2015年7月24日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【今日头条】

食品药品监管总局办公厅关于做好特殊药品定点生产审批和监管工作的通知食药监办药化监〔2015〕99号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局:

　　近期，国务院将麻醉药品、第一类精神药品和第二类精神药品原料药定点生产审批，第一类中的药品类易制毒化学品生产许可审批的实施机关由食品药品监管总局下放至省级食品药品监督管理部门。为贯彻落实国务院决定，做好特殊药品定点生产审批权下放的后续监管和衔接工作，现将有关事宜通知如下：

　　一、自本通知发布之日起，总局不再办理麻醉药品、第一类精神药品以及第二类精神药品原料药和第一类中的药品类易制毒化学品定点生产审批工作。上述2个行政审批项目的受理和审批工作由省级食品药品监督管理部门组织实施。

　　二、省级食品药品监督管理部门应当按照《麻醉药品和精神药品生产管理办法（试行）》和《药品类易制毒化学品管理办法》的规定，组织对企业申报材料进行审查，对生产现场进行检查。对符合规定予以批准的，在《药品生产许可证》正本上标注类别，副本上在类别后括弧内标注药品名称；不予批准的，应当书面说明理由。审批结果应当在审批工作完成后5日内报总局备案。

　　三、省级食品药品监督管理部门应当对麻醉药品、第一类精神药品和第二类精神药品原料药定点生产审批，第一类中的药品类易制毒化学品生产许可审批下放后的受理和审批工作做出具体安排，做好工作衔接，保障审批工作顺利进行。要制定相应的工作制度，完善工作标准和工作程序，保证审批工作依法依规进行。要配备有相关资质的专业人员承担审批工作。总局已经举办了各省骨干人员培训班，各省要在此基础上，继续加强对承接审批工作人员的培训，培训重点是《中华人民共和国行政许可法》《麻醉药品和精神药品管理条例》《易制毒化学品管理条例》《麻醉药品和精神药品生产管理办法（试行）》《药品类易制毒化学品管理办法》等法律法规。要加强对特殊药品定点审批工作的管理，严格把握审批原则和标准，按照规定的程序和时限进行审批。要加强对审批工作的监督，强化责任，不符合要求的，坚决不予审批；对于降低标准和要求进行审批的，要依法依纪严肃问责。

　　四、省级食品药品监督管理部门要加强对麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品定点生产企业的监管，建立巡查制度，完善非法流失追溯机制，严肃查处违法生产经营行为，确保麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品质量和管理安全，防止流入非法渠道。
在实施过程中如遇到有关问题，请及时与总局药品化妆品监管司联系。

　　联系人：李卫华
　　电　话：010-88330817

食品药品监管总局办公厅
2015年7月15日

　　

抄送：中国麻醉药品协会。

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/124860.html

【新药信息】

1、BMS第二代HIV-1病毒成熟抑制剂IIa期临床获积极数据

2、OFEV（尼达尼布）被纳入特发性肺纤维化国际治疗新指南

新指南建议使用OFEV®（尼达尼布 *）治疗特发性肺纤维化

这项建议高度评价了OFEV®治疗患者的重要结果的潜在获益，包括根据用力肺活量（FVC）下降速率评估的疾病进展及死亡率

德国殷格翰2015年7月22日电 /美通社/ -- 勃林格殷格翰欢迎2015 ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化诊治国际循证指南（更新2011年指南）的发布，新指南建议临床医生使用OFEV®（尼达尼布 *）治疗特发性肺纤维化患者***。

委员会高度评价了OFEV®治疗患者的重要结果的潜在获益，包括根据用力肺活量（FVC）下降速率评估的疾病进展和死亡率。建议综合考虑预期治疗费用及潜在的重要不良反应。但是建议指出，OFEV®不会增加严重不良事件，很少患者因不良反应而中止使用研究药物。

英国伦敦皇家布朗普顿医院（Royal Brompton Hospital）呼吸内科顾问医生Dr Toby Maher评论说：“这些指南很重要，为医生改善这种破坏性极大的疾病，特发性肺纤维化的诊治提供了宝贵推荐意见。此外，这些新指南还明确强调了OFEV®治疗特发性肺纤维化的作用。”

