同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感

2015年下半年，是政策迭出的半年，各种消息一波又一波，让药企研发人员应接不暇；悬崖边上，药企怎么整？是一蹶不振还是重新思索、重新出发？

记得有句名言：这是最坏的时代，也是最好的时代；当各种的风暴过后，所有的政策都指向一个问题：提高我国药品质量；11月份的同写意第41期 “优秀药物分析经理之路”面对刚需，直击痛点，给大家梳理了如何紧跟国外要求和标准，从样品测试向质量研究阶段迈进，从简单的基本功，再到杂质谱分析研究、溶出曲线比对，一路摸索前行。讲课的大咖们翻越过无数的险峰和陷阱，用自己的经验教训让听课人员事半功倍。
' O% Z; k" x9 r' A6 O/ F1 H) N作为一个非专业质量研究人员参会，对于大咖们精心准备的案例，建议直接到现场聆听！我从另外的角度来讲一下自己的感想：
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   一、侧重实战，与时俱进：指导在新形势下的药物分析总监，如何走出困惑，直面挑战：
' v6 u9 b. i+ g% v   1、分析总监在研发过程中的使命、宏观思维和研究策略
    分析总监在药物研发质量中起的是灵魂作用，不仅要自赋使命，还要与时俱进；不仅要自身专业过硬，能解决难点、痛点，还要提升分析工作在团队中的地位；不仅需要对新药研究全流程进行系统管理，还要有持续不断的团队打造能力；
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0 W  K. S  V) J+ Q2 C* R  V   2、分析总监需要知道什么？
指导原则：
ØICH 指导原则 (美国、欧盟、日本）
ØEMA 指导原则 （欧盟）
: `; J3 e% {6 ?8 t7 WØFDA 指导原则 （美国）
ØTGA 指导原则 (加拿大）
/ j2 Z2 Y9 z5 M' j% }( N" DØTPD 指导原则 (澳大利亚）

0 J4 y4 G5 f6 {% b3 ~) @; y   3、重点需要知道什么？
ØQuality (Q),
Ø Safety (S),
1 d+ s# V5 i4 U& P0 g+ ]Ø Efficacy (E),
Ø Multidisciolinary (M)
( V. [; o5 p3 |; C
4 Q& S$ i( k5 c$ K1 N4、作为分析总监，您能回到下列问题吗？
  各种指导原则的掌握（ICH等）；
  SOP、培训、法规文件的执行；
8 V7 ~0 J9 U) @: d  分析方法
  杂质谱：
+ H3 K6 G* ~( M5 O9 t5 r  质量标准：
  稳定性研究（物料平衡、货架期）？
/ }* `5 Z, _2 V. `; c  理化性质：
  研发过程中的质量设计、风险控制

二、什么方法是最好的方法？
肖博士神回答：傻子方法是最好的方法！它被转移到任何地方都不会出现问题！
% u& T. c7 ^! M2 a$ V! j4 J, R为什么？
傻子方法并非傻子能建立，它的建立需要科学系统地
2 ], \7 k6 J2 [6 L5 A1 u研究一旦建立并通过严格的方法验证，任何稍有专业
( ?8 F1 \+ C, N% ^; H背景的人都能够按照方法操作而不会出任何问题。

