【分享】临床研究受试者参与意愿及其伦理学考量

【分享】临床研究受试者参与意愿及其伦理学考量
2015-10-14 魏艳等 驭时临床试验信息
驭按：新药可及性，部份决定于新药临床试验的可及性。希望每一位患者，都能及时获得公平的参试机会，全程拥有良好的参试体验。为此，让我们做点什么吧。
) Q# P- }0 b! v+ {" ~! B" V, q作者：魏艳、梁茂植、吴松泽、刘春涛
作者单位：四川大学华西医院国家药物临床研究机构GCP中心/呼吸内科
' a& d) B! D- j  g3 ?; J1 F来源：中国临床研究2013, 26(9)
7 q& \3 u) S; ]1 _& r编辑：驭时临床试验信息

临床研究始于文明伊始。成书于公元前15世纪至公元前4世纪的《旧约全书》中记载了Daniel对饮食和健康关系的描述。公元前2737年，中药之父神农尝遍百草，后来成书的《神农本草经》鉴别了草药的毒性并将其分类。现代临床试验始于18世纪。18世纪英国威廉•哈维推荐用柠檬治疗坏血病，苏格兰人詹姆斯•林德比较了三种治疗坏血病的方法，这一早期临床试验为采用柑橘类水果防治坏血病奠定了基础。回顾临床研究的历史，可以清楚地看出公众对临床研究的认识及其参与临床研究的意愿受到多方面因素的影响。
) D; E/ D( M; j" o+ f2 m; w. C1、背景
* ?. p- m5 I! W6 {( a几百年来，临床研究经历了从个人利益出发，从社会利益出发，到保护研究受试者和从临床研究中获益的过程。早期的临床试验未能对保护受试者予以足够的重视，1897年，意大利研究者Sanarelli声称，他鉴定出黄热病杆菌并用该杆菌使几名患者发病。Osier谴责他故意向人类注射已知高度毒性的物质，这是犯罪。1932年美国公共卫生服务部（Public Health Service，PHS）开展的塔斯基吉梅毒试验，在阿拉巴马州的Tuskegee对399名处于晚期梅毒的黑人进行研究，不治疗这些黑人甚至包括故意让患者死亡以取得验尸报告。这个研究使得黑种人不愿意参加临床研究。1946年，由于将纳粹德国将战俘和集中营中的囚徒暴露于极端气温下、进行截肢手术、故意使用致死性病原体感染等，23名纳粹医师在纽伦堡受到审判。随后通过了《纽伦堡法典》，规定临床试验需取得受试者自愿的知情同意。在临床实践中首次使用“知情同意”一词始于1957年，此时受试者的参与临床试验的意愿已经开始在医学界受到重视。
$ P& L( _0 S- `6 w即使如此，《纽伦堡法典》的原则仍未能在美国得以充分体现。20世纪60年代的美国有大量滥用临床研究的案例被曝光。据报道，纽约的研究人员在未征得受试者同意的情况下给老年人或穷人注射活的癌细胞，以期更多地了解人类的免疫系统。1966年美国国立卫生研究院（NIH）发布了“公共卫生服务政策”，成为第一个用于保护受试者的政策。1979年《贝尔蒙特报告》发表，明确阐述了指导受试者保护的法律的伦理原则，即尊重人、善行和公正;并要求对受试者参与的研究进行认证。美国食品药品监督管理局（FDA）和机构审查委员会（IRB）的监管使临床研究得到进一步的规范。
随着《赫尔辛基宣言》的颁布和多次修订，ICH-GCP法规的发表及不断完善，我国国家食品药品监督管理局于2003年出台了《药物临床试验质量管理规范》，2007年我国卫生部又颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》，对于规范临床试验、保护受试者的权益及提高临床试验的质量发挥了积极的作用。近年来生物医药产业呈现出井喷的发展态势，世界各大医药研发企业不仅把中国视为最有潜力的新兴市场，也作为新药研发的重要基地，每年在中国开展的国际多中心临床试验数以千计。中国医药研发企业在走过引进、仿制的漫长历程后，也涌现出了一批具有自主知识产权的创新型企业和产品。值得注意的是，合同研究组织（CRO）也应运而生蓬勃发展。凡此均意味着我国临床研究正进入一个高速增长的时期，具有十分广阔的前景。跨国制药公司在后发国家开展临床试验，客观上推动了这些国家临床试验水平的提高，但也引起有识之士的质疑，如著名的“杜克之问”提出，药物试验全球化，到底谁受益？仅在2008年，美国FDA收到的新药物申请中就有80%拥有海外临床试验数据。这些数据大多来源于经济水平较低的国家。
