例增长的），但如今原研厂只有20mg规格产物在海内当地化生产并贩卖，10mg规格已不再入口。请问是否可以仿制10mg规格产物？由于原研厂10mg规格已不在海内上市，仿制10mg规格的产物可否用原研厂20mg规格产物作为药学研究对照药及BE试验参比制剂？
     答：关于是否可以仿制10mg规格产物，起首应当从临床应用角度评价确认规格公道性，若10mg规格为公道规格，则可以仿制。在规格公道的条件下，仿制10mg可以采用原研厂在海内上市的20mg规格产物作为药学研究的对照药及BE试验的参比制剂。

感谢楼主多方搜集到这样有用的资料，支持

谢谢楼主分享了

还是对新手有些许指导作用。