勃林格殷格翰首席医学官Dr Christopher Corsico评论说：“国际指南纳入OFEV®治疗特发性肺纤维化是改善患者治疗的一次重要进步。直到最近，才有建议提出，有获批治疗可供选择。OFEV®使用方便，每日2次就可延缓范围广泛的多种特发性肺纤维化患者**的疾病进展，减少肺功能年下降率50%。”

委员会分析了自2011年官方指南发布后收集的证据，并据此更新了治疗建议。 OFEV® 已开展两项重复性Ⅲ期试验（INPULSIS®-1和INPULSIS®-2），共有24个国家的1000多位患者参加研究，另外还进行过一项包括432位患者的II期试验（TOMORROW）。

指南联合委员会由国际领头呼吸学会的组织代表组成，包括美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）、欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）、日本呼吸学会（Japanese Respiratory Society，JRS）和拉丁美洲胸科学会 (American Thoracic Association，ALAT）。

OFEV®的临床数据

INPULSIS®临床试验显示，OFEV®可持续稳定降低FVC年下降率，肺功能年下降率降低50%。 OFEV®是唯一能够显著降低裁定的特发性肺纤维化急性加重≠风险的治疗方案，急性加重风险下降68%。 特发性肺纤维化急性加重的发病率与死亡率高，也是导致特发性肺纤维化患者住院和死亡的主要原因。

两项INPULSIS®试验最常见的不良事件均是轻度或中度胃肠道功能紊乱，通常可治，很少导致中止治疗。

【行业新闻】

1、CRA现场监查容易忽略的内容

　FDA于2013年颁布了临床研究监查新的指导原则：《基于风险的临床研究监查》，促使临床研究行业开始发生深刻的变化。

　　全球范围内远程监查的模式正在逐渐展开。但是，远程监查的开展必须有两个前提条件：一是有适合远程管理的新工具，例如EDC、中心实验室、中心化读片、中心化心电图等；二是各个临床研究点有成熟的临床研究管理经验，包括专业的CRC、研究护士等。

　　目前中国还不具备上述两个条件，同时有很多研究者还习惯于与CRA面对面的沟通，因而在中国广泛开展远程监查还需要一定的时间。所以，本文仍然谈传统的现场监查（On-site Monitoring）。

　　完整流程

　　一个完整的监查需要预约、准备、监查、报告和跟进。

　　通常第一次监查安排在首例患者入组的两周以内。因为第一例患者入组以后，研究者及研究护士会经历该项目的所有程序，是遇到问题最多的时候。CRA及时进行第一次监查，不但可以及时给研究者提供必要的指导，还可以及时发现问题，避免以后相同问题的发生。

　　根据项目复杂程度、数据量大小等因素来确定监查的频率，可以是一月一次到几个月一次，特殊项目可以是一月多次。CRA在监查前通过电话、信件或邮件同研究者确定监查的时间，并按时到达研究者所在的点。

　　CRA在准备监查时，要回顾上次监查遗留的问题，监查时最好带上一份上次监查的监查报告复印件，这样便于跟进上次监查发现的问题。

　　五个方面

　　CRA的监查工作一般包括5个方面：原始资料核查（SDV）、文件整理、药品管理、设备巡视和与研究者的沟通。

　　原始资料的核查是保证数据质量的重要手段。数据质量几乎代表了临床研究操作方面的质量。

　　虽然FDA在新的临床研究监查指导原则提出，病例报告表（CRF）或EDC里面的数据也可以作为原始数据，但中国药监部门仍然高度重视原始资料的溯源性。实际上，这也是远程监查在中国难以开展的一个主要原因。

　　现在很多项目已经不要求100%的原始资料核查。但对用于注册申报的项目，仍然要求100%的核查。原始资料的核查应该是有重点的。原始资料核查的重点在于：患者资料是否真实，与主要疗效指标相关的数据，以及与患者权益和安全性相关的信息。

　　首先，临床研究最大的风险是患者资料的真实性。如果患者是编造出来的，或者患者的某项检查结果是编造出来的，那么可导致整个临床研究失败。CRA对患者病历等原始资料的检查，可以防止这种事情的发生。

