加拿大临床试验核查应对经验

                               
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　　不久前，CFDA发布“关于参考使用WHO、ICH等药物研发技术指南的通知”，药物研发机构可参考世界卫生组织（WHO）、国际人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）、美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧洲药品监管局（EMA）等技术指南开展药物研发。

　　结合从2015年7月22日至今CFDA轰轰烈烈进行的临床试验数据大核查，越来越多医药研发人在等待核查结果的同时更加充分认识到——CFDA正以高标准严要求的临床试验核查为基点，通过加快与国际药物研发技术标准的衔接，从而促进中国药物临床试验质量与国际前沿接轨。

　　那么，我们在遵循更多国际药物研发技术标准的同时，应该更多地了解美国、英国、加拿大等欧美国家的临床试验核查情况。比如，如何准备核查？核查过程中如何配合检查员（Inspector），需要做什么（DO’s）和不做什么（DON’Ts）？核查结束后如何对核查结果进行评估及反馈？

　　只有眼界更广阔，本领更全面，才能知己（申办者/CRO/研究者）知彼（核查机构），打好提高药物临床试验质量的双赢战役。

　　根据笔者在加拿大从事临床试验及亲身经历核查的心得体会，本文将简要介绍加拿大药物临床试验GCP核查的一些特点，供各位临床试验同仁参考借鉴。

　　在加拿大，临床试验研究中心核查（On-site Inspection）已常态化，每年有大约2%的研究中心要被核查。

　　2014-2015年，加拿大卫生部（Health Canada，HC）下属核查机构由121名检查员对血液、细胞、组织、器官、医疗器械临床试验及药物临床试验GCP（Good Clinical Practices）、GMP（Good Manufacturing Practices）及GPP（Good Pharmacovigilance Practices）进行了1184次研究中心核查，其中药物GCP核查55次，发现457个问题（Observations），41个研究中心（75%）的核查评估结果为依从（Compliant）问题。
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　　Step1：核查准备

　　争分夺秒做Pre-稽查及纠正

　　与CFDA核查相同，在加拿大核查准备工作也是时间短、任务重、工作量大，需各部门配合协作。通常提前1～2个月研究中心收到核查通知并转告申办者。虽不像CFDA会进行飞行检查，但有时给予的准备时间也会短于1个月。笔者经历过只有3周准备时间的核查，那种紧张忙碌是以争分夺秒来计算的。

　　核查前稽查（Pre-InspectionAudit）及随后的纠正措施（Corrective/PreventiveActions）、申办方及研究中心文件准备、研究者培训等准备工作，需要在短时间内高效率完成。因此，很多临床试验人便为如何准备核查所需文件、自查时需要查哪些内容、既往核查时有哪些发现可以避免等问题而一筹莫展。加拿大核查部门在提供指导性文件方面做得比较完善，颁布了“GCP Pre-Inspection Package”，内容包括核查要点、核查文件明细、既往发现问题及解答等清单（Checklist），可以让核查准备工作更有章可循、有据可依。

　　根据笔者经验，除了常规研究文件的准备，还需要额外准备两个核查文件夹（Inspection Binder），申办方和研究中心各持有一个，以便保存核查过程中检查员需要带出研究中心的文件，这也有利于申办方/研究者在收到核查报告后根据Finding快速查阅相关文件。同时研究中心要准备印有“Confidential”、“Copy”和“Date”的印章，以确保带出研究中心的文件的保密性并匿名化保护受试者的隐私。

　　Step2：核查过程

　　不卑不亢地配合检查者

　　核查工作其实在正式的研究中心核查前就已经开始了，检查员通过查阅申办方及研究者提前提供的文件，如伦理审查批件、研究中心组织结构和职责分配表、监查报告等就可能已经发现了问题。可以说，检查员是带着疑问来到研究中心的，他/她问的每一个问题其实都含有深意，每一个问题后面都有若干个疑问在等着。

　　检查员通常会按照以下步骤进行研究中心核查：

　　1. 核查前的介绍会议；

　　2. 与主要研究者（PI）面谈；

　　3. 查阅政策法规及伦理审查相关文件（Regulatory Binder）；

　　4. 核查所有参与研究人员的简历资质；

　　5. 100%查阅已签署的受试者知情同意书；

　　6. 参观研究中心，核查研究药物及研究文件的保存条件、研究设备的维修校正等；

　　7. 计数研究药物；

　　8. 查阅研究者文件夹，包括与申办方的往来沟通文件等；

　　9. 按比例抽取受试者原始病历，核查原始数据；

　　10. 研究相关设备（如电子病历）的批准核对。

　　对比核查要点，CFDA核查更着重于原始数据的真实性、一致性、溯源性的数据性核查；而加拿大通常的临床试验核查则是从整个研究的逻辑性角度出发进行的GCP核查，不仅查知情同意、原始数据、研究药物管理等，对研究过程中产生的各种文件也查得非常仔细，充分体现“No documenting, No Happening”的原则。例如：

