【共同学习】美国新药申请审评流程

在美国, 一个普通的新化合物从最初的发现到申请上市, 大约需要经过15 年的时间, 其中FDA用于审评的时间大约为6～12 个月。FDA 将最终决定该新药能否进入市场, 因此除了实施有效的新药开发计划外, 熟悉FDA 的新药审评程序对于申请人来说也是非常重要的一个环节。

美国创新药物的申请包括两个步骤:
①新药研究申请(investigational new drug application , IND) , 相当于我国的临床研究申请。
②新药申请( new drugapplication , NDA) , 相当于我国的新药上市申请,在三期临床结束后提出。本文介绍的是FDA 对新药申请(即NDA) 的审评程序。

1、预备会议(pre - NDA meeting)

在三期临床结束后, 申请人就可以进行新药申请, 在申请人提交NDA 之前, FDA 新药审评部门通常会和申请人举行一次会议。在会议上, 申请人提交临床试验的概述报告, 让FDA及评阅人员了解所申请新药的NDA 格式和内容。

2、新药申请的审评程序 (New Drug Application reviewprocess)

2.1 、申请书的受理(filing of NDA)
在收到新药申请书以后的60 天内, FDA 首先会对新药申请书的完整性作出评价。如果FDA 认为申请书的内容完整可以受理作进一步的评价, 则书面通知申请人。如果FDA 发现申请书中存在下列任何原因, 将拒绝受理此申请书, 并书面告知相关理由:
①没有完成FDA 申请表(356h 表) ;
②申请书不符合规定的格式;
③申请书不完整, 所要求的一项或多项内容缺失;
④缺少一份完整的环境评估报告, 或申请人请求FDA 放弃对此部分内容的要求,但没有能够提交充分的信息来说服FDA ;
⑤对于非英语的申请书, 没有准确而完整的英文译本;
⑥没有指出是否在符合GLP 的条件下开展每个非临床试验;
⑦没有指出每个临床试验是否符合伦理委员会规定(institutional review boardregulations) 和知情同意书规定(informed consent regulations) ;
⑧FDA 已经批准了该新药的申请书或简化申请书;
⑨对于应该用简化申请书的形式来递交的新药, 如果申请人想以NDA的形式来递交, 那么可以在30 天内书面要求和FDA 就此问题举行一次讨论会。

2.2、新药的技术审评
从新药申请书受理之日起的180 天为评阅期(reviewclock) 。在此期间, FDA 可以聘请各个方面的专家来对NDA中的六个技术部分进行审评。在审评的过程中申请人可以随时对已经递交的新药申请进行修改。如果进行重要的修改(如递交新的重要的数据或对已有的数据重新分析) , FDA 可以将评阅期作相应的延长, 但是延长的时间不能超过180 天。申请人也可以在审评的过程中随时通过书面要求撤回新药申请, 这种行为不会对以后重新递交新药申请产生不良影响。

2.3、现场考察
当所有技术资料审评结束以后, FDA 会对该药品的生产地点和临床试验地点进行现场考察。现场考察的主要内容为试验数据的可信性, 在所有的试验中是否符合GCP、GMP和GLP 这些质量管理系列的要求, 是否按照标准规范进行操作。

2.4、通知审评结果
现场考察结束后, FDA 会根据不同的审评结果给申请人发出相应的信件。

2.4.1、不批准信(not approvable letter)
如果FDA 拒绝批准此申请书, 则向申请人发送不批准信, 信中会指出申请书的不足之处以及没有被批准的原因。

2.4.2、拟批准信(approvable letter)
在审评结束后,FDA 认为此申请书基本上满足了规定的要求, 只是在某些特定的内容(如标签) 上存在小的缺陷, 如果能做出适当的改动, 此申请书将会获得批准。在拟批准信中FDA 会指明申请人还需要递交哪些资料才能满足FDA 的要求。
收到拟批准信或不批准信之日起10 天内, 申请人要作出答复:
①要求修改申请书, 或者要求递交申请书修改条款(amendment), 无论何种答复,均应附上一份同意FDA 在收到修改申请后将评阅期相应延长的声明。对于拟批准信来说, 审评其修改申请所需要延长的时间为45 天; 对于不批准信来说, 延长时间的长短需要双方协商来决定。
②撤回申请书。如果10 天内申请人没有任何答复则意味要求撤回申请书。
③要求FDA 就此行政决定举行听证会。

2.4.3、批准信(approval letter)
如果申报的新药满足法定的安全性、有效性、生产和控制、标签的要求, FDA 将会批准此申请书, 并向申请人发送批准信。在没有涉及专利或其他可能影响批准生效问题的情况下, FDA 的批准决定在批准信发出时即开始生效。新药只有在批准生效后, 才可以上市销售、使用。

