乳腺癌治疗新药速递

众所周知，乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万女性新发乳腺癌。在过去半个多世纪里，乳腺癌的发病率持续增长，目前在欧美国家，平均每8到10个女性就有1人患病，但乳腺癌的死亡率已开始下降，主要得益于早期诊断以及治疗水平的提高，如化疗、内分泌药物的发展和新的分子靶向药物的临床应用。今天，我们和大家一起分享乳腺癌治疗药物的相关新药信息。

快递之一----白蛋白结合型紫杉醇

紫杉醇于1967年由美国科学家从太平洋红豆杉中提取发现，1992年12月， Taxol®通过了美国FDA的批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物，随后又批准用于治疗乳腺癌。今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。紫杉醇高度不溶于水，常需要聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨酯80及乙醇作为助溶剂，而助溶剂常常引起超敏反应和严重的外周神经病变，故需要激素和抗组胺药预处理。新的紫杉类药物白蛋白结合型紫杉醇是利用独特的纳米技术使疏水性药物与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂，它是一种不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇和白蛋白的混悬液，利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度。

   临床研究CA024中白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m 2每周疗法对比多西他赛 100 mg/m2每3周疗法一线治疗转移性乳腺癌，结果提示每周白蛋白结合型紫杉醇显著延长无进展生存期（PFS），基于生存结果, 该药物每周疗法也显示了最好的临床获益。临床研究CA012结果显示了白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇疗效更佳，安全性更好。这两个研究奠定了白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌治疗的基础。

乳腺癌新药快递之二-----依维莫司

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于细胞内，已被证实为肿瘤治疗的一个可靠靶点。mTOR抑制剂依维莫司(RAD001)的临床前研究显示其可逆转内分泌治疗耐药，近期一些临床研究结果也显示了依维莫司联合来曲唑、他莫昔芬或依西美坦均改善了ER阳性乳腺癌患者的疗效，使得依维莫司成为芳香化酶抑制剂（AI）治疗耐药患者的一个选择。

2011年欧洲多学科癌症研讨会上美国学者Baselga报告了BOLERO-2的研究结果，该研究为双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，用于比较依维莫司联合依西美坦与依西美坦单独用于ER阳性、Her-2阴性既往曾接受来曲唑或阿那曲唑非甾体类内分泌治疗的绝经后晚期乳腺癌患者。724例绝经后晚期乳腺癌患者按2:1的比例随机分为依西美坦联合依维莫司治疗组或联合安慰剂治疗组。中期数据显示联合组的中位PFS显著长于安慰剂组，联合组的缓解率和临床获益率亦更高。一项在乳腺癌新辅助治疗领域的Ⅱ期临床研究结果显示依维莫司联合来曲唑组临床有效率高于来曲唑单药组。

乳腺癌新药快递之三----帕妥珠单抗

　　帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，该药还能阻断其他的HER家族成员，包括EGFR、HER3和HER4，据称可补充曲妥珠单抗的HER2抑制作用。基于帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的临床评估试验的结果，双重HER2阻断可使中位无进展生存期从标准化疗对照组的12.4个月增至标准化疗联合帕妥珠单抗组的18.5个月。这相当于中位无进展生存期延长6.1个月、疾病进展或死亡的风险降低38%，具有统计学意义。美国食品药品管理局(FDA)2012年6月8日批准帕妥珠单抗作为一线[url=]治疗[/url]HER2阳性转移性[url=]乳腺癌[/url]女性患者。

乳腺癌新药快递之四-----氟维司群

大部分[url=]乳腺癌[/url]都是雌激素依赖性肿瘤，雌激素与其受体（ER）结合后，通过一系列改变，最终促进细胞增殖。氟维司群（芙仕得）是一种新型雌激素受体(ER)拮抗剂，它的作用是下调雌激素受体，并且没有激动效应，它被描述为药理学上的纯抗雌激素药物。氟维司群与内源性17b－雌二醇（E2）竞争雌激素受体(ER)，它具有新的作用方式，抑制ER二聚体形成、核转运和转录活性，使人乳腺癌细胞的ER迅速减少。由于氟维司群没有部分雌激素受体激动作用，故可降低子宫内膜的副反应。目前该药已经在我国用于治疗绝经后妇女激素受体阳性的晚期乳腺癌。氟维司群用法简单，每月一次的注射剂型更使患者免除每日服药的不便，亦有助于提高长期治疗的依从性。

我国一项晚期乳腺癌的多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验比较了氟维司群和芳香化酶抑制剂阿那曲唑对曾接受抗激素治疗失败的中国女性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究结果表明氟维司群250 mg和阿那曲唑对曾接受内分泌治疗进展或复发的中国绝经后晚期乳腺癌妇女具有相似的疗效和很好的耐受性。

乳腺癌新药快递之五-----拉帕替尼

拉帕替尼是作用于细胞内的HER1、HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物。研究表明拉帕替尼与曲妥珠单抗作用机制不同，曲妥珠单抗通过抑制PI3K/Akt信号通路诱导肿瘤细胞凋亡，而拉帕替尼通过RAS/MAPK通路影响细胞增殖。