4 S- j! p2 x5 d' P. T一个临床试验项目能否顺利启动、实施、完成，受到诸多因素的影响，如政策法规、方案的科学性和可操作性、财力物力和人员资质、保障系统、质控体系等。目前从事临床研究的一线研究人员的共同感受是受试者的参与度不高，这是限制临床试验最为关键的一个因素。而具体操作过程中存在的主要问题是:入组不足;入组的选择性偏倚较大;传统的知情同意未充分尊重受试者的自主权。
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. r6 y, @' A& B% e0 K2 l8 F/ o, }4 t# t2、影响受试者参与临床试验的因素
% J7 B0 a1 z( W5 W( u4 c+ R英国布里斯顿大学的一项研究表明，受试者参与试验与是否信任研究机构和研究医师有很大的关系。这项研究发现，不管其教育水平如何，绝大多数的合格的患者都要权衡是否参与到试验中来，明确的知情同意和足够的讨论时间会让他们更能接受试验。新加坡精神卫生学院、美国杜克大学和新加坡国立大学生物伦理中心共同完成的一项调查表明，受试者参与临床试验的主要原因是个人的医疗利益，其次是对社会和他人的医疗帮助。Sawka等在《改善沟通能否提高RCT的入组率》一文中提到，患者参与临床试验的动机除了公益原因外，还有一个重要原因在于对自身的治疗有利，能够比一般人更早地应用新的治疗药物或者手段。费城一项高血压患者参与临床试验的调查中提到，40%患者参与试验是由于个人的健康受益，37%是愿意帮助其他患者，另外有15%是愿意为科学事业做贡献。同时，临床试验的安全性也是受试者优先考虑的因素之一，有研究发现，80%的受试者非常关心研究药物的安全性。瑞典一项对癌症患者对知情同意的理解和态度的研究表明，癌症患者愿意参与试验主要是由于这项试验对未来的患者有益，且他们随时有撤消知情同意的权利。这表明受试者重视自主权，希望与研究医师建立较为平等的关系。
给予一个简单的临床试验知识的普及教育可以提高入组的数量，说明潜在的受试者接受临床试验知识的教育与是否参与临床试验有一定的关系。但Dempsey等在华盛顿大学进行的有关HPV疫苗的调查显示，仅仅依靠HPV的知识的宣传只能增加潜在的受试者的知识，并不能实质性地提高潜在受试者对该疫苗的接受度。
3 h6 L, o! _: O% |, v; \; y美国波士顿大学公共卫生学院等多家医学院对骨关节炎病人进行关节镜外科手术的临床试验，发现受试者的人口社会学特征也是影响潜在受试者参与试验的因素，比如说男性比女性更容易接受并参与到临床试验中来，大学生比高中生、初中生及以下学历的患者更容易参加试验，白色人种比其他人种更愿意参加试验，拥有正式工作的患者比待业者更愿意参加试验。Somkin等人调查了美国社区医疗机构心血管医师对临床试验的参与度，发现研究医师对试验的积极性是影响患者入组的一个重要因素，而基层医疗机构也是受试者的一个重要来源。乐观的心态和对医生的信任是参与试验的因素，同时，对医疗机构的信任也是患者参与试验的重要原因。
- m$ I' B/ m  a5 T. z多项研究均证实，经济补偿是健康受试者参与试验的原因之一，而在针对疾病治疗的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，经济原因即使不是受试者参加临床试验的主要原因，但确实也是受试者考虑的一个因素，尤其是对于家庭经济困难、无足够经济来源支付高额治疗费用的患者。
多项调查的结果表明，受试者参与临床试验的动机有以下几点:（1）出于对研究机构及医师的信任;（2）认为进行临床试验的医师和工作人员是这个领域的顶级专家;（3）希望得到治疗，重获健康;（4）希望自己的参与能让更多的人获益;（5）希望为科学事业做贡献;（6）源于家庭的压力;（7）希望尝试其他途径不能获得的新治疗方法;（8）希望得到医生更多的关注;（9）为了获得物质回报。