2.5、双方的交流
在审评的过程中, FDA 和申请人之间可以通过各种有效方式(如电话交谈、信件或会议) 来进行交流, 每次交流的内容都要进行记录。申请人可以向FDA 索要《员工工作指南》( staff manual guide) ,其中对于如何与FDA 交流的程序有详细的规定。

2.5.1、中期会议(ninety - day conference)　
FDA 在收到新药申请书后90 天左右, 会给申请人提供一次和审评人员会面的机会, 目的是让申请人了解审评的进展情况, 还可以利用此次会议来解决审评中出现的科学和医学方面的问题。但是只有新化学单体类(new chemical entity) 新药申请和改变上市药品主要适应症的申请才有此会议的机会。如果双方都同意也可以采用电话会议形式。

2.5.2、审评终结会议(end of review conference)　
在FDA 向申请人发出拟批准信或不批准信后, 申请人可以和审评人员举行一次审评结束会议。会议的目的是讨论在申请书被批准之前还需要采取哪些进一步的措施。对于递交任何类型的新药申请书的申请人来说均可要求举行审评结束会议, 但是新化学单体类和改变上市药品主要适应症的新药申请人的要求优先考虑。

2.5.3、其他会议
如果在审评过程的其他时间产生了重要的问题, 申请人可以直接向审评部门的主管提出举行会议的要求。FDA 会尽可能地满足申请人的要求, 并将会议安排在双方都方便的时间。除了紧急事件(如出现新的安全性问题) 以外, 每次会议都要事先与FDA 约定。

2.6、有关问题的解决
审评的过程中会产生各种各样的问题, FDA 有责任通过相互交流意见和看法来消除与申请人之间对于申请书技术部分内容的分歧。相应地, 审评时间也会根据双方协商相应延长, 因此真正审批一种新药通常需要近两年的时间。

2.6.1、一般问题
如果在评价过程中发现一些容易纠正的错误, 评阅人员一般会通过电话或传真的方式及时通知申请人, 并要求申请人尽快纠正错误的信息。

2.6.2、管理和程序方面问题
当产生管理方面或程序方面问题的时候, 如双方对会议时间的安排产生分歧, 申请人的要求没有得到及时的答复等, 申请人首先应与负责审评的部门进行协商解决, 如果没有能够解决问题, 申请人则应该把问题提交给政府监察官(ombudsman) , 由他们来对事实进行调查, 以期得到一个及时而且公平的解决方案。

2.6.3、科学和医学方面问题
如果在审评过程中出现有关科学和医学方面的问题, 申请人可以直接和负责审评的人员协商解决。如果必要的话, 申请人还可以要求和相关的审评人员、管理部门的代表通过会议的方式来解决问题。对于重要的问题,FDA 会尽量满足申请人的会议要求, 并且尽可能地安排在双方都方便的时间来举行会议。除了要求举行会议之外, 申请人还可以建议FDA 征求一些本机构以外专家的意见。一方面FDA 可以邀请一名或多名咨询委员会的成员或其他顾问参加会议; 另一方面申请人也可以让本方的顾问参加会议。

3、加快审评程序( accelerated approval)

3.1、审评范围
对于某些特定的新药, 在治疗严重的或威胁生命的疾病(如癌症、艾滋病) 时是有效和安全的,而且该药的治疗效果比现有的治疗方法更有意义(如提高病人对药物的敏感性与耐受性) , FDA 将采用快速审评程序来审评这类新药。这类药品可以在临床试验还没有结束的时候作为研究用药品供病人使用。

3.2、审评依据
属于加快审评范围的新药通常是用来治疗一些严重的或威胁生命的疾病, 因此审评所依据的临床对照试验中不能使用和常规的审评程序相同的临床终点, 而应该使用确实能反映该药品的有效性的替代终点或其他指标来代替存活率或不可逆转的发病率作为临床终点。替代终点同时还应能合理地预测药品的临床效果。

3.3、加快审评的特定要求

3.3.1、上市后研究
如果替代终点和临床效果之间、所观察的临床效果和最终结果之间的关系还存在不确定的环节, 那么申请人必须作进一步的研究, 确证该药的临床效果。
31312 　限制使用　如果只有限制供应和使用才能确保该药的安全性, 那么FDA 应根据不同药品的安全性要求来制定相应的限制措施, 如:
①限于特定的机构使用。
②限于特殊训练的或有经验的医生使用。③限于特定的医疗过程中使用。