三、案例实操
1、案例Ia: 片剂物料平衡缺失的研究(原研药-NDA前)
% W2 R0 z) m' D7 q# {! V* @( R5 [国产：pKa1 = 2.8, pKa2 =9.6
7 P" a$ r8 `) ?1 N/ `5 r湿热条件下(40oC/RH75)含量下5%而有关物质小于1%；其它条件有不同程度的物料平衡问题；
问题：原方法并未发现含量减少相应的有关物质！
解决方案：
1 k2 _# Q  I7 d1）研究模型体系的建立：自制充分量的相关样品(因少量的稳定性样品无法满足系统研究的需要)，24 小时就能产生和实际稳定性样品相关的降解产物。发现乳糖原来是造成API降解的因素啊！
2）制剂中的杂质来源分析：
3 ~% b5 q: C8 f7 L; ua) 重点关注点制剂产生降解物产生的途径：与辅料或包材发生反应；与辅料或包材中的杂质发生反应；
: ^% i4 X8 N! Hb) 下述杂质已被研究：原料药本身（包括在湿热、光照、酸碱条件下降解）；已涵盖于在API质量研究中；
c) 辅料或包材带来的杂质；
0 X& _! I. s. P* f2 k3）用LC/MS 研究主峰坡周围的杂质峰
4）用新的方法（酸性条件）先将整个峰坡与主峰分开
5）再用慢梯度将整个峰坡“Hump”分开
0 m9 _0 @7 X+ O! K6）用上述方法来比较含量和有关杂质的结果，进一步优化色谱条件；
7）问题解决；
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2、碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法(原研药-早期)
6 _& ?1 g" T7 y& y6 B9 S1 L1) 为什么讨论这个话题？
6 m2 l9 ^. S% m: `a) 药物的来源：~70% 碱, ~ 20% 酸, ~10% 其它对于常见的反相柱：仍有~ 50% 硅醇基是没有被反相填料材料覆盖；
7 s8 B* {- D3 j# Q* R4 ]  N( Bb) 质子化的碱和硅醇基的离子相互作用
! E# Y! n2 v0 i! x' T        BH+ + SiO−M+ → SiO−BH+ + M+
c) 游离碱的保留由三方面决定:
. H* n" N: e; y+ L& t+ W6 m        k = kRP+ kIX+ k*RP k*IX
6 r% N5 M* o/ I, W' N. ld) 液相色谱学基础知识（Introduction to Modern liquid Chromatography, Third Edition,Lloyd R. Snyder, Joseph J. Kirkland, John W. Dolan）
# W" d# t& {# {+ w* pe) 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法（The Challenges of the Analysis of Basic Compounds by High Performance Liquid Chromatography: Some Possible Approaches for Improved Separations David V. McCalley , J Chromatogr A,1217 (2010) 858-880）
2) 现象：上-中性条件：API 与N-甲基化杂质无分离；下-酸性条件: API 与N-甲基化杂质完全分离；
# h5 _, v4 _  a+ L3) 各种问题：
0 L$ R# q$ _; b" d* ca) 相同的中性色谱条件（流动相和固定相）下等度和梯度色谱图的比较UV @ 230 nm为什么洗脱次序颠倒了呢？而在酸性条件(方法2)下：API(碱性化合物)的严重拖尾现象？
b) 猜测：是由于硅醇基作用的拖尾现象吗？显然不是！那又是什么原因呢？
c) 为何只有碱性化合物(API)随样品量增加而拖尾，但中性化合物(甲苯,Toluene)却未见此现象？
4) 需要解决的问题：
    既然此AQ 柱属于未封端类型的，有可能是造成峰拖尾的罪魁，那为什么还要坚持用它作为主要研究的柱子直到最终建立高选择性、高柱效的方法呢？
a) 高水溶性化合物和相应的杂质分离需要AQ 柱碱性化合物在酸性条件(甲酸系统)的分离是最常见的色谱条件；
1 T1 z3 w+ d( Qb) 碱性化合物在酸性条件的拖尾的原因(区别于我们常见的碱性化合物在中性条件下的拖尾现象)；
c) 对于本项目最佳分离的pH范围；
. \6 u0 z$ ~* e& z# Pd) 离子强度对于柱效的影响(弥补甲酸的离子强度低的弱点)；
! A3 r9 E% q6 e: Y/ G  {1 @5) 研究小结
3 _4 H2 c* k# i1 Q, k& lØ 酸性流动相条件下碱性化合物样品常有负载低的问题；
9 D' ~" h* y$ \  L! r3 Q4 nØ 磷酸盐缓冲液(10mM)在pH 2.3和pH 7.2时峰形没有什么区别，因此硅烷醇基的相互作用不是样品超载的主要因素；
Ø 增加流动相的离子强度提高负载能力和效率。氯化铵的加入是一个便捷的方法来增加离子强度而不改变pH值或增加基线噪声，是一种提高在低pH值碱性分析物的色谱行为的一种方法；
Ø 通过DryLab优化并进一步验证了高效液相色谱法和UHPLC方法

+ C' M( T+ b3 B- n* H: e8 P- I4 s四、严谨敬业，使命所系
5 ^$ D$ g- i( b: W$ z5 s  b    以上内容是我从肖博士460多页PPT摘选出来，凝聚了他职业生涯的精髓，是一个新药研发分析大咖的呕心之作。
2 Y8 l$ y. k  {" j9 u% D    药品质量是分析的魂魄所在，在药品研发的拐点，正好是修炼内功，蓄势待发的好时代，除了磨刀霍霍之外，还要积极学习，同写意的现场课程更精彩！
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任重道远，学习的空间大大的。谢谢楼主分享！

谢谢楼主分享

要是有录音和课件就好了。谢谢分享。