　　与主要疗效指标相关的数据，例如入选排除标准、方案违背、禁止用药、主要疗效数据等，是监查的重点。

　　与患者权益和安全性相关的资料方面强调：与知情同意书相关的问题，都不是小问题；所有的严重不良事件也是监查的重点。但在实际的监查过程中，这些又是容易遗漏的部分，因为CRA往往将主要精力放在了病例报告表的正文部分，而严重不良事件和ICF部分往往在附录部分。

　　其余4个方面中，文件整理主要是研究者文件夹的整理。主要是与伦理委员会往来的文件、研究人员的培训记录、CV、各类执照、各种表格的更新、实验室证书和正常值范围的更新、所有的信件等等。启动会的报告也应该在文件夹里面放一份复印件。

　　药品管理是临床研究监查中最重要的方面之一，也是最容易忽视的环节。每一片用于临床研究的新药都是有数的，任何与药品计数相关的问题，都是大问题。同时，CRA还要检查药品贮存的情况，因为药品贮存的条件直接与患者的安全性相关。

　　对于设备巡视，CRA应该巡视药品的冰箱情况、贮存血样的冰箱的温度记录和其他相关设备的运行情况等。

　　而根据各公司的SOP，CRA每次监查时都应当同主要研究者进行面对面的沟通，讨论临床研究中出现的具体问题。这也是CRA监查过程中最困难的问题，有时ＣＲＡ很难约到研究者。

　　CRA做完监查以后，需要在规定的时间内完成监查报告，将监查中的发现进行书面的记录和汇报。同时给研究者发跟进函，指出监查中发现的问题，提请研究者及时改正。这样，一个标准的监查才算完成了。

2、重庆校企研发超级细菌疫苗获临床批件 人福医药间接参股研发企业

   第三军医大学和重庆原伦生物科技有限公司，校企联合自主研发的“超级细菌”疫苗——重组金黄色葡萄球菌疫苗已获国家食品药品监督管理总局临床试验批件，正式迈进人体临床研究阶段。此条消息的信源来自7月22日人民网(603000)重庆专电的报道。

值得注意的是，上述提及的重庆原伦生物科技有限公司背后亦隐藏多家生物类企业，这些企业多间接持股这家公司。

重庆原伦生物科技有限公司的工商资料显示，该公司在今年6月15日股权结构变更为法人独资，股东为成都欧林生物科技股份有限公司。成都欧林生物科技股份有限公司成立于2009年，亦是一家疫苗类生产企业。该公司在今年4月29日新变更的出资比例显示，股东共有五名自然人和五名法人组成，根据工商登记资料显示，五名法人出资人中，武汉人福昕和生物医药(399441)有限公司占该公司的出资比例为9.1%。查询的结果显示，武汉人福昕和生物医药(399441)有限公司为上市公司人福医药(600079)的控股子公司。

今日的重庆媒体在报道时称，此疫苗是我国我军第一个自主研发并开展人体临床研究的“超级细菌”疫苗，也是国际上含抗原种类最多的金黄色葡萄球菌疫苗。

3、慢性淋巴细胞白血病（CLL）新药前赴后继

　　过去5年，CLL药物市场增长超过4倍，按照目前的增长速度，随着几个较高价新药的推动，到2018年CLL药物市场可达40亿美元

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见白血病类型之一。CLL是生物异质性疾病，其特征是癌基因以及肿瘤抑制基因各种基因畸变和突变，包括但不限于17P缺失，免疫球蛋白重链基因超突变和p53失活。许多患者具有复发性或难治性（R/R）的特点。

　　如果不通过异基因造血干细胞移植，CLL仍无法治愈。而由于各种原因，如今异基因造血干细胞移植还不能作为广大患者的选择。

　　

　　目前的治疗选择：

　　利妥昔单抗有升级新药

　　新上市药物：ibrutinib（Imbruvica，艾伯维），idelalisib（Zydelig，吉利德），obinutuzumab（Gazyva，罗氏），ofatumumab（Arzerra，Genmab公司/诺华）

　　