3.3.3、宣传材料
对于在上市后的120 天内所使用的各种宣传材料(包括促销标志和广告) , 申请人必须在药品获得批准上市之前递交给FDA 审查; 对于在上市后的120 天后所使用的宣传材料, 必须至少提前30 天递交给FDA 审查。药品的销售公司不可以对这类药品进行宣传。

3.3.4、特定要求的取消
在该药品上市后, 如果FDA 认为没有这些特定的要求, 病人仍然可以安全有效的使用该药品, 那么FDA 会取消这些要求, 并书面通知申请人 。

下面三张图大家可以了解下FDA新药和仿制药审评程序的有哪些不同点

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FDA简化新药申请：制剂产品中的杂质控指导原则

I. 介绍

本指南提供的建议是关于提交下列申请时，在涉及制剂产品中归类为降解产物的杂质的报告、鉴定和界定方面，申请者应该递交什么样的化学、生产和控制（CMC）信息。

● 首次简化新药申请（ANDAs）

● 可能影响定量或定性的降解产物概况的变更的ANDA补充申请

本指南同样为建立仿制药制剂中降解产物 （特别是活性成分的降解产物或活性成分与辅料和/或直接接触的容器/包材的反应产物）的可接受标准提供建议。本指南同时将替换现有的同名的1998年的指南草案。

FDA的指南文件，包括本指南，都不是强制性的法律要求。相反，这些指南代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA指南中所用单词“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是必须要求。

II. 背景

2005年8月29日，FDA出版了原1998年12月发布的标题为：“ANDAs：制剂产品中的杂质”的工业指南草案的修订版。

基于下述原因，我们发布了本最终版指南：

1. 更新AN DAs中降解产物的列出、可接受标准的设定和对降解产物的界定（阈值和方法）的有关内容，使其与修订的工业指南Q3B(R)“新制剂产品中的杂质”保持一致。

2. 去掉那些因为已在最新的Q3B(R)中写明，而不需要在1998年指南草案中包含的有关建议部分(见下面列表)。

Q3B(R)是ICH开发的关于新药申请（NDAs）制剂中的杂质的指南，然而，当局相信所提供的许多建议同样适用于ANDAs，这些建议请参考Q3B(R)中的下列特定章节：

● 第I节：介绍

● 第II节：降解产物报告和控制的基本原则

● 第III节：分析方法

● 第IV节：报告降解产物，批产品中的含量

● 附件1：降解产物的阈值

III．制剂标准中降解产物的列出及其可接受标准的设定

  A. 降解产物的列出

我们建议制剂标准中需列出降解产物。稳定性研究、化学开发研究和日常批分析可以用来预测存在于商业批产品中的降解产物概况。根据商业化生产工艺生产的批产品中发现的降解产物而制定制剂标准中的降解产物名单是非常重要的。

我们建议申请人提交的资料中，应包含将降解产物纳入和排除在制剂标准中的基本原则的说明。该基本原则中要含有对稳定性试验和其它支持申请所生产的任何批次中观察到的杂质概况的讨论，这点非常重要。

在本指南中，包含在制剂标准中的具有确定的可接受标准的单个降解产物被称为“特定降解产物”。特定降解产物可以是已鉴定的或未鉴定的。

我们建议，那些预计会高于Q3B(R)中鉴别阈值的特定已鉴定降解产物，连同特定未鉴定降解产物，都应该包含在制剂标准的降解产物名单中。对于已知具有不同寻常效能的或产生毒性或非期望的药理作用的降解产物，建议分析方法的定量水平和/或检测限应符合该降解产物所期望控制的限度水平。

对列入制剂标准中的未鉴定降解产物，我们建议申请人清楚地描述建立该降解产物限度水平所用的分析方法和所做的设想。采用适当的定性分析描述（如：未鉴定降解产物A，相对保留时间为0.9的未鉴定降解产物）来标识特定的非鉴定降解产物是很重要的。同样地，建议设定任一非特定降解产物的一般可接受标准为不得大于鉴定限（参见Q3B(R)，附录1），并设定总降解产物的可接受标准。

我们建议制剂标准，如适用的话，应列出以下类型的降解产物：

● 各特定的已鉴定降解产物

● 各特定的未鉴定降解产物

● 任一非特定降解产物的可接受标准不得大于(≤)附录1 Q3B(R)中的鉴定阈值

● 总降解产物

B.降解产物可接受标准的设定

我们建议，可接受标准不能高于界定水平（见第IV节，降解产物的界定）。在建立降解产物的可接受标准时，首先要考虑的是该降解产物是否在美国药典（USP）中已有规定。如果USP的某个专论种含有某一个特定已鉴定降解产物的限度时，建议该可接受标准不能高于官方药典的限度。