拉帕替尼克服曲妥珠单抗耐药的相关机制研究很多，如Nahta等研究提出拉帕替尼通过抑制曲妥珠单抗耐药细胞IGF-IR信号通路，从而诱导耐药细胞凋亡。Scaltriti研究表明曲妥珠单抗耐药细胞伴随p95HER2表达增高，应用拉帕替尼后可以抑制p95HER2磷酸化，降低下游AKT和MAPK磷酸化，从而抑制耐药细胞生长。O'Brien等研究表明给予曲妥珠单抗耐药细胞继续曲妥珠单抗治疗，AKT磷酸化水平无变化，而拉帕替尼治疗可以通过降低AKT磷酸化水平起效。Scaltriti研究进一步表明拉帕替尼用于HER2与p95HER2共表达乳腺癌患者取得了临床获益。目前该药物在HER2阳性乳腺癌治疗领域的研究正在进行时，特别是在HER2阳性脑转移的乳腺癌患者的相关研究获得了可喜的数据。

乳腺癌新药快递之六-----诺拉替尼

诺拉替尼是一种口服的不可逆的表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作用。诺拉替尼能减弱表皮生长因子受体家族中HER-1、HER-2和HER-4自身磷酸化作用，消减下游的信号，并能控制其依赖性细胞链的生长。临床前研究数据显示，无论单药治疗还是与化疗药联合治疗，诺拉替尼对于HER-2阳性乳腺癌患者都具有抗癌活性。诺拉替尼和曲妥珠单抗的作用机制不同，因此，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，诺拉替尼单药或联合曲妥珠单抗均可能有效。诺拉替尼是继拉帕替尼之后针对HER-2和HER-1多靶点的小分子TKI，其与拉帕替尼不同之处是不可逆的结合抑制。目前该药物在乳腺癌治疗领域的研究还在继续进行中。

  乳腺癌新药快递之七----索拉非尼

索拉非尼（商品名多吉美）是一种口服多激酶抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，可同时作用于涉及肿瘤增生的Raf/MEK/ERK通路和酪氨酸激酶受体，其中Raf/MEK/ERK通路能够调节肿瘤细胞的增生，酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子受体（VEGFR2）和血小板源性生长因子β受体（PDGFR-R）。2005年12月FDA批准该药用于晚期肾细胞癌。2007年11月FDA批准用于不可切除的肝细胞癌。一项多中心的索拉非尼治疗转移性乳腺癌的II期开放研究，纳入对象为至少有一次化疗并且失败的患者，54例可评价疗效的患者中1例达到PR（部分缓解），20例疗效为SD（稳定）。一项ⅡB期随机双盲对照研究证明索拉非尼联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌优于紫杉醇联合安慰剂。另一项研究评价了卡培他滨联合索拉非尼或卡培他滨联合安慰剂治疗转移性乳腺癌的疗效，PFS显示联合组优于安慰剂组。目前该药单以及联合其他药物在乳腺癌治疗的相关临床研究正在如火如涂的进行中。

乳腺癌新药快递之八----贝伐珠单抗

1997 年首次合成了针对 VEGF的抗体—贝伐珠单抗（商品名安维汀），2004年贝伐珠单抗作为首个抗血管生成制剂被FDA批准用于治疗转移性结肠癌；随后又被批准用于晚期非小细胞[url=]肺癌[/url]、进展或转移性肾细胞癌等。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可抑制内皮细胞增殖和新生血管的形成。

2007年发表于《新英格兰医学杂志》的E2100研究奠定了贝伐珠单抗联合化疗一线治转移性乳腺癌的重要基础，该研究表明紫杉醇联合贝伐珠单抗可使转移性乳腺癌患者无进展生存期延长接近1倍。2008年2月，FDA通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗联合紫杉醇用于转移性Her-2阴性乳腺癌患者的一线治疗。2008年公布的AVADO研究更加稳固了贝伐珠单抗联合紫杉类的循证医学证据，其不但观察贝伐珠单抗联合多西他赛的疗效和安全性，还探讨了不同剂量贝伐珠单抗的作用。该研究结果显示对于Her-2阴性转移性乳腺癌患者，低剂量、高剂量贝伐珠单抗联合多西他赛的无进展生存期均较对照组显著延长。RIBBON-1 及RIBBON-2研究的亚组分析显示贝伐珠单抗的加入显著提高了化疗的疗效，无进展生存期均有统计学显著差异。然而，尽管这四项研究中的贝伐珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著延长，但是在总生存上前者并没显著优势。美国食品药品管理局（FDA）于2010年12月16日宣布由于没有证据表明贝伐珠单抗治疗乳腺癌的安全性和有效性，遂建议从该药物说明书中去删除乳腺癌这一适应症。

贝伐珠单抗在乳腺癌治疗中的研究说明并非所有乳腺癌患者都能从贝伐珠单抗治疗中获益，只有一部分人能因此提高疗效，而另外一部分则只会增加并发症引起的风险。

乳腺癌治疗过程中，分子靶向药物治疗、化疗、内分泌治疗科学合理的选择让复发转移患者赢得更长的生存、更好的生活质量。目前一些新的分子靶向药物的临床研究带来了令人鼓舞的结果，特别是在针对Her-2阳性的乳腺癌在继曲妥珠单抗治疗后有了更多的成效，但这些药物的大样本临床研究还在继续中，我们期待更加深入开展相关分子靶标的研究，让乳腺癌患者选择更有效和更适合的治疗，进一步提高生活质量。

来源：网络