　　- 研究者资质、GCP培训及研究相关培训记录，包括研究者会及中心启动会（会议记录、签到表、会议日程、幻灯片），研究方案及修正案的培训（包括破盲、血液样品运输等重要研究步骤）；

　　- 针对研究的一些重要方面，如职责分配、受试者知情同意、药物管理、受试者病历及其他原始文件的管理和提取、不良事件的报告、方案偏离的报告、关键仪器设备的批准维修校正等，研究中心是否有自己的标准操作流程（Local Site Procedures），是否有研究人员的相关培训记录。

　　在核查过程中，加拿大检查员有些态度友好，有些则面无表情内心严厉，因此如何不卑不亢地配合检查员显得非常重要。要积极但不过分热情，未经检查员允许不主动提供饮料及午餐；回答问题前要充分理解问题内容，不回答那些超越自己知识能力或职责范畴的问题；只在对答案有充分把握时才回答问题，如无把握可稍后回答，不能说谎；回答问题时要准确坚定简短，不冗长不罗嗦，不说检查员未问到的事情；回答问题要以事实、document为依据，“我以为……”、“我个人觉得……”等回答方式要避免；检查员陈诉发现的Finding时，要坦然接受，对能快速解决的Finding立刻采取纠正措施，而不能抗拒并无理由地表示异议，“大家都是这么做的（Everyoneinthisfield does it this way）”的态度不可取。

　　Step3：核查结束后

　　评估并反馈核查结果

　　核查结束后大约4周内会收到核查报告“Inspection Exit Notice”，通常要求对发现的重要问题（Critical Finding）在10日内将纠正措施反馈给检查员，其他则在4周内或核查报告要求的时限内完成即可。

　　根据Finding的性质和严重程度，检查员会对每一个发现进行Critical/Major/Minor分类：

　　- Critical：如临床试验递交申请中使用的信息/数据不存在或造假，原始数据不存在或造假，未记录药物严重不良反应，无临床试验药物管理记录，研究过程中出现影响受试者安全的重大发现时未通知药监部门等。出现一个或多个Critical Finding，核查结果将被判定为“Non-Compliant”。

　　- Major：如伦理审查未遵循GCP规范（伦理委员会组成不符合要求、无伦理审查会议记录等），研究者执行临床试验资质不合格，研究中心未执行研究方案修正案，受试者/研究者未签署知情同意书，原始病历记录不完整等。大多数情况即使有Major Finding，核查结果也有可能判定为Compliant；但如果发现的Major Finding显示研究中心未对临床试验有效管理以致危及受试者权益及安全，或上一次核查发现的Major Finding所要求的纠正措施未及时到位以致本次核查中该重要问题仍重复发生，则核查结果可判定为“Non-Compliant”。

　　- Minor：如研究人员职责分配不适当，原始数据更改时研究者未签名签日期等。

　　根据加拿大卫生部2014-2015年核查报告，在55个药物临床试验GCP核查中所发现的457个问题中，Critical类占2.4%，Major类占63.9%，Minor类占33.7%。问题类型大多数集中于Records（30%，如试验文件不完整或丢失，药物管理记录不准确完整等），Systemsand Procedures（26.5%，如未采取有效措施确保研究人员接受GCP及政策法规培训，电子病历记录系统未检验确证，无质量控制和质量保证措施等），Training（12.3%，如研究者未充分接受研究方案/修正案培训等），方案依从性（8.1%，如研究方案偏离，药物发放未遵循方案要求等）。

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　　结语<<<

　　综上所述，加拿大药物临床试验GCP核查的常态化、规范化及核查总结报告的及时发布，使申办者/研究者能够更加清晰明确地理解政策法规要求，更规范地对临床研究进行质量控制和质量保证。

　　同时，加拿大核查部门也在努力让核查数据更加透明化。网络资源数据库（如“The Inspection Tracker”、“The Drug and Health Product Inspections Database”）的共享，使更多的临床试验人（甚至加拿大民众）可以查阅到核查结果和数据分析，包括正在采取的纠正措施（如临床试验暂停/终止、药物召回、药物安全警示等），这也将成为未来国际药物临床试验核查的一大趋势。

来源：医药经济报  作者：许欣（加拿大毅利德医药） 李宾（希米科公司）

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