如果特定的已鉴定降解产物的水平高于USP中所规定的限度，建议进行界定。然后，如果得到了适当的界定，申请人可以请求USP修订该降解产物的可接受标准。

如果某一个特定降解产物的限度不在USP中，建议通过与参比制剂（RLD）进行比较来界定该杂质，其可接受标准应与RLD中观测到的限度水平相似。否则，可接受标准应设定得比界定水平低以保证制剂产品的质量。例如，如果重要的代谢杂质的含量水平太高的话，其他质量属性，如效力，可能受到严重影响。这种情况下，我们建议降解产物的可接受标准应设定得比界定水平低。

我们建议ANDA申请方基于合理的最先进的技术科学和工程原理和知识来开发优良稳定的制剂和生产工艺。、

虽然日常生产的可变性是在预料之内的，但如果批与批产品间的降解产物水平有明显变化或    出现不同寻常的高水平的降解产物，可能表明该制剂产品的生产工艺在控制或设计方面存在不足。

IV．降解产物的界定

界定是获得和评估数据的过程，这个数据考虑的是某一个降解产物或给定降解杂质的具生物安全性的含量水平。如果适合，我们建议申请人提交包含安全性考虑在内的建立降解产

物可接受标准的基本原则。

符合下列一个或多个条件时，一个特定的已鉴定降解产物被认为是界定了的：

● 降解产物的观测水平和设定的可接受标准未超过参比制剂（RLD）中的观测水平。

● 降解产物是原料药的一个重要代谢产物。

● 降解产物的观测水平和设定的可接受标准有充分的科学文献论证。

● 降解产物的观测水平和设立的可接受标准没有超过已被毒理研究充分评估的水平。

虽然定量的构效关系可用来推测某一个降解产物或给定降解产物的毒性，但其结果一般不被认为对杂质的界定是令人信服的。

A. 界定阈值

Q3B(R)提供了基于制剂的最大日剂量来设置的推荐的界定阈值。当超过这些界定阈值时，我们建议降解产物的水平要经过界定。在一些情况下，增加或降低界定降解产物的界定阈值是合适的。例如，当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的某一个降解产物是与病人的副作用有关联的时候，建立一个较低的界定阈值是很重要的。相反，与安全性关系不大时，提高界定降解产物的界定阈值可能是适宜的。FDA将结合诸如发病人群、药物分类效应和历史安全性数据，根据具体情况来考虑提出替代界定阈值的申请的合理性。

B.界定方法

附录中的决策树描述了当降解产物水平超过了常规界定阈值时应考虑的界定事项。在某些情况下，将降解产物水平降至不大于阈值是最简便的方式，而不是去提供安全性数据。或者，也可以提供足够的科学文献来界定降解产物。合理的界定一个降解产物的研究将取决于许多因素，包括病例数、日剂量、给药途径与服药周期。这些试验虽然可用分离出来的降解产物进行，但通常是用含有需被控制的降解产物的新药制剂或原料药来进行。下面的内容描述了界定降解产物的方法。

1.对比分析研究

ANDA涵盖的制剂中存在的降解产物，可以通过采用同样的经验证的稳定性指示分析方法（如：对比HPLC研究），将仿制药和RLD的分析结果进行对比，从而得到界定。不过，如果参比制剂无法获得的情况下，其降解产物数据可以与相同给药途径或类似属性（如：片剂相对胶囊）的不同制剂比较。通过比较分析研究来界定时，考虑到降解产物的最大日用量和给药途径是很重要的。如果最大日用剂量或给药途径不同的话，某剂型中某降解产物的界定限度可能不适用于含有该降解产物的所有制剂。我们建议，对可比的样品（如：同样时长的样品（age of samples））进行稳定性研究，以获得有有关降解产物的有价值的对比研究。如果在仿制药制剂中存在的降解产物的量与RLD中观测到的水平相似，则可以认为该特定降解产物是被界定的。

2. 科学文献和重要代谢产物

如果特定的已鉴定降解产物的限度水平被科学文献充分地论证了，则没有必要进行进一步的界定。另外，降解产物同时是制剂的重要代谢产物的话，通常认为该降解产物是被界定的。

3. 毒理研究

毒性试验是界定降解产物最后选择的方法。我们建议，仅在杂质不能使用上述方法（第IV节，B．1或2）中任意一种方法界定时才采用该试验。该试验是设计用来检测在试验系统中诱发一般毒性或基因毒性作用的化合物。实施此种试验时，应该用含有需被控制的降解产物的新药制剂或原料药来进行，虽然也可用分离出来的降解产物来进行。

附件：仿制药制剂中杂质的鉴定和界定

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