【行业前沿】FDA ANDA稳定性研究指南问答草案

【行业前沿】FDA ANDA稳定性研究指南问答草案

2014-04-30 蒲公英杂志

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FDA ANDA稳定性研究指南问答草案------来自李永康

主要内容

稳定性研究指南适用于ANDA与DMF，不适用于PAS

听取GPhA等的反馈延期至2014年6月20日适用

nda

申请时应提交6个月加速和6个月长稳数据，建议中间条件研究同时进行以避免加速数据表明明显变化而推迟审评

ICH Q1D的括号设计法和矩阵设计法无需事先批准，可直接适用

基于申请时的6个月加速数据和审评过程中补充的12个月长稳数据，可以批准24个月的效期；申请时应提交2个中试批和1个小批次；审评周期按月计而非按周计，4周不等于1个月

DMF

科学审评时应提交了全部数据，支付DMF费用或引用费时的DMF完整性评估与可接收性审评，DMF持有人应证明稳定性研究已开始，开始日期和长稳结束日期已提交；DMF持有人应在其他数据完成时及时补充申请

制剂

分批包装不等于不同的批次。吹瓶-灌装-封口三合一产品应当在外包装后进行稳定性研究，所有申报批应当按建议包材包装。只有在包材对产品功能或运输有影响时才需进行至少2批原料药和数批包材的稳定性研究

不能手工包装，小批次也应按商业批包装

3个申报批完整的批记录和所有相关的CMC信息。如果有多家API供应商，3个申报批第一供应商的数据，1个中试批第二供应商的数据合计4批数据

有不同剂型，不同包装和批量的细节；但对申报批要求全包装（见对问题13的回应）

所有支持ANDA申请批次的生产应在申请中的场地进行。指南实施后提交的补充申请，申请日若在指南实施日之前，适用当时的规定

稳定性研究

与ICH不同，本指南要求0,3,6月3个点之外第4个点（4或5月）。

原文请见 Q&A Document on ANDA Stability

专家点评

为企业争取了6个月的时间

注射剂申报要求50L的批量，对企业是不小的负担，尤其是使用昂贵API的制剂，以前只要求20L的批量

部分指南中文翻译

综合内容

1.稳定性研究指南实施日2014年6月20日

2-1.PEPEAR ANDA中固定剂量联合用药（Fixed Dose Combinations）, 组合包装产品（Co-Packaged Drug Products）, and 已批准的抗逆转录病毒药物治疗单一实体的版本（Single-Entity Versions of Previously Approved Antiretrovirals for the Treatment of HIV）的 CMC部分，按稳定性研究指南。

2-2.PET ANDA，建议radio-concentration或接近radio-concentration至少3批；不同合成方法，每种方法3批；所有批次不必要在相同设施生产，对于不同的设施，应分别至少1批，无论有无提交bracketing方法。其他信息可参考PET问答指南  

3-1.ANDA申请时可递交6个月加速和6个月长期稳定性数据。但如果6个月加速数据显示了明显的变化（参考Q1A(R2) 2.2.7.1）或任一指标的不合格，申请时也应提交6个月的中期数据

3-2.建议同时开展加速稳定性、中期稳定性和长期稳定性研究，以便在需要时能有数据及时提交申请（加速数据明显的变化或指标的不合格）

3-3.任1批的加速数据有问题，需同时提交3批的中期数据

4.可直接应用括号设计法和矩阵设计法决定稳定性研究的包装形态而无需经OGD的预先批准（参考ICH Q1D）

5-1.如符合GDUFA10个月审评的ANDA申请提交了6个月的加速和长期，且没有专利或市场独占权限制，是否可以给与24个月的期限？

5-2.在ANDA审评过程中应更新12月的长稳数据（参考ICH Q1E及Appendix A的决策树），FDA在批准前（可长达24个月）可给予2次长稳数据的延期。

6.所有剂型都推荐按稳定性研究指南，提供3个中试批或2个中试批和1个小规模批次的数据，简单的剂型也不例外。

7.如何确认效期？6个月加速数据相当于24个月长稳数据？参考ICH Q1E计算效期（1）申报的3批，6个月加速数据如果满足要求（按ICH Q1A(R2)无明显变化），同时12月长期数据无改变不需进行统计评估。可根据申报3批的12个月长稳数据建议24个月的效期；（2）长稳数据有明显变化，应按ICH Q1E Appendix A提交中期数据

8.同ICH指南，按月而非按周计，即24周不等于6个月，12周不等于3个月

9.ANDA申请时必须提交6个月的加速数据，跟专利状态无关。如，不能先提交3个月的加速数据同时承诺补充6个月的加速数据。

10.3个中试批作为ANDA申请的一部分，何时才能销毁？ANDA申请中的有关批次应保存至批准后至少1年，用来做BE实验的保存期限，参考21 CFR 320.38, 21 CFR 320.63,

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