　　对于无其他方面健康问题的CLL患者，标准一线治疗方案是FCR，包括两种化疗药物（氟达拉滨和环磷酰胺）和CD20特异性抗体利妥昔单抗（Rituxan/MabThera，罗氏）的组合。根据年龄和合并症，如果患者不适合于FCR，可以接受替代治疗方案，包含烷化剂苯达莫司汀（Treanda/Levact，梯瓦制药）和苯丁酸氮芥，或者苯达莫司汀和利妥昔单抗作为单一治疗。

　　然而，大多数患者最终会发生复发。尽管利妥昔单抗在CLL市场被确立作为一种有效的治疗选择，但临床活性仍然需要提高，尤其是对于老年、有合并症和细胞遗传学特性患者。

　　随着近年新型靶向治疗药物的上市和基于对疾病机制的理解，CLL治疗已发生了重大变化。

　　第一只上市的布鲁顿酪氨酸激酶小分子抑制剂（BTK）ibrutinib（Imbruvica，艾伯维），基于一项名为RESONATE的Ⅲ期临床试验，于2014年2月获得FDA批准，用于以前接受治疗以及17p缺失的CLL患者。ibrutinib卓越的疗效，安全性和方便的口腔给药将其打造成了最有前途的药物，这将进一步塑造CLL治疗模式。

　　2014年7月，靶向药物磷酸肌醇3激酶б（PI3Kδ）抑制剂idelalisib（Zydelig，吉利德）成为第二只获得FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病的口服小分子药物。具体地讲，idelalisib是与利妥昔单抗联合用于治疗复发的CLL，尽管获得批准时需要添加一个黑框警告，但idelalisib由于Ⅲ期临床试验中的特殊疗效而令人兴奋。

　　利妥昔单抗的后续药物CD20特异性抗体obinutuzumab（Gazyva，罗氏）联合苯丁酸氮芥用于初诊CLL患者治疗。在Ⅲ期研究中，obinutuzumab与苯丁酸氮芥组合，与利妥昔单抗加苯丁酸氮芥相比，可显著改善疗效。

　　ofatumumab（Arzerra，Genmab公司/诺华）是另一只CD20特异性抗体，与苯丁酸氮芥联合作为一线治疗用于氟达拉滨和CD52特异性抗体阿来组单抗（Campath，健赞）难治患者。

　　

　　新兴疗法：

　　4只Ⅲ期和7只Ⅱ期

　　Ⅲ期临床：duvelisib（IPI-145，Infinity/艾伯维），venetoclax（ABT-199或GDC-0199，艾伯维/罗氏），ublituximab（TG-1101，TG Therapeutics），来那度胺（已上市，用于治疗其他血液癌症，Celgene/GCLLSG）

　　

　　目前有多只CLL新药和组合正在进行临床试验（表1）。其中最晚期的新药是由Infinity/艾伯维开发duvelisib（IPI-145），该药物是PI3Kδ和PI3Kγ同种型口服抑制剂，可对恶性B细胞的生长和存活具有相互制约的影响。在Ⅰ期研究中，duvelisib对严重预治疗R/R的CLL患者（包括那些具有差的细胞遗传学特性者）表现出优良的应答率。这导致被称为DUO的Ⅲ期研究启动，目前正在评估duvelisib对R/R的CLL患者，计划在2015年下半年完成患者招募。

　　另一只值得关注的Ⅲ期试验新药是venetoclax（也称为ABT-199或GDC-0199），目前正由艾伯维和罗氏开发。此药是口服BCL-2选择性抑制剂，具有调节细胞凋亡作用。临床前研究表明，venetoclax和利妥昔单抗之间具有潜在协同效应。事实上，在一项Ⅰb期研究中，venetoclax和利妥昔单抗组合的客观应答率为88％，完全缓解率为31％。一项关键Ⅲ期临床试验正在评估venetoclax加上利妥昔单抗，与苯达莫司汀加上利妥昔单抗相比，对R/ RCLL患者的疗效。如果venetoclax能够达到较好治疗效果，该试验可能会帮助venetoclax从竞争中脱颖而出。但是，有必要密切监测，以减少该药物肿瘤溶解综合征的风险。

