【行业】浮米每周文献快讯：COPD专题

2014-04-22 浮米hfoom

                               
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慢性阻塞肺病（COPD）是全球第五大致死疾病。该疾病是与呼吸道和肺部慢性炎症相关的进行性疾病。COPD的形成与多种因素相关，主要是吸烟以及环境污染。疾病特征包括小气道变窄等结构改变，最终导致呼吸困难。

COPD炎症的根本表现为中性粒白细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞水平增加。这一过程还涉及许多细胞因子、趋化因子和其他介导因子。

目前COPD治疗概况

目前还没有治疗能逆转肺功能的长期损伤或治愈COPD。治疗都集中于改善症状、降低发生频率和恶化程度、改进生活治疗。支气管扩张药作为治疗COPD的一线用药可分为长效和短效，常以吸入剂形式给药，能降低全身副作用。短效支气管扩张药能快速缓解恶化症状，但有时候更需要长效用药以降低用药频率。

长效支气管扩张药包括两大类：长效毒蕈碱拮抗剂（LAMAs）和长效β肾上腺素受体激动剂（LABAs）。两者都通过诱导平滑肌放松而达到支气管扩张的效果。噻托溴铵（思力华，勃林格殷格翰）是第一个LAMA，临床证实有效作用时间为24小时。这是目前销售额最高的COPD药物，其2012年销售额为46亿。

支气管扩张剂单药治疗是稳定性COPD的治疗首选，但同时使用两类支气管扩张药的联合用药方法也是常被推荐使用的治疗手段。而且治疗也越来越倾向于使用更方便的长效治疗。2013年9月，茚达特罗/胃长宁（Ultibro® Breezhaler®；诺华）成为第一个被欧盟和日本批准用于治疗COPD的一日使用一次、固定剂量的支气管扩张药（同时给予LABA和LAMA）。它在美国还处于临床III期试验阶段。另一个LABA-LAMA固定剂量联合用药Umeclidinium/Vilanterol（AnoroEllipta；葛兰素史克/治疗先锋）于2013年12月被美国FDA批准。

吸入性皮质类固醇（ICSs）如氟替卡松丙酸酯常被用于控制炎症。单独使用ICS治疗COPD尚具有争议。但是联合使用ICSs和LABAs在改善肺功能和降低恶化速度上有显著疗效。LABA-ICS联用包括布地奈德/福莫特罗（信必可Symbicort；阿斯利康）和沙美特罗/氟替卡松（舒利迭；阿斯利康）。

治疗COPD在研药物概况

治疗COPD的在研药物包括197个化合物。这些化合物种类多样，主要包括支气管扩张药和抗炎药物，如图1和表1。

                               
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图1：治疗COPD的在研药物。“抗炎类（非吸入皮质激素）Anti-inflammatory (non-ICS)”包括磷酸二酯酶PDE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂和白介素受体拮抗剂。“结构相关蛋白调节剂Structural protein modulators”包括蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂和金属基质蛋白酶抑制剂。“其他类Other”包括作用机制较不常见或六大类外的其他类。来源：GBI research.COPD, chronic obstructive pulmonary disease.

表1：一些处于临床研究后期的COPD治疗药物

                               
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支气管扩张药包括LABAs和LAMAs，或作为单药使用，或联合用药。目前，新型一日一次固定剂量的LABA-LAMA联合用药是研发重点。支气管扩张药Olodaterol与噻托溴铵联合用药，与单独使用噻托溴铵相比有显著疗效。这个联合用药目前正处于临床III期试验阶段，有望成为下一个进入市场的LABA-LAMA联合使用药物。葛兰素史克公司和治疗先锋一起研发的GSK961081是一个长效双功能支气管扩张药，既是β2肾上腺素受体激动剂，又是毒蕈碱受体拮抗剂。这个化合物为LABA-LAMA联合用药提供了一个新的途径，能避免利用一个吸入器给予两个不同药物带来的问题。该化合物临床II期试验结果不错。但仍需与已获批的固定剂量LABA-LAMA联合用药进行比较，以评估该新型药物的市场潜力。

对COPD炎症反应的深入研究使得研发也转向于针对一些其他的抗炎靶点。但是许多针对这些靶点的新型抗炎化合物仍处于早期研究阶段。例如磷酸二酯酶（PDE）抑制剂、白介素受体拮抗剂和p38 MAPK抑制剂。RPL544（Verona Pharma，临床II期）是新型的PDE3和PDE4双靶点抑制剂，是有效的支气管扩张药、支气管保护药和抗炎药，其耐受性较好。Andolast（Rottapharm）是一个抗炎钙激活的钾离子通道调节剂，正处于治疗COPD和哮喘的临床III期。此外，还有一些药物是针对COPD的支气管重塑过程，包括蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂和金属基质蛋白酶抑制剂。

市场前景

目前7个主要市场（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国）COPD药物预计销售额为113亿美金，预计到2019年将达到156亿美金。

大型制药企业仍将占据更多市场份额。由于病人需求的推动，临床试验更倾向于快速有效的评估。相对地，临床失败率也较低。随着对COPD分子机制的更多了解，治疗途径也将越来越多样化。

(by 浮米网)