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/ H. d" Z/ ~7 T! f! I5 s3、受试者参与临床试验的障碍
受试者参与临床试验的障碍包括:使受试者拒绝参与试验的因素和使受试者在试验的任一阶段退出的因素。
2 P% C6 I" ^# z7 R! d, x/ F美国Adams-Campbell在一家主要针对黑人的医疗机构调查了美国印第安人参与临床试验的障碍，研究表明试验设计可能成为入组的障碍，过分严格的入选和排除标准将许多待选的患者排除在外，尤其是那些合并疾病较多的患者。Mills发表在柳叶刀上的一篇关于治疗艾滋病药物的系统评价中指出，可能的受试者担心药物的有效性和副作用，担心试验设计会干扰他们的生活，同时反对随机化的方法，不愿意接受空白对照组的治疗。HIV疫苗的临床试验的入组工作面临着更大的挑战，由于治疗具有较高的危险性，受试者担心疫苗会引发艾滋病而不愿参与。与此同时，艾滋病人不愿参与临床试验的另一个原因是泄露自己的隐私和担心社会的歧视。一项在费城进行的高血压临床试验，发现患者担心被迫停掉现有治疗（56%），造成生活上的不便（38%），担心药物的副作用（35%），以及害怕接受安慰剂（24%）。随机化和使用对照药（安慰剂）是RCT的基本要求，但多项调查显示，患者由于不理解、不接受随机化方法尤其是拒绝接受安慰剂而不愿参加试验。有些患者不愿意被当成试验品（小白鼠）。Gray等在英格兰西南部的一项研究表明，尽管研究医生认为入组试验对患者有利，他们仍然感到动员患者入组并非易事。患者是否入组和研究医生对患者的关心，以及患者自身的倾向有关。瑞典一项研究调查了癌症患者对知情同意的理解和态度，发现癌症患者拒绝参与试验主要是由于试验存在风险，疗效未得到证实，以及保险的相关条目不完善。Pe-ters-Lawrence等在美国NIH对镰状细胞贫血（SCD）患者一项临床试验中提到的入组障碍包括:入组时间较短、试验设计、复杂的给药时间表、研究者工作时间之外的访视安排、入排标准等。Khoury等对急性缺血性中风患者的调查中发现，这类患者的参与意愿非常低，与这类疾病的严重程度有关。另有调查表明受试者对研究机构、研究医生和研究药物的不信任也是入组困难的原因，在涉及种族问题的试验中表现得尤其突出。
综上，在招募受试者的过程中，以下因素可能成为公众参与临床试验的障碍，包括:（1）临床试验的设计和治疗的类型;（2）治疗的危险度;（3）隐私的泄露;（4）拒绝随机化方法及使用安慰剂;（5）不愿被当成试验品;（6）交通的不便;（7）访视次数及访视时间的过多;（8）对研究机构、研究医生及研究药物的不信任;（9）担心药物的副作用;（10）担心社会的歧视。
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4、小结与展望

了解、尊重和尽可能满足受试者的意愿是顺利开展临床研究的前提，也是医学伦理学的必需。迄今为止相关的研究虽然能够说明一些问题，但仍然存在较大的缺陷。首先，查阅中国临床研究的文献是第二手资料，存在出版和报道的偏倚，某些因素没有被报道，某些因素被过度的评价。其次，这些文献的来源大多数来源于美国、欧洲、非洲和澳大利亚的研究报道，有些地域的报道没有提及，比如说亚洲地区，尤其是中国（而这些地区相关的研究非常地少，尚无相应的报道）。第三，受试者意愿的研究本身属于描述性研究，即非定量研究。这类研究通常是回顾性的，只是证明和阐述相关的影响因素，没有严密的论证过程。上述资料对临床研究工作者有很大的启发作用，但仍需更科学的设计和更严谨的分析。对于中国的临床试验以至整个生物医学研究领域，这仍是一个需要填补的空白。
一个优质的临床试验离不开受试者的积极参与和配合。了解和满足潜在受试者参与临床研究的意愿及要求，根据其需求和意愿来调整制定试验方案，改进招募程序，建设优质的研究团队，建立良好的医患关系，提高临床试验的知晓度，保护受试者，有助于缓解当前面临的入组不足、失访及退出等难题，更有助于提高我国临床试验的质量，并实现受试者利益的最大化。
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