　　TGTherapeutics公司的CD20特异性单克隆抗体ublituximab（TG-1101）在Ⅱ期临床试验中展示令人鼓舞的数据，该药对高危CLL患者的客观缓解率达到95％，最近开始了Ⅲ期临床试验招募工作。该试验的目的是评估ublituximab联合ibrutinib对已经治疗的高危细胞遗传学特性如17p缺失，11q缺失和/或p53突变CLL患者的疗效。该公司还将观察ublituximab联合其PI3Kδ抑制剂TG-1202对严重预治疗和高危CLL患者的潜力。

　　Celgene与德国白血病研究组（GCLLSG）合作，以评估免疫调节剂来那度胺（已上市，商品名Revlimid，用于治疗其他血液癌症），如一线治疗后早期进展高风险CLL患者，以维持延长无进展生存期。

　　由吉利德公司开发的Entospletinib（GS-9973），正在进行对R/R的CLL患者Ⅱ期试验。Entospletinib是口服选择性酪氨酸激酶SYK抑制剂――SYK是在B细胞内激活信号传输的关键作用靶点。在Ⅱ期临床试验的CLL患者，Entospletinib单一疗法表现出了临床活性和可接受毒性反应。然而，联合PI3Kδ抑制剂idelalisib毒性太大，导致该研究停止。

　　CD19是B细胞谱系特异性抗原，是介导的下游信号，使之成为CLL一个有吸引力的治疗靶点。MedImmune/阿斯利康和MorphoSys公司都采取这种策略分别开发MEDI-551和MOR-208。这些药物是CD19特异性的人源化单克隆抗体，可增强抗体依赖性细胞毒作用。

　　Angstrom制药正在进行一项小规模的Ⅱ期临床试验，以测试其主导产品A6对未经治疗的CLL患者（不适合FCR方案或不接受化疗）的疗效。A6是一种肽，可结合到表面糖蛋白CD44，CD44已经显示介导信号，引起CLL细胞的存活、迁移和侵袭。

　　Olaptesedpegol（NOX-A12）是修饰寡核苷酸药物，靶向作用于趋化因子CXCL12（也称为SDF-1），由NOXXON制药开发。在血液学恶性肿瘤领域，CXCL12的中和可动员恶性细胞从骨髓转移向外周血，这样会更容易治疗。因此，NOX-A12与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗复发CLL正在研究中。从2014年正在进行研究的Ⅱa数据显示，相比于传统治疗方案，NOX-A12取得了可喜的客观缓解率，完全应答率也有所增加。

　　其它正在开发CLL新药包括vismodegib（罗氏开发）和sapacitabine（Cyclacel开发）。跨膜受体平滑同系物（SMO）抑制剂Vismodegib目前已被批准用于基底细胞癌的治疗（由Erivedge销售）。罗氏与淋巴瘤学术研究机构合作，正在评估vismodegib对R/ R CLL患者被称为VISMOLY的Ⅱ期临床试验。核苷类似物的前药 Sapacitabine，干扰DNA的合成，目前与环磷酰胺和利妥昔单抗联合处于Ⅱ期研究中。

　　

　　结语<<<

　　

　　目前CLL药物的市场价值为22.4亿美元。在过去的5年中，CLL药物市场增长超过4倍，复合年均增长率（CAGR）达到了23％。利妥昔单抗占CLL市场的主导地位，估计在2014年为13.7亿美元销售额，占整个市场的61％。在同一时期，CLL药物的市场中，ibrutinib的收入为4.25亿美元，而在苯达莫司汀的收入为3.1亿美元。

　　CLL市场在未来3年有望继续处于增长的轨道。按照目前的增长速度，随着几个价格较高的新药物推动，到2018年可以达到40亿美元。

4、拒公开吉利德临床试验数据 FDA陷官司

两个公共健康倡导组织对FDA提出了诉讼，控诉FDA没有及时公布吉利德科学（Gilead Science）丙肝药物的临床试验数据。此举反映了研究人员、患者利益倡导组织与制药商和药品监管机构之间，关于获取药物临床试验数据的持续斗争中的一角。

　　

　　快速批准或存隐患

　　

　　2014年年底，治疗行动小组（Treatment Action Group）与全球卫生和司法联盟（Global Health JusticePartnership）要求吉利德科学公司提供其丙肝药物Sovaldi和Harvoni的患者临床试验数据。这两种药物治疗丙肝的痊愈率非常高，在临床上被广泛应用。且这两种药物是以突破性疗法的身份获得FDA上市批准，这一资格加速了FDA对Sovaldi和Sovaldi申请上市的审评。

　　诉状中指出，就卫生组织而言，这个加速过程可能使得药物在不同患者间的疗效差异未被发现，或者使药物的副作用（或与其他药物间的相互作用）被忽略。对患者的临床试验数据进行独立分析，对发现和披露尚未发现的药物安全性和有效性问题非常重要。

　　特别的是，前述组织希望获知不同患者在临床试验期间对药物所产生的不同反应。治疗行动小组的特雷西・斯旺（Tracy Swan）指出，在Harvoni的一个临床试验中，有部分非裔美国人的丙肝复发了。这些组织希望在未痊愈的患者中开展不良预后因素的独立分析，以确定这些无效患者的基本情况。

　　Sovaldi和Harvoni 12周疗程的费用在打折前分别为84000美元和94500美元。鉴于药物的高昂费用，这些组织还在诉讼中提出，在临床试验数据的基础上，决策者能够评估出药物的成本效益，这一点很重要。

　　

　　吉利德未回应

　　

　　“在一定的程度上，这是关于获取临床数据和公开试验的宏达计划的一部分。”全球卫生和司法联盟的Gregg Gonsalves对此评价道，“我们认为临床试验数据中可能有些可怕的副作用被隐瞒了。药物的临床研究只涉及了一些特定的患者，而使用的患者范围却非常广，我们有权了解这些数据。”

　　但一直到2014年11月，吉利德对希望获得Sovaldi和Harvoni的临床试验数据的请求都未作出回应。因此，在12月份这些组织转而向FDA提交了一份自由信息申请，要求获得临床试验数据。作为药物申请上市过程的一部分，吉利德此前已经向FDA提交了Sovaldi和Harvoni的临床试验数据。不过，诉状中指出，FDA以这2个药物属于“加快审评”对象为由拒绝了前述组织的请求，并称，其会在18~24个月后再公布这些数据。

　　“延期公布临床试验数据，使得医生和患者们长时间接触不到真实资料。”全球卫生和司法联盟的领头人、耶鲁大学法学院教授 AmyKapczynski在一份声明中表示，“医生每周都要为这些药物开具成千上万份处方，这已使得国家医疗保健项目的预算变得很紧张。推动FDA公布已收集的临床试验数据，有助于医生和决策者们作出更明智的治疗方案，并对公共健康和医疗支出产生真实、直接的影响。”Kapczynski说道。

　　

　　数据透明行动渐多

　　

　　这项诉讼提出时，正值来自学术界和消费者团体要求制药公司公开临床试验数据的呼声越来越高之际。制药企业认为，公开一定的临床试验数据会泄露商业机密，且违反其与患者的保密协议。不过，争议中的关键问题是研究人员是否有独立判断研究结果的能力，并因此改善患者的治疗效果，从而提高人们的健康水平并降低医疗费用。

　　随着各种各样有关药厂故意不完整地发表或披露药物安全性的丑闻的披露，公开药物的临床试验数据越来越受关注。作为对此事的回应，近几个月，美国和欧洲的药品监管机构均发布了旨在扩大临床数据使用范围的新制度。有几家制药公司已经在不同的程度上采取措施，公开其临床试验数据。

　　其中包括强生公司（J&J），其同意与耶鲁大学开放数据访问项目合作，提供公司的药物临床试验数据。已有10个制药公司收到了数据请求，葛兰素史克（GSK）就是其中之一，其为此创建了一个网站，提供公司的药物临床试验数据。同时，辉瑞（Pfizer）和阿斯利康（AstraZeneca）也在创建自己的网站。

　　编译/廖联明

　　来源/华尔街日报

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现在CRA到医院干的很多都不是自身职责范围内的事

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